卜 珂， 古力曼·木黑亞提， 陶 寧

(新疆醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院， 烏魯木齊 830017)

2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[1]，前列腺癌已成為男性第二大最常見癌癥，同時位于男性癌癥死因的第五順位。中國的前列腺癌患病率伴隨人口老齡化趨勢的發(fā)展而逐年上升，2020年其發(fā)病率和死亡率分別為8.16%和13.61%[2-3]，雄激素剝奪療法是前列腺癌患者常采用的治療手段之一[4]，但經(jīng)過雄激素剝奪治療的一部分患者中會產(chǎn)生藥物抗性，繼而轉變?yōu)榫哂星忠u性的去勢抵抗性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer,CRPC)[5]，它是以雄激素維持去勢水平，但病情仍在進展和轉移為典型特點的一種疾病[6]，目前并沒有精準有效的治療策略，所以患者整體預后較差[7]，中位生存期僅為24～30個月，是前列腺癌患者死亡的主要原因之一，由此產(chǎn)生的疾病負擔和經(jīng)濟壓力嚴重影響社會進步和人們的生活質(zhì)量。自2011年開始，CRPC慢慢成為臨床研究的焦點，相關領域發(fā)文量迅速攀升，為了全方面掌握該領域的發(fā)展現(xiàn)狀、把握時下研究熱點、探尋研究前沿，本文通過文獻計量學的方法對該領域發(fā)表文獻進行分析并構建可視化知識圖譜。文獻計量學是能夠對大量文獻進行定量分析的一種方法，已廣泛應用于醫(yī)學領域，在斯高帕斯(scopus)索引出的17 500篇文獻計量學論文中，大約超過30%的文章都來自醫(yī)學領域[8]。知識圖譜[9]是通過實體的多關系網(wǎng)絡圖表示知識脈絡的一門方法和技術，它能夠把復雜的知識轉換為讓人更加容易理解的圖譜。

本文選擇VOSviewer和CiteSpace進行文獻計量學分析，兩款軟件結合使用可以最大程度的發(fā)揮各自的優(yōu)勢[10-11]，直觀明了的呈現(xiàn)CRPC研究領域的發(fā)展現(xiàn)狀和研究熱點及前沿。VOSviewer可以直接得到每個國家、作者、機構的發(fā)文數(shù)量以及被引頻次，適用于文獻發(fā)文空間和影響力分析；CiteSpace在于其突現(xiàn)功能預測未來研究趨勢。本次采用VOSviewer對發(fā)文國家、發(fā)文作者以及發(fā)文機構進行展示，采用CiteSpace軟件對文獻進行共被引和關鍵詞分析，通過繪制知識圖譜可以發(fā)現(xiàn)該研究領域的高質(zhì)量文獻，全面展示該領域的研究熱點和研究前沿。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索策略本研究文獻來源于Web of Science數(shù)據(jù)庫中的核心合集，在全部引文索引中檢索，以TS=(“Castration Resistant Prostate Cancer”) OR TS=“CRPC”為檢索式進行高級檢索，檢索時段為2011年至2021年。文獻類型選擇Article和Review，語種限制為英文對檢索結果進行精煉。共檢索到5 342篇文獻，經(jīng)過對文獻題目、摘要以及全文的瀏覽，去除不符合研究主題的文獻，最終得到5 104篇文獻。文獻納入標準：CRPC研究領域的相關文獻，如與CRPC相關的臨床研究、分子機制研究以及與其相關的藥理作用研究文獻等，文獻類型包括論文和綜述。文獻排除標準：會議論文、標準、專利、成果等；文章的題目、摘要以及內(nèi)容與CRPC領域無關者；無法獲取完整題錄信息者。

1.2 研究方法將Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫中選中的文獻導出，以全紀錄與引用的參考文獻格式，重命名為“download_**”的文本文件，運行VOSviewer1.6.18軟件，進行發(fā)文國家、核心作者和發(fā)文機構分析。將文本文件再導入CiteSpace5.8.R3軟件，時間設置為2011-2021年，以1年為切片分析，g-index為25，節(jié)點類型選擇文獻共被引，修剪算法勾選pathfinder、pruing sliced networks和pruing the merged network進行文獻共被引分析；其他設置同上，節(jié)點類型再次選擇關鍵詞，進行關鍵詞的共現(xiàn)分析、聚類分析、突現(xiàn)分析展示，關鍵詞聚類采用LLR算法。

共現(xiàn)和聚類圖中用節(jié)點和標簽大小表示權重，通過中介中心性表示術語之間的聯(lián)系程度和中介能力[12]。節(jié)點直徑與該詞出現(xiàn)頻次成正比，連線表示節(jié)點信息之間有關聯(lián)，連線越多則關系越緊密；中心性越高，代表其在該圖譜中連接其他節(jié)點的能力較強。聚類圖譜中標簽的序號越小表示其包含的關鍵詞越豐富。

2 結果

2.1 文獻發(fā)文趨勢及空間分析本研究共納入5 104篇文獻，這些文獻來源囊括了89個國家，由來自512個機構的25 409位作者撰寫而成，發(fā)表在782個期刊上，共引用了82 946篇參考文獻。

2.1.1 發(fā)文趨勢 以發(fā)文年份為橫坐標、年度發(fā)文量為縱坐標繪制2011—2021年期間CRPC研究領域年發(fā)文量趨勢圖，如圖1所示。對發(fā)文量進行線性擬合，得到回歸方程：y=54.473x+137.16，R2= 0.966 7，說明擬合效果較好，因此CRPC研究領域發(fā)文量在未來很大程度仍會呈現(xiàn)較快增長模式。

圖1 年發(fā)文量趨勢圖(2011-2021)

2.1.2 發(fā)文國家分析 如圖2所示，本研究納入的文獻中共有89個國家包括在內(nèi)，其中15個國家發(fā)文量超過100篇，發(fā)文最多的前五個國家分別是美國(發(fā)文量2 372篇)、中國(發(fā)文量876篇)、日本(發(fā)文量547篇)、加拿大(發(fā)文量544篇)和德國(發(fā)文量437篇)。

圖2 發(fā)表相關文獻國家/地區(qū)合作網(wǎng)絡圖

2.1.3 發(fā)文作者分析 本次納入的文獻中共包含25 409位作者，根據(jù)普賴斯[13]定律M=0.749 (Nmax為發(fā)文最高產(chǎn)作者的發(fā)文數(shù)量)，經(jīng)計算，發(fā)表文章數(shù)量在7以上的作者即可定義為核心作者，共有838位核心作者構成19個聚類，如圖3所示。發(fā)表相關文獻的前5位核心作者見表1。

表1 發(fā)表相關文獻的前5位核心作者

圖3 發(fā)表相關文獻的核心作者圖

2.1.4 發(fā)文機構分析 本研究共納入512個發(fā)文機構，華盛頓大學、斯隆·凱特琳癌癥中心和加州大學舊金山分校是排名前三的發(fā)文機構，如圖4所示。相關機構的發(fā)文數(shù)量見表2。

圖4 發(fā)表相關文獻的發(fā)文機構合作圖譜

表2 發(fā)表相關文獻的前5位發(fā)文機構分布

2.1.5 文獻共被引分析 文獻共被引分析是指兩篇文獻被另一篇文獻(之后發(fā)表的)共同被引用時產(chǎn)生的文獻之間的關系，它可以發(fā)現(xiàn)該領域高質(zhì)量文獻。表3是相關文獻被引頻次中排名前5位的作品，Scher在2012年發(fā)表在NEW ENGL J MED上篇名為“Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy”的文章的被引頻次最高，其主要研究內(nèi)容為雄激素對恩雜魯胺治療去勢抵抗性前列腺癌患者生存期的影響。

表3 發(fā)表相關文獻被引頻次排名前5的文獻

2.2 熱點分析

2.2.1 關鍵詞共現(xiàn)分析 將納入文獻通過CiteSpace軟件進行關鍵詞共現(xiàn)展示，共得到關鍵詞676個，其中共有216個關鍵詞頻次≥20次，如圖5所示。排除無實際意義的詞后，頻次前50的高頻關鍵詞如表4所示。

2.2.2 關鍵詞聚類分析 在關鍵詞共現(xiàn)的基礎上進行聚類展示，共得到19個聚類結果，聚類效果顯著，如圖6所示。前5個聚類標簽分別是：#0Mitoxantrone(米托蒽醌)、#1Antitumor activity(抗腫瘤活性)、#2PSMA(前列腺特異性膜抗原)、#3Mechanism(機制)、#4Induction(誘導)，見表5。

圖5 相關文獻的關鍵詞共現(xiàn)圖譜

表4 去勢抵抗性前列腺癌相關文獻高頻關鍵詞

表5 相關文獻的前10位關鍵詞聚類標簽

2.2.3 關鍵詞突現(xiàn)分析 突現(xiàn)圖譜可以展示這一研究領域的研究熱點，預測研究前沿。對CRPC相關文獻進行突現(xiàn)分析，共得到25個有意義的突現(xiàn)詞，結果如圖7所示。

圖6 去勢抵抗性前列腺癌關鍵詞聚類圖譜

圖7 相關文獻的關鍵詞突現(xiàn)圖

3 討論

3.1 去勢抵抗性前列腺癌發(fā)文情況分析CRPC研究領域近十年年發(fā)文量增長速度較快且漲幅較大，預估未來發(fā)文量將保持穩(wěn)定增長趨勢。美國、中國和日本是該研究領域的高影響力國家。本研究中核心作者共組成19個聚類且內(nèi)部連線豐富，說明在CRPC研究領域已形成較穩(wěn)定的合作團體。被引頻次最高的前5篇文章研究層次為臨床治療，內(nèi)容是去勢抵抗性前列腺癌的臨床治療藥物研究。

3.2 去勢抵抗性前列腺癌熱點和趨勢分析目前臨床上多采用雄激素剝奪療法治療前列腺癌，對非轉移性CRPC還可聯(lián)合使用雄激素受體抑制劑；轉移性CRPC的治療方法有抗雄激素治療、前列腺特異性膜抗原(Prostate specific membrane antigen,PSMA)靶向放射配體治療以及免疫治療和放射治療等[14]。恩雜魯胺[15]、多西他賽[16]、醋酸阿比特龍和強的松[17]等藥物在治療CRPC患者時顯示出良好的臨床療效，目前研究側重于聯(lián)合不同藥物或其他療法進行治療[18-19]。免疫治療的重點是識別能夠預測免疫治療反應的預測標志物，這將影響治療選擇的準確性[20]，Sipuleucel-T[21]作為美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的第一種免疫制劑可用于CRPC患者的治療。放射治療藥物近年來也開始受到關注，223Ra[22]是治療骨轉移性CRPC療效較好的靶向放射治療藥物，具有良好的骨痛抑制效果且副作用較小等優(yōu)點[23]。目前研究發(fā)現(xiàn)[24]雄激素受體突變或擴增、磷酸酶和張力蛋白同源物的缺失和AKT激活等是常見的前列腺癌基因突變類型。研究證明[25-26]ACK-AR、PI3K/AKT/mTOR信號通路維持癌細胞的惡性進展中有重要意義；雄激素受體信號通路在CRPC藥物耐藥性中扮演著重要角色[27-28]。Tukachinsky等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體耐藥改變與其擴增、多克隆和復合突變、重排以及第8位外顯子缺失有關，如雄激素剪接變體7 (AR-V7)參與醋酸阿比特龍和恩雜魯胺的耐藥[30]。隨著臨床治療手段的選擇增加以及耐藥的出現(xiàn)[31]，為患者制定個體化的治療方案和治療順序的選擇將大大影響患者的有效生存期和生活質(zhì)量，研究表明前列腺特異性膜抗原(PSMA)已成為治療前列腺癌的重要靶點，前列腺特異性膜抗原正電子發(fā)射斷層掃描(PSMA PET-CT)是一種高度靈敏的前列腺癌檢測工具，尤其是針對遠處轉移患者效果更為顯著[32]，目前該檢驗方法已經(jīng)廣泛運用到前列腺癌的診斷和治療以及評估癌癥分期中[33]。前列腺特異性抗原(PSA)、循環(huán)腫瘤細胞和DNA、雄激素受體、乳糖脫氫酶等是重要的預后標志物[34]，有助于指導臨床治療。

綜上所述，基于所收集文獻，得到近十年去勢抵抗性前列腺癌研究領域主要集中于疾病不同進程中患者臨床治療方案的選擇，以及影響前列腺癌進展、轉移的內(nèi)在分子機制與基因表達的研究。鑒于文獻計量軟件不能將中英文數(shù)據(jù)庫中的信息一同分析，以及其運算過程中會不可避免的錯失某些關鍵細節(jié)，且本研究選用Web of Science核心數(shù)據(jù)集收錄的英文文獻進行分析，并未將其他數(shù)據(jù)庫的文獻納入研究，因此本研究具有一定程度的局限性。目前，去勢抵抗性前列腺癌對治療藥物存在抗性，多種治療方法的聯(lián)合使用和診斷、預后、預測標志物的研究為患者的精準治療提供了可能，構建前臨床模型了解CRPC耐藥機制并發(fā)現(xiàn)新的有效治療靶點，是目前的研究熱點和未來的重點研究方向。