王麗坤，金振華，張國華，張 備，李 燁，郝彩虹，張 軍，田秋豐，張 紅，王 歡，劉秋瑾

（黑龍江省農(nóng)業(yè)科學院畜牧獸醫(yī)分院，黑龍江 齊齊哈爾 161005）

莫西菌素（Moxideetin，MXD）又稱為莫昔克丁或莫昔克汀，是一種鏈霉素發(fā)酵產(chǎn)生的半合成單一成分的新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其抗蟲譜廣，作用機制和驅(qū)蟲范圍與伊維菌素大致相同，同時，對動物具有良好的安全性，是一類高效的防治寄生蟲藥物。目前，MXD 在獸醫(yī)臨床被廣泛應用于防治動物體內(nèi)線蟲和體表寄生蟲，在劑量使用、劑型開發(fā)、耐藥性和藥物生物利用度等方面優(yōu)于伊維菌素[1]，由于MXD 不溶于水，所以更適合于制備水包油型（W/O）微乳制劑，不但解決其溶解問題，還能夠為臨床應用提供支持，因此，MXD 劑型的研發(fā)對動物寄生蟲病的防治具有重要的意義和良好的應用前景。本文對MXD 的論述，為MXD 劑型的開發(fā)和應用提供理論基礎。

1 理化性質(zhì)與作用機理

莫西菌素是一種鏈霉素發(fā)酵產(chǎn)生的半合成單一成分的新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素包括阿維菌素和美貝霉素兩大類，本品屬于美貝霉素類。莫細菌素呈白色或類白色的粉末狀，極易溶于乙醇（96%）等有機溶劑，微溶于己烷，幾乎不溶于水[2]。MXD 具有廣譜、高效的驅(qū)蟲活性，在80年代中期就作為驅(qū)蟲藥物廣泛應用于獸醫(yī)臨床。MXD 的化學結(jié)構(gòu)是C13 位上缺少二糖基，在C23位上多了=N-OCH3基團，其獨特的理化特性，決定其具有更高的親脂性，主要集中在動物的脂肪組織，Lifschitz 等[3]應用莫西菌素以單劑量給綿羊進行皮下注射（0.2 mg/kg·bw），結(jié)果證明了莫西菌素在脂肪中分布最多，因此，驅(qū)殺寄生蟲作用效果更好，已開始作為獸用驅(qū)蟲藥物使用。莫西菌素和其他阿維菌素類藥物的作用機理基本相似，但較其它藥物具有更強的驅(qū)殺寄生蟲活性。莫西菌素主要是通過與γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸門控Cl-通道結(jié)合，使Cl-通道延長開放，繼而引起大量Cl-內(nèi)流，導致神經(jīng)元休止電位超極化，致使正常的動作電位不能釋放，從而使蟲體麻痹死亡[4-5]。應用放射性元素標記法對糖蛋白P-gp 轉(zhuǎn)運阿維菌素類藥物和莫西菌素的能力進行分析，得出P-gp 對其他阿維菌素類藥物的運輸能力大于對莫西菌素的運輸能力，說明其他阿維菌素類藥物對哺乳動物的毒性較大，莫西菌素對哺乳動物的安全性更高[6]。而且，對其他阿維菌素已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的寄生蟲，莫西菌素依然具有較高驅(qū)蟲活性的特性[7-9]。

2 劑型與應用

隨著科學技術和醫(yī)療水平的快速提高，有利于充分發(fā)揮藥效的獸藥劑型研發(fā)也得到了獸藥行業(yè)的高度重視，并伴隨著我國畜牧養(yǎng)殖業(yè)的蓬勃發(fā)展，新劑型的獸藥也得到了臨床的廣泛應用。按照不同給藥方式和不同給藥部位等而制成的不同形態(tài)的藥物制劑稱為劑型（dosageform）。莫西菌素因其特有的性質(zhì)，在劑型開發(fā)方面具有很大的彈性范圍，在研究中與伊維菌素各劑型相比較，具有更高的安全性、藥效活性和藥效持久性等優(yōu)勢。目前，臨床經(jīng)常使用的莫細菌素劑型主要有注射劑、澆潑劑、片劑、口服凝膠等[10]，在防治馬、牛、羊、豬、犬、貓等動物體內(nèi)外寄生蟲病方面已被廣泛應用。

Costa 等[11]研究了用MXD 凍膠糊劑口服治療馬體內(nèi)寄生蟲的安全性，試驗結(jié)果顯示，MXD 凍膠糊劑對馬未發(fā)生不良反應。Mil 等[12]研究了皮下注射和口服兩種不同給藥方式的差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，劑量為0.2 mg/kg 用于牛時，口服用藥的血藥濃度峰值是6.5 ng/mL，而皮下注射的為75 ng/mL，MXD 皮下注射生物利用度較高。MXD 澆潑劑現(xiàn)已在世界范圍內(nèi)廣泛應用于動物臨床,對其持效活性和殺蟲效力的研究和報道也屢見不鮮[13]。Stewart 等[14]觀察了用MXD 0.5%澆潑劑防治豬線蟲的驅(qū)殺效果,結(jié)果表明,對綜合感染線蟲病例的豬驅(qū)蟲率達98.9%以上。Yazwinski[15]用MXD 澆潑劑進行了泌乳牛驅(qū)蟲,確定MXD 澆潑劑用于泌乳牛的驅(qū)蟲劑量,并證明MXD 澆潑劑作用于感染線蟲的泌乳牛是安全有效的,對產(chǎn)乳量沒有影響,還可提高實驗組牛群的體重。Vadlejch 等人研究了MXD 對山羊肺線蟲的試驗結(jié)果表明，用藥后14 天線蟲幼蟲數(shù)量明顯減少，77天后殺死了大量幼蟲，幼蟲減少率達到99.1%，可見MXD 對山羊肺線蟲的防治效果顯著[16]。張國華等[17]對MXD 1%微乳注射劑進行藥物安全性試驗，以綿羊為靶動物，采取皮下注射方式，分組注射不同劑量，分別為1 倍劑量（推薦劑量）、3 倍劑量、5 倍劑量、10 倍劑量，結(jié)果證明了MXD 1%微乳注射劑對于靶向動物綿羊安全性高，具有良好的臨床應用前景。Parke 等[18]應用MXD 1%注射劑對患有癢螨病的羊進行了驅(qū)殺癢螨的效果試驗，Lanusse 等[19]以MXD 1%注射劑在牛體內(nèi)進行了藥代動力學試驗，結(jié)果表明給牛、羊使用推薦劑量的MXD 注射劑,對靶動物體內(nèi)外寄生蟲具有較高的安全性能和良好的防治效果。Dupuy 等[20]報道了MXD 長效制劑（LA）在牛體內(nèi)的藥代動力學研究，即1 mg/kg 的LA 莫西菌素制劑的生物利用度相當于皮下給予0.2 mg/kg 常規(guī)MXD 制劑的生物利用度，LA 莫西菌素的Cmax 增加了40%，Tmax 延遲了1062%，MRT增加了198%，AUC 增加了450%以上[21]。根據(jù)MXD對馬、牛、泌乳牛、豬、山羊、綿羊的實際應用試驗結(jié)果表明，MXD 對以上動物具有較好的體內(nèi)外寄生蟲的防治效果，使用安全，還有增加動物體重的作用。由于MXD 具有較高的脂溶性，適合開發(fā)長效制劑，提高其驅(qū)蟲作用和生物利用度。近年來陸續(xù)有文獻報道的相關研究結(jié)果表明[22]，莫西菌素對牛體內(nèi)線蠕蟲具有更好的驅(qū)蟲活性及藥物持久性，在很多國家的畜牧養(yǎng)殖場一直作為主要驅(qū)蟲藥物，且莫西菌素對已經(jīng)產(chǎn)生蠕蟲抗性的牛群仍保持有較高的驅(qū)蟲活性，是現(xiàn)階段驅(qū)牛蠕蟲的主流藥物,因此，其劑型的研發(fā)和臨床應用具有廣闊的發(fā)展前景。

3 安全性

MXD 作為新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其安全性較IVM 更高一些，因為哺乳動物外周神經(jīng)傳導介質(zhì)為乙酰膽堿，以GABA 作傳導介質(zhì)的神經(jīng)僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但哺乳動物有血腦屏障，因而藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)很少；到目前為止，還未在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)含谷氨酸門控Cl-通道，故對哺乳動物有很高的安全性。在正常劑量使用范圍內(nèi)，MXD 一般不會發(fā)生中毒反應，若嚴重超量或使用不當可能會發(fā)生不良反應，如流涎、步態(tài)蹣跚、全身震顫痙攣等現(xiàn)象。通過一些報道得知，對IVM 敏感的犬、小馬駒用了與IVM 相同劑量的MXD 后，無明顯異常反應。有人比較了莫西菌素皮下注射和口服用藥對狗的驅(qū)蟲試驗，結(jié)果注射給藥組14%～17%出現(xiàn)了毒副作用，而口服給藥組均未產(chǎn)生不良反應。由此得出，口服用藥的安全性高于注射用藥，當給狗驅(qū)蟲應用MXD 時，推薦口服給藥方式。Allan 等給柯利牧羊犬分別服用廠家規(guī)定劑量的倍、20 倍、30 倍的IVM 和MXD 后，IVM 表現(xiàn)出了明顯的毒性反應，而MXD 反應不明顯[23]。MXD 是高脂溶性藥物，其在脂肪中的含量較高且藥效時間長，同時乳汁是MXD 的重要排泄途徑。因此，肉、奶類制品在生產(chǎn)中要重視其藥物殘留，按照相關規(guī)定嚴格執(zhí)行休藥期。

4 耐藥性

耐藥性(drug resistance)又稱抗藥性，系指作用對象對于藥物的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物作用就明顯下降。由于MXD 具有較高的耐藥性和驅(qū)蟲活性，目前已被廣泛、大量地應用于獸醫(yī)臨床，導致寄生蟲對其產(chǎn)生了一定的耐藥性，其與IVM 存在交叉耐藥現(xiàn)象，降低藥物了防治寄生蟲的作用效果。有專業(yè)人士應用莫西菌素篩選了14 代捻轉(zhuǎn)血矛線蟲，以莫西菌素為0.1 mg/kg·bw、伊維菌素為0.4 mg/kg·bw的用藥劑量時，對該線蟲僅有95%的效果，而對未篩選的蟲株需要量分別為0.025 mg/kg·bw和0.1 mg/kg·bw，試驗證明14 代捻轉(zhuǎn)血矛線蟲對莫西菌素和伊維菌素的敏感性均降低?？梢娔磙D(zhuǎn)血矛線蟲線蟲對IVM 和MXD 均產(chǎn)生了耐藥性，但MXD 仍較IVM 的臨床應用療效高、作用好，據(jù)專家分析可能是因為蟲體對MXD 比對IVM產(chǎn)生耐藥性緩慢或其他有待探明的原因[24]。耐藥性是臨床上廣泛存在的一種現(xiàn)象，頻繁用藥和亞劑量用藥可能是耐藥性產(chǎn)生的直接原因。為了保持抗生素的有效性，應重視其合理使用?，F(xiàn)有較為普遍的方法是將莫西菌素和其他藥劑制成復合劑型，可有效降低機體對藥物所產(chǎn)生的耐藥性，因此，只要科學合理用藥，降低莫西菌素耐藥性產(chǎn)生的可能性就更大。

5 展望

寄生蟲病是一種慢性消耗性疾病，嚴重時可危及動物生命，對畜牧業(yè)造成了一定的經(jīng)濟損失，給畜牧業(yè)的發(fā)展帶來了阻礙。一直以來，藥物是防治動物寄生蟲病的有效方法。MXD 作為新一代抗生素類驅(qū)蟲藥物，對動物體內(nèi)外寄生蟲具有高效驅(qū)殺作用，其在用藥物療效、耐藥性、藥物代謝和劑型類型等方面均優(yōu)于IVM，已被廣泛應用于獸醫(yī)臨床來防治動物寄生蟲疾病，并取得理想的殺蟲效果，是一種具有廣闊應用前景的抗寄生蟲藥物。針對MXD 在長期應用中不可避免產(chǎn)生耐藥性的問題，相關結(jié)論認為科學合理用藥和合適劑型的開發(fā)是杜絕或減少耐藥性產(chǎn)生的有效手段。隨著醫(yī)藥領域研發(fā)技術的不斷提高和創(chuàng)新，長效緩釋制劑的研發(fā)已在獸藥界進行了推廣應用，既可以減少給藥劑量和給藥次數(shù)，還提升了藥物治療指數(shù)，實現(xiàn)降低耐藥性產(chǎn)生的目的。MXD 的長效緩釋制劑的研發(fā)及其復方制劑的研制，有待進一步研究和創(chuàng)新，為動物寄生蟲病的防治及畜牧業(yè)的健康發(fā)展提供有力保障。