張 楠，姜 樂，孟 艷，趙宜樂△

(1.河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050031；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院科研處，石家莊 050004)

原發(fā)性腎病綜合征約占小兒時期腎病綜合征總數(shù)的90%，是兒童常見的泌尿系統(tǒng)疾病。糖皮質(zhì)激素是原發(fā)性腎病綜合征的一線治療方案[1]，而糖皮質(zhì)激素的治療用量常超過生理量，在讓患兒疾病獲得緩解的同時也會給其帶來較多不良反應(yīng)，因此，治療過程中加強對患兒不良反應(yīng)的監(jiān)測尤為重要。本研究對河北省兒童醫(yī)院收治的38例原發(fā)性腎病綜合征患兒出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障的臨床特點進行回顧性分析，旨在為臨床規(guī)范合理地應(yīng)用糖皮質(zhì)激素提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

河北省兒童醫(yī)院2013年9月至2020年6月共收治1 233例原發(fā)性腎病綜合征患兒，其中38例患兒出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障，發(fā)生率為3.1%。納入本研究的38例患兒均符合原發(fā)性腎病綜合征和糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療前無白內(nèi)障、高眼壓和青光眼。原發(fā)性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)大量蛋白尿。24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或晨尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0，1周內(nèi)3次晨尿蛋白定性(+++)～(++++)。(2)低蛋白血癥：血清清蛋白低于25 g/L。(3)高脂血癥：血清膽固醇高于5.7 mmol/L。(4)不同程度的水腫。以上4項中以(1)和(2)為診斷的必要條件。糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)有全身或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的藥物史。(2)常規(guī)散瞳裂隙燈顯微鏡檢查，晶狀體后極部后囊下呈灰白色顆粒狀或纖絲狀結(jié)構(gòu)并聚合成密集體(斑)，通常邊界清楚，偶爾周圍呈淺色暈輪或線樣斑紋，可見點彩結(jié)晶。(3)常規(guī)散瞳行三面鏡檢查，排除可能導(dǎo)致后囊下混濁的內(nèi)眼疾病，如葡萄膜炎、鞏膜炎、眼外傷等。(4)無糖尿病、低鈣抽搐及長期接觸放射線等病史。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，記錄患兒的性別、腎病綜合征類型、病理類型、是否合用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素給藥方案(包括品種、給藥時間和給藥劑量)、糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障的發(fā)病年齡、是否合并高眼壓或青光眼。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布的計量資料以M(Q1,Q3)表示。計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

38例糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障患兒全部表現(xiàn)為晶狀體后囊下混濁，其中男28例，女10例，發(fā)病年齡為3～16歲，中位年齡8(6,9)歲。其中，僅出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障者27例，合并糖皮質(zhì)激素性高眼壓者8例，合并糖皮質(zhì)激素性青光眼者1例，同時合并糖皮質(zhì)激素性高眼壓和糖皮質(zhì)激素性青光眼者2例。

2.2 臨床及病理類型

38例原發(fā)性腎病綜合征患兒依據(jù)臨床表現(xiàn)分型，37例為單純型，1例為腎炎型；依據(jù)治療效果判斷，頻復(fù)發(fā)23例，激素依賴8例，即難治性腎病綜合征31例；12例患兒行腎穿刺活檢術(shù)明確病理類型，其中微小病變8例，局灶節(jié)段性腎小球硬化4例。

2.3 免疫抑制劑應(yīng)用情況

38例患兒中21例在出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障之前已合用免疫抑制劑，只應(yīng)用1種免疫抑制劑者7例，先后應(yīng)用2種免疫抑制劑者9例，先后應(yīng)用3種免疫抑制劑者4例，先后應(yīng)用4種免疫抑制劑者1例。其中，咪唑立賓5例，嗎替麥考酚酯6例，環(huán)孢素6例，環(huán)磷酰胺9例，他克莫司15例。

2.4 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況

納入本研究的38例糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障患兒中，糖皮質(zhì)激素累積給藥時間為264～2 931 d，中位時間為1 085(550,1 651)d；糖皮質(zhì)激素累積劑量(以潑尼松計算)為6 677～32 241 mg/m2，累積中位劑量20 019.5(11 999.0,24 206.0)mg/m2；每日劑量(以潑尼松計算)10～49 mg/m2，日中位劑量為18.5(14,24)mg/m2。

3 討 論

兒童原發(fā)性腎病綜合征是一組由多種原因引起的腎小球基底膜通透性增加，導(dǎo)致血漿內(nèi)大量蛋白質(zhì)從尿中丟失的臨床綜合征，其以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫為主要臨床特點。糖皮質(zhì)激素不僅是腎病綜合征抗炎和免疫抑制治療的首選藥物，也是誘導(dǎo)尿蛋白消失的最有效藥物，糖皮質(zhì)激素可通過抑制炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)、醛固酮和抗利尿激素分泌，影響腎小球基底膜通透性，發(fā)揮降低尿蛋白的作用。77.6%～91.0%的兒童原發(fā)性腎病綜合征對糖皮質(zhì)激素治療敏感，但80%～90%的患兒復(fù)發(fā)，其中25%～43%為頻復(fù)發(fā)或激素依賴[1,3]，因而在腎病綜合征中合理、規(guī)范地使用糖皮質(zhì)激素非常有必要。

原發(fā)性腎病綜合征在臨床上易緩解、難治愈，且容易復(fù)發(fā)?；純洪L期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療時，庫欣綜合征、眼科疾病、骨密度降低、生長受限等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高[4]。更有患兒家長對于糖皮質(zhì)激素治療重要性的認(rèn)識程度不足，過分夸大藥物不良反應(yīng)而自行停藥或減量過快，導(dǎo)致病情遷延不愈或復(fù)發(fā)，不僅使腎病綜合征患兒的治療效果達不到預(yù)期目標(biāo)，反而延長了糖皮質(zhì)激素的給藥時間，進一步增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。對于頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴的患兒，推薦應(yīng)用免疫抑制劑來維持緩解，以減少糖皮質(zhì)激素的劑量和不良反應(yīng)[5]。納入本研究的38例患兒中，17例在出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障之前未合用免疫抑制劑，臨床應(yīng)權(quán)衡不良反應(yīng)，優(yōu)化治療方案，在遵循循證醫(yī)學(xué)規(guī)范化治療的前提下開展個體化用藥，盡可能在消除尿蛋白和降低藥物不良反應(yīng)之間尋求平衡，從而使臨床獲益最大化的同時風(fēng)險最小化。

糖皮質(zhì)激素通過影響細胞黏附分子和調(diào)控因子的表達[6]，阻礙晶狀體上皮細胞的正常分化，大量分化異常的細胞遷移至后囊膜，進而出現(xiàn)晶狀體混濁。有研究表明，波形蛋白大量存在于晶狀體細胞中，糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)波形蛋白的表達變化，直接影響晶狀體上皮細胞的形態(tài)和功能，進一步改變晶狀體透明度[7]。此外，糖皮質(zhì)激素還能夠抑制鈉鉀泵功能、改變晶狀體蛋白結(jié)構(gòu)，從而促進糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障的形成。然而，糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障的發(fā)病機制至今并不明確，還有待更深入的研究去闡明。

長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的原發(fā)性腎病綜合征患兒發(fā)生糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障、糖皮質(zhì)激素性高眼壓和糖皮質(zhì)激素性青光眼的風(fēng)險增加[8-9]。與成人比較，兒童更易出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障[10]，對于發(fā)生糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障的風(fēng)險而言，可能無最小安全劑量，但風(fēng)險具有劑量和時間依賴性[11-12]。糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障的發(fā)病機制復(fù)雜，發(fā)生白內(nèi)障所需要的時間取決于治療劑量和持續(xù)時間，且因人而異。糖皮質(zhì)激素的作用由生物利用度、磷酸化作用激活受體、激素受體轉(zhuǎn)移進入細胞核及基因表達的抑制/激活等方面的差異所介導(dǎo)[13-14]，涉及基因組和非基因組機制，糖皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素代謝的基因多態(tài)性可能是其不良反應(yīng)在不同個體間存在差異的原因[15]。

原發(fā)性腎病綜合征患兒應(yīng)使用達到治療目標(biāo)所需的最小劑量且最短持續(xù)時間的糖皮質(zhì)激素[16]，病情緩解后及時減量、停用，長期應(yīng)用全身性糖皮質(zhì)激素的患兒應(yīng)定期進行眼科評估[17]。糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障是兒童中常見、通?？芍斡闹旅げ∫?，早期發(fā)現(xiàn)并及時干預(yù)對獲得良好的視力結(jié)局至關(guān)重要。除了將糖皮質(zhì)激素的暴露量降至最低外，密切監(jiān)測在臨床治療過程中是必不可少的。加強對患兒家長進行藥物不良反應(yīng)的防治教育，包括糖皮質(zhì)激素的常見不良反應(yīng)及應(yīng)對措施、自我監(jiān)護的指標(biāo)、疾病規(guī)范治療的意義及不按醫(yī)囑服藥的后果等，使患兒家長對疾病和治療方案有初步的認(rèn)識，更積極主動地配合臨床治療，提高患兒的用藥依從性。

綜上所述，原發(fā)性腎病綜合征患兒長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，發(fā)生糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障的風(fēng)險增加，臨床應(yīng)警惕眼部并發(fā)癥的出現(xiàn)，選擇有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的最佳用藥方案，定期進行眼科評估，加強不良反應(yīng)防治教育，提高用藥依從性，在保證臨床療效的同時盡可能將不良反應(yīng)降至最低，從而進一步促進臨床合理用藥。