楊強(qiáng) 張鵬 米佳麗 劉雙

（遂寧市中心醫(yī)院藥學(xué)部 四川遂寧 629000）

孟魯司特鈉為Ⅰ型半胱氨酰白三烯受體拮抗藥（leukotriene receptor antagonist，LTRA）[1]，能抑制白三烯C4、白三烯D4和白三烯E與Ⅰ型半胱氨酰白三烯受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無(wú)任何受體激動(dòng)活性。孟魯司特鈉說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證為：適用哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，適用于減輕變應(yīng)性鼻炎癥狀，包括季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎和常年性變應(yīng)性鼻炎。孟魯司特鈉在本院呼吸科使用較多，在呼吸系統(tǒng)疾病中，超說(shuō)明書(shū)用藥較為普遍。本文通過(guò)隨機(jī)抽取呼吸科門(mén)診孟魯司特鈉處方，分析孟魯司特鈉超說(shuō)明書(shū)用藥的狀況，以促進(jìn)臨床合理用藥。

1 方法

通過(guò)合理用藥軟件隨機(jī)抽取本院2021年1月—2021年12月呼吸科門(mén)診開(kāi)具孟魯司特鈉片（10 mg）處方800份，記錄臨床診斷。對(duì)于有多個(gè)臨床診斷的，按以下方法記錄：①有說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證的，記錄說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證，比如同時(shí)診斷慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）和哮喘的，記錄哮喘1次；同時(shí)含有哮喘和變應(yīng)性鼻炎診斷的，兩個(gè)均記錄1次。②無(wú)說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證的，對(duì)于多個(gè)呼吸道疾病診斷均記錄1次，如同時(shí)診斷為COPD和支氣管擴(kuò)張，兩個(gè)診斷均記錄1次。對(duì)于非呼吸道疾病診斷，不予以記錄，如高血壓、糖尿病等疾病。

2 結(jié)果

800份處方中共記錄臨床診斷14種，符合藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證的哮喘和變應(yīng)性鼻炎分別為75人次和28人次，占比分別為9.75%和3.5%，共計(jì)13.88%。超適應(yīng)證用藥占比為86.12%，前三位分別為COPD 487人次，占60.88%；支氣管炎87人次，占10.88%；咳嗽78人次，占9.75%。呼吸科超說(shuō)明書(shū)用藥較為普遍（表1）。

表1 呼吸科門(mén)診孟魯司特鈉使用基本情況

3 討論

3.1 孟魯司特鈉適應(yīng)證用藥

3.1.1 哮喘

在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收縮、黏液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。孟魯司特鈉能顯著改善哮喘炎癥指標(biāo)。在一項(xiàng)為期3個(gè)月的臨床研究[2]中，與安慰劑相比，孟魯司特鈉10 mg/d能顯著改善第1秒用力呼氣容積（forcefully expiratory volume in the 1st second，F(xiàn)EV1），并且能降低使用β受體激動(dòng)劑的劑量。《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》[3]推薦：孟魯司特鈉可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化，是吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）之外可單獨(dú)應(yīng)用的長(zhǎng)期控制性藥物之一，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián)合用藥。

3.1.2 變應(yīng)性鼻炎

在變應(yīng)性鼻炎中，過(guò)敏原暴露后，鼻黏膜會(huì)釋放與過(guò)敏性鼻炎癥狀相關(guān)的半胱氨酰白三烯，會(huì)增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞的趨化、黏附、活化和抗凋亡，刺激上皮杯狀細(xì)胞和腺體分泌黏液，是引起變應(yīng)性鼻炎患者產(chǎn)生鼻塞、流涕等鼻部癥狀的主要炎性介質(zhì)之一[4]?！吨袊?guó)變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2022年版）》[5]推薦：LTRA為變應(yīng)性鼻炎的一線用藥。成人10 mg每晚睡前服用，推薦連續(xù)用藥8～12周。

3.2 孟魯司特鈉超說(shuō)明書(shū)用藥

目前，我院呼吸科超適應(yīng)證用藥情況較為突出，主要針對(duì)COPD、支氣管炎、咳嗽等病癥。

3.2.1 COPD

COPD并非孟魯司特鈉適應(yīng)證，但在實(shí)際臨床中，將孟魯司特鈉用于治療COPD較為普遍。目前有較多臨床研究探索孟魯司特鈉用于COPD治療，其理論依據(jù)為：在COPD氣道炎癥中，活化的中性粒細(xì)胞可生成過(guò)量的IL-8和白三烯B4等炎癥產(chǎn)物，進(jìn)一步趨化中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等進(jìn)入炎癥部位，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[6]。COPD發(fā)病危險(xiǎn)因素如吸煙、感染、過(guò)敏反應(yīng)和缺氧又可增加白三烯的釋放，因此，白三烯始終參與COPD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。在一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性、單盲和對(duì)照研究[7]中，117名COPD患者隨機(jī)分成兩組，觀察組（n=58）接受異丙托溴銨、福莫特羅和孟魯司特鈉治療，對(duì)照組（n=59）接受異丙托溴銨和福莫特羅治療，評(píng)價(jià)孟魯司特鈉短期（1月）治療對(duì)患者動(dòng)脈血?dú)?、肺功能和圣喬治生活質(zhì)量評(píng)分的影響。結(jié)果：觀察組用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FEV1和動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）均高于對(duì)照組（P＜0.05），而圣喬治生活質(zhì)量評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。該研究建議在COPD治療的常規(guī)方案中可加入LTRA。另一項(xiàng)回顧性研究[8]評(píng)價(jià)了孟魯司特鈉長(zhǎng)期治療對(duì)中重度COPD患者的影響，該研究納入20名中重度COPD患者，平均接受孟魯司特鈉治療（23.6±7.3）月，患者主訴呼吸急促、咳痰喘鳴和夜間癥狀明顯改善（P＜0.05），口服糖皮質(zhì)激素和ICS、吸入支氣管擴(kuò)張劑、補(bǔ)充氧氣的使用顯著減少（P＜0.05）。此外，COPD急性加重期的急診就診次數(shù)、住院次數(shù)和住院時(shí)間均顯著減少（P＜0.05），且未觀察到明顯不良反應(yīng)，因此長(zhǎng)期服用孟魯司特鈉可有助于控制中重度COPD。但是，目前也有更多證據(jù)尚不支持孟魯司特鈉對(duì)于COPD的療效。2015年的一項(xiàng)包含了7項(xiàng)臨床研究、共納入342名患者的回顧性研究[9]分析了LTRA用于治療COPD的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LTRA雖然可以減少患者呼吸困難次數(shù)和痰液量，但是并不能改善患者FEV1或者FVC，同時(shí)也不能改善炎癥標(biāo)志物的水平。另一項(xiàng)meta分析[10]納入了6項(xiàng)臨床研究，共211例COPD患者，分析結(jié)果表明，LTRA并不能改善COPD患者FEV1、FVC、FEV1/FVC。亞組分析表明長(zhǎng)期或短期使用LTRA也不能改善COPD患者的肺功能下降。2019年韓國(guó)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[11]納入2 269名中重度COPD患者，其中有139名患者長(zhǎng)期使用孟魯司特鈉治療。該研究結(jié)果是使用孟魯司特鈉與未使用孟魯司特鈉的COPD患者相比，兩組在急性加重、住院率和醫(yī)療費(fèi)用并無(wú)明顯差異，不建議在COPD的常規(guī)治療中加入孟魯司特鈉。

由于目前孟魯司特鈉對(duì)于COPD的療效還不很明確，COPD診治指南（2021年版）[12]中也未推薦孟魯司特鈉用于COPD的治療，因此，還需要更多大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步評(píng)估。

3.2.2 支氣管炎

支氣管炎是由多種因素引起的氣管/支氣管黏膜的炎癥[13]。根據(jù)《急性氣管-支氣管炎基層診療指南（2018年）》[14]，支氣管炎急性發(fā)作時(shí)，以鎮(zhèn)咳、祛痰、解痙抗過(guò)敏和抗感染治療，未推薦LTRA。目前認(rèn)為，白三烯可以引起支氣管壁的血管通透性增加、黏膜水腫、氣道分泌物增加，還可通過(guò)迷走神經(jīng)反射和促進(jìn)局部炎性遞質(zhì)釋放致氣道平滑肌痙攣和氣道高反應(yīng)性[15]，LTRA可能對(duì)支氣管炎有效。但目前LTRA主要報(bào)道用于兒童支氣管炎的治療。伍卓堅(jiān)等[16]采用孟魯司特鈉治療急性喘息性支氣管炎患兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)臨床癥狀緩解，改善炎性反應(yīng)，減少喘息再發(fā)。一項(xiàng)系統(tǒng)薈萃分析[17]結(jié)果表明，孟魯司特可以降低毛細(xì)支氣管炎后喘息的頻率，而不會(huì)引起明顯的不良反應(yīng)。目前，LTRA用于成人支氣管炎治療的研究較少。趙本玉等[18]對(duì)成人慢性支氣管炎患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉治療，隨訪6個(gè)月，患者咳、痰、喘癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間短于對(duì)照組，住院時(shí)間更短，復(fù)發(fā)次數(shù)更少。盡管如此，對(duì)于LTRA用于成人支氣管炎的療效還需更多的研究證實(shí)。

3.2.3 咳嗽

孟魯司特鈉用于咳嗽的治療較為普遍，包括變應(yīng)性咳嗽，其他多用于感染相關(guān)咳嗽，如社區(qū)獲得性肺炎、上呼吸道感染、扁桃體炎等。根據(jù)《咳嗽的診斷和治療指南（2021版）》[19]，LTRA對(duì)于變應(yīng)性鼻炎和咳嗽變異型哮喘引起的咳嗽可能有效，對(duì)于其他原因?qū)е碌目人?，未推薦使用LTRA。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧性評(píng)價(jià)[20]共納入了14項(xiàng)臨床研究共1 372患者，結(jié)果表明孟魯司特鈉可縮短感染后咳嗽緩解時(shí)間、提高臨床顯效率、降低咳嗽頻率和嚴(yán)重程度。但是該系統(tǒng)性評(píng)價(jià)納入的研究在方法學(xué)存在缺陷，導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量不高，因此尚不能確定孟魯司特鈉對(duì)于感染后咳嗽的治療效果，在《咳嗽的診斷和治療指南（2021版）》不建議使用孟魯司特鈉治療感染后咳嗽（中等質(zhì)量，弱推薦）。

3.3 孟魯司特鈉超說(shuō)明書(shū)用藥原因、安全性以及應(yīng)對(duì)措施

臨床超說(shuō)明書(shū)用藥主要原因是臨床對(duì)于孟魯司特鈉的藥理作用和適應(yīng)證不明確，習(xí)慣把孟魯司特鈉作為抗過(guò)敏藥，當(dāng)考慮患者存在過(guò)敏時(shí)，就會(huì)處方開(kāi)具。對(duì)于慢性氣道疾病患者經(jīng)常是長(zhǎng)期開(kāi)具，其安全性需要關(guān)注。

孟魯司特鈉耐受性好，但近年來(lái)，隨著孟魯司特鈉臨床上的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道也逐漸增多，尤以精神系統(tǒng)不良反應(yīng)較為多見(jiàn)。2020年3月4日，F(xiàn)DA發(fā)布黑框警告：孟魯司特鈉可誘發(fā)嚴(yán)重神經(jīng)精神不良事件，建議限制其用于過(guò)敏性鼻炎的治療。加拿大衛(wèi)生部自孟魯司特鈉上市至2009年1月期間收到了42例有關(guān)孟魯司特鈉引起抑郁、敵意行為、精神病自殺或自殘行為等疑似不良反應(yīng)的報(bào)告。除此自外，孟魯司特鈉還可引起血液系統(tǒng)疾病，日本厚生省已在2015年2月17日警示孟魯司特鈉的血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)，建議在臨床顯著性不良反應(yīng)中添加可發(fā)生血小板減少癥。鑒于長(zhǎng)期服用孟魯司特鈉可能造成容易忽視的神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，因此，對(duì)于無(wú)適應(yīng)證的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

針對(duì)孟魯司特鈉超適應(yīng)證用藥循證證據(jù)不足，藥劑科接下來(lái)將通過(guò)醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)、病區(qū)用藥分析等，促進(jìn)合理用藥；還可采取信息化手段，在處方前置審方系統(tǒng)中進(jìn)行適應(yīng)證管理，對(duì)于無(wú)相關(guān)適應(yīng)證診斷的處方會(huì)進(jìn)行攔截，結(jié)合多種手段，促進(jìn)合理用藥。