劉 娟 曹雪濤 （海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433）

回顧2022年國內(nèi)外免疫學(xué)研究領(lǐng)域發(fā)展，可以看到一系列令人興奮及具有重要科學(xué)和應(yīng)用價(jià)值的研究成果。這些最新的免疫學(xué)進(jìn)展目標(biāo)聚焦，視野宏觀，意義深遠(yuǎn)，為生物醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)發(fā)展提供了強(qiáng)大動(dòng)力。目標(biāo)聚焦體現(xiàn)在揭示了諸多懸而未決的根本性、關(guān)鍵性免疫學(xué)科學(xué)問題如免疫系統(tǒng)發(fā)育、免疫識(shí)別、免疫耐受、炎癥等的內(nèi)在機(jī)制；視野宏觀體現(xiàn)在勾畫了免疫與其他各系統(tǒng)如神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)間的密切關(guān)聯(lián)以及免疫應(yīng)答與細(xì)胞代謝、表觀遺傳、基因調(diào)控等多重機(jī)制間的交叉網(wǎng)絡(luò)；意義深遠(yuǎn)體現(xiàn)在闡明了免疫在健康與疾病不同背景中的作用，為生物醫(yī)藥發(fā)展提供了新的理論與技術(shù)支撐，為攻克免疫相關(guān)疾病提供了新的思路和策略。本文盡可能較為全面地梳理討論了2022年國內(nèi)外免疫學(xué)研究的代表性進(jìn)展，并展望本領(lǐng)域的前沿方向，不足之處敬請(qǐng)批評(píng)指正。

1 天然免疫識(shí)別與活化

1.1 核酸識(shí)別和天然免疫調(diào)節(jié) cGAS/STING信號(hào)是機(jī)體對(duì)病毒或細(xì)菌DNA 進(jìn)行識(shí)別和應(yīng)答的關(guān)鍵通路。近期針對(duì)STING應(yīng)答、活化及降解的分子機(jī)制研究取得了一系列突破性進(jìn)展。STING活化后，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體轉(zhuǎn)位，發(fā)生TBK1觸發(fā)的磷酸化及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而STING在高爾基體的信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。近期研究表明，STING被TBK1磷酸化活化后，一方面激活I(lǐng)RF3依賴的IFN生成，一方面誘發(fā)AP-1蛋白介導(dǎo)磷酸化STING經(jīng)clathrin包被運(yùn)輸?shù)哪遗蒉D(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)體溶酶體發(fā)生降解，該轉(zhuǎn)運(yùn)過程依賴于STING的胞漿C末端尾部（CTT）中高度保守的基序與AP-1的結(jié)合，該研究揭示了STING信號(hào)的轉(zhuǎn)運(yùn)和負(fù)向調(diào)控機(jī)制［1］。

高分辨率成像技術(shù)與生物學(xué)研究的交叉與結(jié)合，關(guān)鍵免疫分子的結(jié)構(gòu)學(xué)解析不斷突破，極大推動(dòng)了免疫信號(hào)及其調(diào)控機(jī)制研究。如最新研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能夠促進(jìn)人STING蛋白寡聚化及活化的小分子激動(dòng)劑C53，并利用冷凍電鏡解析了STING與C53結(jié)合的結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)［2］。此外，Nature雜志同期兩篇論文還解析了STING絲狀結(jié)構(gòu)形成及效應(yīng)結(jié)構(gòu)域活化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為深入認(rèn)識(shí)STING活化的分子機(jī)制和靶向STING的藥物研發(fā)提供了重要線索［3-4］。

針對(duì)cGAS/STING信號(hào)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其在抗感染免疫和抗腫瘤免疫等病理過程中的作用研究是免疫學(xué)研究熱點(diǎn)?？垢腥久庖叻矫?，研究者證實(shí)在COVID-19患者皮膚巨噬細(xì)胞中呈現(xiàn)STING依賴的Ⅰ型IFN高度活化，肺組織破壞也與cGAS/STING通路活化及Ⅰ型IFN反應(yīng)密切相關(guān)。抑制STING活化能夠緩解SARS-CoV-2誘發(fā)的小鼠肺部炎癥反應(yīng)，證實(shí)了cGAS-STING依賴的IFN在COVID-19相關(guān)炎癥性損傷中的作用［5］。抗腫瘤免疫方面，雖然STING激動(dòng)劑對(duì)免疫系統(tǒng)的激活可促進(jìn)抗腫瘤免疫，但腫瘤對(duì)STING單一治療的抵抗對(duì)該療法的普遍應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)，因此急需揭示腫瘤對(duì)STING療法不敏感的細(xì)胞及分子機(jī)制。最新研究表明，多種STING激活劑均能夠?qū)е乱认侔┲蠭L-35+調(diào)節(jié)性B細(xì)胞擴(kuò)增，具體機(jī)制為cGAMP 依賴IRF3通路促進(jìn)B細(xì)胞表達(dá)IL-35，進(jìn)而抑制NK細(xì)胞增殖，并抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤能力，該研究揭示了STING激動(dòng)劑用于腫瘤治療的內(nèi)在障礙，為聯(lián)合治療提供了新的思路［6］。此外，最新研究利用生物學(xué)合成法研發(fā)出了新型治療性STING激活劑MK-1454，為進(jìn)一步拓展STING靶向藥物在疾病治療的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)［7］。

異質(zhì)性細(xì)胞核核糖蛋白A2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1，hnRNP-A2B1）是近年備受矚目的免疫治療靶點(diǎn)，與感染、自身免疫性疾病、腫瘤等多種免疫相關(guān)疾病密切相關(guān)，顯示了其在免疫調(diào)控中的重要作用及作為感染與腫瘤治療靶點(diǎn)的潛力。hnRNP-A2B1是核內(nèi)DNA識(shí)別受體，病毒感染后能夠識(shí)別病毒DNA，繼而轉(zhuǎn)移至胞漿激活TBK1-IRF3-IFN信號(hào)通路，同時(shí)也能夠促進(jìn)cGAS和STING分子mRNA表達(dá)以增強(qiáng)STING依賴的抗病毒信號(hào)，在抗病毒天然免疫中發(fā)揮重要作用［8］。近期，昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院許敏教授課題組聯(lián)合多團(tuán)隊(duì)在Protein & Cell上發(fā)表了研究成果，報(bào)道了小分子化合物PAC5能夠靶向激活hnRNP-A2B1，進(jìn)而活化TBK1-IRF3信號(hào)通路，抑制體內(nèi)乙肝病毒和COVID-19感染［9］。曹雪濤團(tuán)隊(duì)在其前期發(fā)現(xiàn)hnRNP-A2B1是核內(nèi)DNA天然識(shí)別受體的基礎(chǔ)上，通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)了特異性靶向hnRNP-A2B1的小分子激活劑AIR（A2B1-targeting for interferon response），發(fā)現(xiàn)AIR能激活hnRNP-A2B1而啟動(dòng)/促進(jìn)腫瘤細(xì)胞IFN表達(dá)和效應(yīng)以增加腫瘤細(xì)胞的免疫原性，且能逆轉(zhuǎn)hnRNP-A2B1在腫瘤細(xì)胞中的促腫瘤作用，雙管齊下發(fā)揮抗腫瘤作用。未來，對(duì)hnRNP-A2B1在不同免疫細(xì)胞或不同炎癥背景下的功能、與DNA、RNA、蛋白結(jié)合的分子機(jī)制、在自身免疫、病原體宿主互作、抗腫瘤免疫中的作用的進(jìn)一步研究，將為基于hnRNP-A2B1為靶標(biāo)的臨床轉(zhuǎn)化研究與疾病免疫治療提供更有力的依據(jù)。

1.2 樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）分化和功能 DC是機(jī)體功能最為強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞，與免疫活化和耐受等過程密切相關(guān)。具有不同分化來源、表型和功能特點(diǎn)的DC亞群決定了DC免疫特性的高度復(fù)雜性和異質(zhì)性。DC分化調(diào)控機(jī)制、免疫功能特點(diǎn)及其在免疫相關(guān)疾病的作用研究是免疫學(xué)研究熱點(diǎn)領(lǐng)域。

DC可依據(jù)分化來源和表型功能特點(diǎn)區(qū)分為傳統(tǒng)DC（conventional DC，cDC）和漿細(xì)胞樣DC（plasmacytoid DC，pDC）。cDC和pDC的分化來源一直是DC研究的焦點(diǎn)問題。近期一項(xiàng)研究利用誘導(dǎo)譜系追蹤結(jié)合克隆DNA barcoding和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和表型分析（CITE seq）手段證實(shí)了骨髓Cx3cr1+造血祖細(xì)胞能夠同時(shí)分化為pDC、cDC1和cDC2，且pDC和cDC可能來自共同的細(xì)胞前體［10-11］。cDC又可分為兩大亞類：cDC1和cDC2。近期研究表明，共同DC祖細(xì)胞（common dendritic cell progenitor，CDP）分化為cDC1或cDC2取決于NFIL3和C/EBP在Zeb2-165 kb位增強(qiáng)子上的競(jìng)爭(zhēng)控制［12］。此外，IRF8不僅是cDC1分化必需的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)維持cDC1表型和功能特性也具有關(guān)鍵作用。缺失IRF8會(huì)導(dǎo)致cDC1轉(zhuǎn)分化為cDC2，該過程可能依賴于譜系相關(guān)基因的表觀遺傳學(xué)改變［13-14］。上述研究對(duì)pDC、cDC及其亞類分化來源提出了新的證據(jù)和見解，對(duì)DC分化過程的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步清晰，也為研究其他免疫細(xì)胞分化發(fā)育提供了借鑒。

DC在不同免疫應(yīng)答時(shí)相或部位呈現(xiàn)不同生物學(xué)特性，進(jìn)而發(fā)揮不同免疫學(xué)功能，在抗腫瘤免疫、損傷修復(fù)、自身免疫等過程發(fā)揮廣泛作用。不同的DC生物學(xué)過程，如增殖分化、存活穩(wěn)定、抗原識(shí)別吞噬、抗原提呈、遷移運(yùn)動(dòng)受到胞內(nèi)胞外信號(hào)精密控制，其相關(guān)分子調(diào)節(jié)機(jī)制被不斷揭示。CD40是DC的關(guān)鍵性共刺激分子，CD40信號(hào)活化對(duì)DC激活CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤免疫具有重要作用，但CD40激活具體何種靶基因介導(dǎo)了該過程并不明確。近期研究顯示，CD40能夠增強(qiáng)淋巴結(jié)cDC1的線粒體膜電勢(shì)、增加BCL2L表達(dá)而抑制caspase活化、促進(jìn)遷移性cDC1聚集和存活，揭示了CD40信號(hào)對(duì)DC存活和遷移的新作用［15］。另一項(xiàng)研究揭示了膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11能夠抑制DC的胞葬作用（攝取凋亡細(xì)胞），進(jìn)而阻止傷口愈合過程，靶向抑制SLC7A11能夠促進(jìn)糖尿病小鼠傷口修復(fù)，為相關(guān)臨床疾病提供了潛在干預(yù)策略［16-18］。

2 T細(xì)胞免疫應(yīng)答及調(diào)控

2.1 Th17細(xì)胞的代謝調(diào)節(jié) 腸道微生物和宿主免疫系統(tǒng)的相互作用在調(diào)控腸道炎癥及穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近期研究在鑒定具體微生物來源代謝產(chǎn)物與Th17細(xì)胞分化和功能方面取得了突破。如膽汁酸衍生物3-oxoLCA和iso-LCA能夠抑制Th17細(xì)胞分化，并鑒定出了轉(zhuǎn)化相關(guān)菌群和轉(zhuǎn)化酶；3-oxoLCA和isoLCA通過抑制Th17細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RORγt從而抑制Th17細(xì)胞分化。IBD患者中，3-oxoLCA、isoLCA及相關(guān)轉(zhuǎn)化酶3α-羥基類固醇脫氫酶（3α-hydroxysteroid dehydrogenase，3α-HSDH）水平明顯降低，并與Th17相關(guān)基因呈負(fù)相關(guān)，揭示了腸道細(xì)菌如何介導(dǎo)膽汁酸代謝物轉(zhuǎn)化從而抑制炎癥性Th17反應(yīng)，并為IBD、代謝疾病等提供了潛在干預(yù)療法［19］。另一方面，腸道微生物通過誘導(dǎo)保護(hù)性Th17細(xì)胞應(yīng)答，并以IL-17依賴的方式調(diào)節(jié)腸道上皮脂質(zhì)吸收，從而避免肥胖、代謝性綜合征及糖尿病相關(guān)癥狀發(fā)生。飲食中的高糖成分會(huì)清除能夠誘導(dǎo)保護(hù)性Th17細(xì)胞的微生物，從而促發(fā)疾病，解析了飲食、腸道微生物與腸道免疫系統(tǒng)間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)，也為糖尿病等代謝性疾病防治提供了新的思路和見解［20］。

腸道真菌群落是腸道微生物的重要組成，對(duì)腸道免疫和炎癥的調(diào)控作用受到越來越多的關(guān)注。最新研究利用高分辨率真菌菌群測(cè)序、真菌培養(yǎng)組學(xué)和基因組學(xué)、以CRISPR-Cas9為背景的真菌菌株編輯系統(tǒng)，系統(tǒng)研究了炎癥性腸病患者結(jié)腸黏膜中占主導(dǎo)地位的白色念珠菌的遺傳多樣性和免疫病理相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)UC患者腸道黏膜富含某些具有高免疫細(xì)胞損傷能力的真菌菌株，可通過分泌肽毒素誘導(dǎo)腸道局部的Th17抗真菌應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，揭示了真菌與腸道免疫系統(tǒng)相互作用的具體機(jī)制，有望為IBD診斷治療提供新線索［21-23］。另一項(xiàng)研究通過對(duì)胃腸道的真菌群落分布特征進(jìn)行研究，確定了一群與人及小鼠腸道黏膜功能相關(guān)的真菌——黏膜相關(guān)真菌（mucosa-associated fungi，MAF），MAF不僅能夠通過促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-22而增強(qiáng)腸道上皮屏障功能及抗細(xì)菌感染能力，還能夠通過神經(jīng)元中的IL-17R信號(hào)增強(qiáng)小鼠社交行為，提出了腸道菌群通過Th17細(xì)胞通路影響神經(jīng)免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的新機(jī)制［24-25］。

2.2 Treg細(xì)胞與局部免疫耐受 Treg細(xì)胞對(duì)抑制免疫應(yīng)答、維持機(jī)體對(duì)自身抗原及無害抗原的免疫耐受至關(guān)重要。Treg細(xì)胞發(fā)育或功能異常會(huì)引發(fā)炎癥損傷甚至自身免疫性疾病。腸道共生菌如何調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞發(fā)育分化并影響機(jī)體免疫耐受的機(jī)制尚不清楚。近期，Nature雜志同期論文報(bào)道了針對(duì)腸道微生物的特異性Treg細(xì)胞是如何形成的，發(fā)現(xiàn)表達(dá)RORγt的抗原提呈細(xì)胞通過整合素蛋白激活TGF-β，繼而作用于初始T細(xì)胞的TGF-β受體，并誘導(dǎo)外周Treg細(xì)胞分化及表達(dá)Foxp3和RORγt，該過程對(duì)維持腸道Treg細(xì)胞對(duì)腸道無害微生物的免疫耐受發(fā)揮重要作用，這些表達(dá)RORγt的抗原提呈細(xì)胞呈現(xiàn)出異質(zhì)性和復(fù)雜性，可能包括ILC3、Janus細(xì)胞、Thetis細(xì)胞亞群Ⅳ等不均一的群體，其具體發(fā)育路徑、表觀調(diào)控機(jī)制、表型和功能機(jī)制有待進(jìn)一步研究［26-29］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)與多種疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化、腦卒中、腦損傷等）相關(guān)。分布于腦組織的Treg細(xì)胞如何感知細(xì)胞因子信號(hào)并調(diào)控局部炎癥反應(yīng)是該領(lǐng)域的關(guān)鍵問題。最新研究證實(shí)腦局部IL-2可促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖，并報(bào)道了一個(gè)能夠穿越血腦屏障的IL-2基因遞送系統(tǒng)可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)IL-2，從而提高Treg細(xì)胞比例，進(jìn)而抑制創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)和多發(fā)性硬化的神經(jīng)炎癥［30-32］。除傳統(tǒng)Treg細(xì)胞外，腦組織是否存在其他Treg亞群調(diào)節(jié)炎癥和損傷過程？另外一項(xiàng)研究報(bào)道了一群CD8+CD122+CD49dloTreg樣細(xì)胞（CD8+TRL細(xì)胞）對(duì)缺血性中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)CD8+TRL細(xì)胞依賴CXCR3/CXCL10進(jìn)入腦組織，繼而上調(diào)LIF（leukemia inhibitory factor）受體、ETGF（epidermal growth factor-like transforming growth factor）和IL-10表達(dá)。其中，IL-10能夠發(fā)揮抗炎作用，而ETGF能夠發(fā)揮直接的神經(jīng)保護(hù)作用。中風(fēng)后靜脈注射CD8+TRL細(xì)胞能夠減少梗死，并產(chǎn)生長(zhǎng)期神經(jīng)保護(hù)作用［33-34］。此外，浙江大學(xué)免疫所曹雪濤院士課題組研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-GM是T細(xì)胞分化的重要調(diào)控因子，通過靶向Foxo1/mTOR信號(hào)促進(jìn)Th1/Th17細(xì)胞分化并抑制Treg細(xì)胞分化，加劇了CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫炎癥發(fā)生發(fā)展，研究發(fā)表于Science Advances雜志［35］。上述研究揭示了神經(jīng)系統(tǒng)Treg細(xì)胞生存分化及功能調(diào)控的新機(jī)制，也為神經(jīng)系統(tǒng)炎癥臨床治療提供了新的思路。

3 細(xì)胞死亡的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

Gasdermins（GSDMs）是一類介導(dǎo)細(xì)胞膜打孔的蛋白質(zhì)家族，包含GSDMA～GSDME等成員，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生炎癥性焦亡（pyroptosis），在感染、自身免疫性疾病、腫瘤等發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。近期研究進(jìn)一步解析了GSDM的剪切和活化機(jī)制，揭示了GSDMs對(duì)不同免疫相關(guān)疾病，如病原體感染、腸道炎癥、過敏性疾病、腫瘤等的新作用。

病原體感染方面，最新研究報(bào)道主要人類病原體A組鏈球菌（GAS）分泌的蛋白酶毒力因子SpeB能夠誘導(dǎo)GSDMA剪切活化及細(xì)胞焦亡，該過程能夠促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞抗感染免疫。GAS感染導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生GSDMA依賴的細(xì)胞焦亡，GSDMA缺陷小鼠易受鏈球菌感染，進(jìn)一步說明GSDMA在針對(duì)皮膚病原體的免疫防御中發(fā)揮了重要作用［36］。此前，中國科學(xué)院上海巴斯德研究所劉星課題組在Nature發(fā)表論文報(bào)道了化膿鏈球菌GAS毒力因子SpeB通過切割激活GSDMA誘導(dǎo)皮膚上皮細(xì)胞焦亡，從而引發(fā)局部免疫應(yīng)答而抑制系統(tǒng)性感染［37］。上述研究解釋了GSDMA在機(jī)體免疫防御中的關(guān)鍵作用，為由化膿鏈球菌等引發(fā)的相關(guān)感染性疾病臨床治療提供了新靶點(diǎn)和新思路［38］。此外中國科學(xué)院微生物研究所劉翠華團(tuán)隊(duì)、北京師范大學(xué)邱小波團(tuán)隊(duì)合作在Science期刊發(fā)表論文，報(bào)道了結(jié)核分枝桿菌（Mtb）利用脂磷酸酶PtpB挾持宿主泛素進(jìn)而拮抗GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡實(shí)現(xiàn)免疫逃逸［39］。

腸道炎癥方面，最新研究也揭示了GSDMs在腸道免疫穩(wěn)態(tài)和炎癥調(diào)控中的新作用及機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者腸道上皮中GSDMB表達(dá)上調(diào)，通過不依賴細(xì)胞焦亡的方式促進(jìn)腸上皮炎癥修復(fù)和免疫穩(wěn)態(tài)，上皮細(xì)胞中，GSDMB能夠提高PDGF-A，從而促進(jìn)FAK磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)上皮損傷修復(fù)［40-42］。此外，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王迪課題組在Science Immunology雜志發(fā)表論文，報(bào)道了 GSDMD在維持上皮黏液層形成和黏液分泌中的作用，發(fā)現(xiàn)GSDMD在杯狀細(xì)胞中受caspase/ROS途徑活化，介導(dǎo)細(xì)胞膜打孔和鈣離子內(nèi)流，從而激活scinderin介導(dǎo)的F-actin去組裝促進(jìn)黏液囊泡外排，介導(dǎo)上皮黏液層形成，該過程能夠分隔腸道上皮與腸道菌群，有利于清除腸道病原體感染，揭示了 GSDMs蛋白在非免疫細(xì)胞以不依賴于焦亡的腸道免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控功能，對(duì)拓寬GSDM生物學(xué)功能認(rèn)識(shí)、解析炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制并開發(fā)新型防治策略具有重要意義［43-44］。

過敏性疾病方面，中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心孫兵團(tuán)隊(duì)和廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院吳斌團(tuán)隊(duì)合作在Nature Immunology雜志發(fā)表論文，報(bào)道了GSDMD及應(yīng)激顆粒組裝在過敏原觸發(fā)的IL-33分泌中的作用，發(fā)現(xiàn)過敏原誘發(fā)的應(yīng)激顆粒組裝激活 IL-3由細(xì)胞核向細(xì)胞漿運(yùn)輸，繼而GSDMD不依賴caspase1/11形成的p40片段在細(xì)胞膜上打孔將 IL-33釋放至胞外，提示靶向應(yīng)激顆粒形成和GSDMD 切割可能成為IL-33依賴的氣道過敏的潛在治療策略［45-46］。

腫瘤方面，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology雜志發(fā)表論文，報(bào)道了人類胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）細(xì)胞通過GSDME抵抗自身胰腺酶消化從而存活，PDAC腫瘤細(xì)胞高表達(dá) GSDME，通過 GSDME-YBX1-Mucin（黏蛋白）通路介導(dǎo)對(duì)胰腺酶消化的抵抗，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，揭示了GSDMD不依賴細(xì)胞焦亡的新功能，對(duì)PDAC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制提出了新的見解［47］。

4 RNA蛋白相互作用與炎癥和腫瘤

RNA與蛋白質(zhì)的相互作用對(duì)免疫系統(tǒng)分化發(fā)育和免疫細(xì)胞功能調(diào)控至關(guān)重要。RNA結(jié)合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）與RNA、DNA、蛋白質(zhì)發(fā)生廣泛的相互作用，參與細(xì)胞生命和功能調(diào)控。RBPs依賴的RNA修飾、RNA編輯等翻譯后調(diào)控過程及其在免疫應(yīng)答中的作用是近期研究熱點(diǎn)。

作用于RNA的腺苷脫氨酶1（adenosine deaminase acting on RNA 1，ADAR1）通過將內(nèi)源性免疫刺激性dsRNA的腺苷編輯為肌苷避免自身炎癥發(fā)生。人類ADAR1突變將導(dǎo)致Aicardi-Goutières綜合征和雙側(cè)紋狀體壞死，小鼠ADAR1完全缺失可導(dǎo)致胚胎死亡。因此，闡明ADAR1突變導(dǎo)致的dsRNA累積如何被免疫系統(tǒng)識(shí)別將為ADAR1突變導(dǎo)致的自身免疫性疾病治療提供新思路。來自3個(gè)不同小組的最新研究表明，ADAR1突變激活Z-DNA結(jié)合蛋白1（ZDNA binding protein 1，ZBP1），ZBP1敲除能夠避免ADAR1突變導(dǎo)致的小鼠胚胎和皮膚、腸道等多種組織器官死亡，延長(zhǎng)ADAR1突變小鼠存活時(shí)間。機(jī)制上，ADAR1通過對(duì)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄元件Alu的腺苷-肌苷編輯避免其形成dsRNA，最終抑制ZBP1對(duì)dsRNA的識(shí)別與激活。ADAR1完全缺失（ADAR1-/-）小鼠模型中，敲除ZBP1而非MAVS能夠延長(zhǎng)小鼠存活期，而ADAR1 Zα結(jié)構(gòu)域突變的ADAR1半合子（ADAR1mZα/-）小鼠模型中，敲除MAVS能夠完全逆轉(zhuǎn)ADAR1突變導(dǎo)致的小鼠死亡。雖然ZBP1促進(jìn)了ADAR1mZα/-小鼠組織中IFN信號(hào)通路活化，但ZBP1激活導(dǎo)致的自身炎癥和小鼠死亡是否通過IFN信號(hào)途徑有待進(jìn)一步研究。在ADAR1mZα/-小鼠模型中單獨(dú)或聯(lián)合敲除Caspase8、MLKL和RIPK3無法逆轉(zhuǎn)ADAR1mZα/-導(dǎo)致的小鼠死亡，甚至加劇了ADAR1突變引起的病理改變，提示ADAR1突變導(dǎo)致的ZBP1活化可能通過一種新的死亡途徑導(dǎo)致自身炎癥和免疫病理損傷，證實(shí)了ADAR1突變導(dǎo)致的自身炎癥與免疫病理損傷是ZBP1激活導(dǎo)致的，為ADAR1突變引起的自身免疫性疾病提供了新的治療思路［48-54］。

RNA的m6A修飾在各類免疫細(xì)胞中發(fā)揮多種功能，與抗細(xì)菌感染、抗病毒感染、自身免疫、腫瘤等過程密切相關(guān)［55］。芝加哥大學(xué)何川、同濟(jì)大學(xué)高紹榮及高亞威課題組共同在Science雜志報(bào)道，m6A eraser FTO蛋白能夠介導(dǎo)胚胎干細(xì)胞中的LINE1 RNA的m6A去甲基化，調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)和含LINE1的基因表達(dá)，該通路在小鼠早期胚胎發(fā)育過程發(fā)揮重要作用［56］。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表論文，報(bào)道了m6A去甲基化酶ALKBH5在中性粒細(xì)胞遷移及抗病毒免疫中的作用，發(fā)現(xiàn)ALKBH5介導(dǎo)的RNA m6A去甲基化能夠從轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)相應(yīng)RNA穩(wěn)定性進(jìn)而影響其蛋白表達(dá)，包括上調(diào)具有促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移作用的CXCR2與NLRP12表達(dá)，下調(diào)具有抑制中性粒細(xì)胞遷移作用的PTGER4、TNC與WNK1表達(dá)，最終促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移和抗細(xì)菌天然免疫［57］。浙江大學(xué)王青青課題組近期報(bào)道了乳酸化依賴的m6A修飾在腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞免疫抑制中的關(guān)鍵作用，相關(guān)成果發(fā)表于Molecular Cell雜志，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的乳酸堆積能夠通過H3K18乳酸化修飾增加腫瘤浸潤(rùn)的METTL3表達(dá)，METTL3能夠介導(dǎo)Jak1 mRNA的m6A修飾而增加其蛋白翻譯，增強(qiáng)髓系細(xì)胞的免疫抑制功能［58］。

5 自身免疫與自身炎癥

自身免疫與自身炎癥是自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞攻擊自身組織細(xì)胞產(chǎn)生的病理性炎癥，與多種自身免疫性疾病和自身炎癥性疾病密切相關(guān)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病嚴(yán)重威脅人類健康，解析疾病潛在細(xì)胞和分子機(jī)制對(duì)深入探索疾病病理機(jī)制、尋找新型生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)具有重要意義。最新研究利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示了SLE單細(xì)胞層面的分子機(jī)制和遺傳基礎(chǔ)，并將SLE相關(guān)基因變異與細(xì)胞特異性表型相關(guān)聯(lián)，揭示了SLE疾病易感性個(gè)體差異的免疫和遺傳學(xué)基礎(chǔ)［59-62］。

天然免疫系統(tǒng)通過模式識(shí)別受體識(shí)別內(nèi)源性或外源性核酸，誘導(dǎo)天然免疫炎癥反應(yīng)和Ⅰ型IFN產(chǎn)生，并促進(jìn)DC等天然免疫細(xì)胞成熟活化，進(jìn)而導(dǎo)致適應(yīng)性免疫過度激活，產(chǎn)生自身抗體，觸發(fā)自身反應(yīng)性炎癥反應(yīng)和組織損傷。核酸受體TLR7及TLR9是重要的天然免疫受體，能夠介導(dǎo)IFN產(chǎn)生，與自身免疫和自身炎癥密切相關(guān)。近期研究發(fā)現(xiàn)，TLR7基因的功能獲得性突變TLR7Y264H會(huì)觸發(fā)異常的B細(xì)胞活化、CD11c+年齡相關(guān)B細(xì)胞聚集及生發(fā)中心應(yīng)答，與SLE發(fā)病密切相關(guān)，揭示了新的疾病治療靶點(diǎn)/通路［63-64］。TLR9被認(rèn)為在SLE中可能發(fā)揮保護(hù)性作用，具體機(jī)制尚不清楚。最新研究通過在狼瘡小鼠中引入兩種不同的TLR9點(diǎn)突變：配體識(shí)別缺陷TLR9K51E及MyD88識(shí)別缺陷的TLR9P915，證實(shí)TLR9通過不依賴于TLR9/MyD88通路的方式抑制 B細(xì)胞活化從而對(duì)SLE產(chǎn)生保護(hù)作用，為解析TLR9依賴的炎癥信號(hào)如何與負(fù)調(diào)控信號(hào)共同作用參與SLE發(fā)生發(fā)展提供了新的思路［65］。

DC能夠?qū)?nèi)源性抗原進(jìn)行識(shí)別、吞噬、處理、提呈，進(jìn)而觸發(fā)T細(xì)胞及B細(xì)胞依賴的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在自身免疫過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［66］。最新研究表明，B細(xì)胞能夠“搶奪”cDC表面的MHC-Ⅱ分子，進(jìn)而觸發(fā)自身免疫。cDC在細(xì)胞表面表達(dá)MHCⅡ- C3dg復(fù)合體，生發(fā)中心的B細(xì)胞通過胞啃作用（Trogocytosis）將cDC表達(dá)的MHC-Ⅱ分子占為己有，進(jìn)而更有效地活化T細(xì)胞［67-68］。Trogocytosis是否引發(fā)cDC釋放自身抗原分而引發(fā)更多自身免疫應(yīng)答，是否引發(fā)了其他膜成分甚至是代謝物的物質(zhì)交換，細(xì)胞存在怎樣的調(diào)節(jié)機(jī)制避免Trogocytosis觸發(fā)的炎癥反應(yīng)從而維持免疫穩(wěn)態(tài)，還需要進(jìn)一步研究。

6 SARS-CoV-2與感染免疫

SARS-CoV-2導(dǎo)致的COVID-19全球大流行對(duì)人類健康和生命安全造成了嚴(yán)重威脅。針對(duì)SARSCoV-2致病的免疫學(xué)機(jī)制研究對(duì)研發(fā)有效的治療藥物具有重要意義。

近期研究利用高通量手段及多學(xué)科交叉深入揭示了COVID-19的免疫學(xué)細(xì)胞和分子機(jī)制。如發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重COVID-19感染過程中B細(xì)胞的自身反應(yīng)性特點(diǎn)［69］；APOE（apolipoprotein E）的基因變異與COVID-19結(jié)局異質(zhì)性的關(guān)聯(lián)［70］；ORF8基因編碼的SARS-CoV-2蛋白作為組蛋白H3中ARKS基序的組蛋白模擬物破壞宿主細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控［71-72］；SARSCoV-2給RNA基因組加帽的獨(dú)特機(jī)制［73］；補(bǔ)體活化與CD16+T細(xì)胞在重癥COVID-19中的作用等［74］。上述研究從不同角度解析了SARS-CoV-2與免疫系統(tǒng)的相互作用如何決定病毒感染預(yù)后及轉(zhuǎn)歸，為新冠感染的抗病毒藥物開發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。

SARS-CoV-2通過基因組突變不斷進(jìn)化導(dǎo)致 其傳播性和免疫逃逸能力不斷改變。新發(fā)現(xiàn)的 Omicron（奧密克戎）變種迅速傳播，其傳染性增強(qiáng)的機(jī)制尚不清楚，給疫苗及藥物保護(hù)力帶來了挑戰(zhàn)。中國科學(xué)院生物物理所王祥喜、曹磊課題組和北京大學(xué)曹云龍課題組聯(lián)合在Cell雜志報(bào)道了SARSCoV-2奧密克戎突變株的傳染性和免疫逃逸的結(jié)構(gòu)和功能特征［75］。北京大學(xué)昌平實(shí)驗(yàn)室謝曉亮、曹云龍團(tuán)隊(duì)在Nature雜志連續(xù)發(fā)表2篇論文，報(bào)道了奧密克戎B.1.1.529能夠逃逸多數(shù)現(xiàn)有的SARS-CoV-2中和抗體，以及BA.2.12.1、BA.4及BA.5能夠逃逸BA.1引發(fā)的體液免疫攻擊［77］；并在Lancet Infect Dis發(fā)表論文，報(bào)道了SARS-CoV-2 BA.4和BA.5突變株對(duì)體液免疫的逃逸［78］。此外，王祥喜聯(lián)合謝曉亮、曹云龍團(tuán)隊(duì)在Cell Host & Microbe雜志發(fā)表論文，證實(shí)相對(duì)于BA.4/BA.5，BA.2.75表現(xiàn)出對(duì)BA.1/BA.2突破感染恢復(fù)期血漿的體液免疫逃避減少，但對(duì)Delta突破性感染康復(fù)期血漿的逃避更大［79］。這些結(jié)果證實(shí)了奧密克戎的體液免疫逃逸能力和傳播優(yōu)勢(shì)，為針對(duì)奧密克戎和未來變種的抗體藥物和疫苗開發(fā)提供了重要信息。

SARS-CoV-2不斷變異伴隨免疫逃逸能力逐漸增強(qiáng)，因此急需開發(fā)針對(duì)病毒變異株具有廣泛、高效中和活性的抗體。南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院曹雪濤團(tuán)隊(duì)與牛津大學(xué)合作在Cell Research報(bào)道了其搭建的基于空洞卷機(jī)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（atrous convolutional neural network,ACNN）的抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)——交叉反應(yīng)性B細(xì)胞受體網(wǎng)絡(luò)（XBCR-net），基于ACNN的深度學(xué)習(xí)框架直接從單細(xì)胞BCR序列預(yù)測(cè)針對(duì)SARSCoV-2及其新變種的廣泛反應(yīng)性抗體，并得到了3個(gè)與SARS-CoV-2和奧密克戎變體具有強(qiáng)親和力的抗體，該技術(shù)體系顯著提高了治療性抗體的研發(fā)效率，對(duì)抗體藥物及其他免疫治療策略研發(fā)具有廣闊應(yīng)用價(jià)值［80］。此外，清華大學(xué)彭健課題組聯(lián)合多團(tuán)隊(duì)利用人工智能開發(fā)了優(yōu)化新冠抗體，顯示出高效的中和活性及廣譜性，為抗體藥物研發(fā)提出了新的策略［81］。未來，充分挖掘及發(fā)揮人工智能在靶點(diǎn)預(yù)測(cè)、化合物篩選、結(jié)構(gòu)解析等方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)將極大推動(dòng)免疫基礎(chǔ)理論及臨床轉(zhuǎn)化的創(chuàng)新發(fā)展。

7 腫瘤微環(huán)境與腫瘤免疫治療

7.1 免疫代謝與腫瘤轉(zhuǎn)移和化療抵抗 免疫細(xì)胞代謝狀態(tài)如何調(diào)控腫瘤微環(huán)境代謝穩(wěn)態(tài)和功能重塑，并參與腫瘤免疫逃逸和轉(zhuǎn)移過程，是目前生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域前沿?zé)狳c(diǎn)。

最新研究發(fā)現(xiàn)，低葡萄糖環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞糖酵解及乳酸產(chǎn)增加，Treg細(xì)胞能夠通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）攝取乳酸，其下游通過PEP/NFAT信號(hào)誘導(dǎo)PD-1高表達(dá)，而效應(yīng)T細(xì)胞的PD-1表達(dá)被抑制，最終引起對(duì)PD-1阻斷療法的抵抗，不僅揭示了腫瘤糖酵解與Treg細(xì)胞功能的關(guān)聯(lián)，也提供了克服檢查點(diǎn)治療抵抗的潛在靶點(diǎn)［82］。

海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell發(fā)表論文，報(bào)道了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophage，TAM）中葡糖代謝通過增強(qiáng)溶酶體組織蛋白酶——Cathepsin B的O連接的N乙酰葡糖胺糖基化修 飾（O-linked N-acetylglucosamine，O-GlcNAcylation）而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和化療抵抗，發(fā)現(xiàn)M2樣TAM是腫瘤微環(huán)境中葡萄糖攝取能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞亞群，TAM攝取的葡萄糖通過促進(jìn)Cathepsin B的 O-GlcNAcylation進(jìn)而促進(jìn)腫瘤侵襲和肺轉(zhuǎn)移，揭示了TAM競(jìng)爭(zhēng)性攝取葡萄糖的病理意義和腫瘤免疫代謝和腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，有助于設(shè)計(jì)針對(duì)TAM葡萄糖吸收、O-GlcNAcylation修飾的腫瘤治療方法［83-84］。

RNA修飾在調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝及腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過程中的作用受到關(guān)注。最新一項(xiàng)研究中，甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN3（two NOP2/Sun RNA methyltransferase 3）介導(dǎo)tRNA發(fā)生m5c修飾而促進(jìn)線粒體蛋白質(zhì)翻譯和能量供給，最終加速腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲。m5c缺陷的人口腔癌細(xì)胞表現(xiàn)出糖酵解水平提高和線粒體功能改變，不影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，但轉(zhuǎn)移能力顯著下降。細(xì)胞內(nèi)高水平的NSUN3和高水平的m5c與頭頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，表明抑制線粒體mRNA翻譯可能成為阻斷癌癥轉(zhuǎn)移的潛在方法，而其在更多腫瘤生物學(xué)過程如腫瘤免疫逃逸、腫瘤化療抵抗等過程中的作用有待進(jìn)一步揭示［85-86］。

7.2 腫瘤免疫治療 免疫檢查點(diǎn)治療、CAR-T細(xì)胞治療、NK細(xì)胞治療等免疫治療方法研發(fā)和應(yīng)用給腫瘤免疫治療帶來了革命性突破，體現(xiàn)了免疫學(xué)研究在推動(dòng)腫瘤治療中的關(guān)鍵意義。腫瘤微環(huán)境中存在多種免疫細(xì)胞，針對(duì)腫瘤與免疫細(xì)胞相互作用的具體機(jī)制研究不斷取得突破，為腫瘤免疫治療提供了新的策略。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）分泌的穿孔素和顆粒酶是機(jī)體殺傷腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵武器，最新研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞逃逸攻擊的關(guān)鍵蛋白ESCRT。穿孔素釋放后，內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體（endosomal sorting complexes required for transport，ESCRT）被招募到CTL和癌細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)，修復(fù)CTL在癌細(xì)胞膜上的打孔，進(jìn)而幫助癌細(xì)胞抵抗CTL的殺傷，表明抑制ESCRT通路可能成為逆轉(zhuǎn)腫瘤逃逸的新型腫瘤免疫治療策略［87-88］。

除了免疫細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境重塑及腫瘤治療抵抗中發(fā)揮重要作用。LRRC15（leucine rich repeat containing 15）陽性肌成纖維細(xì)胞對(duì)促進(jìn)癌癥進(jìn)展非常關(guān)鍵，抑制該細(xì)胞群體功能有望提高腫瘤預(yù)后及對(duì)免疫治療的反應(yīng)性，有助于深入理解腫瘤免疫的分子機(jī)制、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的免疫學(xué)機(jī)制，對(duì)尋找新型腫瘤治療靶點(diǎn)及聯(lián)合治療策略，擴(kuò)大治療適應(yīng)證、提高免疫治療效果具有重要意義。

RNA結(jié)合蛋白及其相互作用成分在癌癥發(fā)展和治療中發(fā)揮重要作用，小分子化合物、寡核苷酸等靶向RBP的治療策略為RBP相關(guān)研究的臨床轉(zhuǎn)化提供了契機(jī)。海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曹雪濤院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ZCCHC4與腫瘤患者生存期縮短及化療抵抗相關(guān)。ZCCHC4通過與新的長(zhǎng)鏈非編碼RNA AL133467.2相互作用抑制AL133467.2的促凋亡功能，進(jìn)而抑制DNA損傷藥物誘導(dǎo)的凋亡。瘤內(nèi)注射靶向ZCCHC4的干擾RNA能顯著增強(qiáng)化療藥物誘導(dǎo)的抗腫瘤作用，揭示了ZCCHC4可作為癌癥預(yù)后不良的新預(yù)測(cè)因子和改善化療效果的潛在靶標(biāo)，也揭示了DNA損傷反應(yīng)過程新的調(diào)控機(jī)制，為腫瘤免疫治療提供了新思路，相關(guān)成果發(fā)表于Signal Transduction and Targeted Therapy雜志［89］。

8 結(jié)語

隨著免疫學(xué)高速發(fā)展，研究者正不斷認(rèn)識(shí)免疫過程的細(xì)胞和分子作用網(wǎng)絡(luò)，并解析環(huán)境因素、遺傳因素、免疫因素等多因素對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的綜合作用。未來，免疫學(xué)研究在理論基礎(chǔ)、技術(shù)開發(fā)、轉(zhuǎn)化應(yīng)用、醫(yī)學(xué)干預(yù)等不同維度的協(xié)同創(chuàng)新也將給生物醫(yī)學(xué)及生命科學(xué)進(jìn)步注入更大動(dòng)力。仰望星空，腳踏實(shí)地，相信我們能一步一步揭開免疫與環(huán)境互作的奧秘，借助免疫學(xué)更好地促進(jìn)生命健康和社會(huì)發(fā)展。