連妍潔，商 鈺，劉紅旭，尚菊菊，來(lái)曉磊，周明學(xué)

基于VOSviewer和CiteSpace知識(shí)圖譜的水蛭可視化分析

連妍潔1, 2，商 鈺1, 4，劉紅旭1*，尚菊菊1，來(lái)曉磊1，周明學(xué)3

1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010 2. 首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069 3. 北京市中醫(yī)研究所，北京 100010 4. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100026

分析破血消癥代表藥水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域相關(guān)研究文獻(xiàn)，了解該藥的研究脈絡(luò)、熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、Web of Science，1963年1月1日至2022年8月5日收錄的水蛭涉及中醫(yī)藥領(lǐng)域的中、英文文獻(xiàn)。采用VOSviewer1.6.18繪制核心作者、機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)及高頻關(guān)鍵詞排序，運(yùn)用CiteSpace6.1.R3進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類(lèi)及突現(xiàn)展示。共納入中文文獻(xiàn)943篇，英文文獻(xiàn)43篇。結(jié)果提示核心作者較少，合作網(wǎng)絡(luò)顯示團(tuán)隊(duì)內(nèi)部合作較多，缺乏團(tuán)隊(duì)間合作。中、英文關(guān)鍵詞共現(xiàn)及聚類(lèi)分析顯示水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)主要為名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、臨床研究、數(shù)據(jù)挖掘等，關(guān)鍵詞突現(xiàn)提示冠心病、作用機(jī)制、數(shù)據(jù)庫(kù)可能是未來(lái)發(fā)展的方向。近年來(lái)水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域的相關(guān)研究熱度不斷上升，名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)與臨床研究、數(shù)據(jù)挖掘、制劑研發(fā)及對(duì)于各類(lèi)疾病的作用研究為其主流研究熱點(diǎn)。以冠心病為主的心血管病臨床研究、水蛭的作用機(jī)制研究以及基因組數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建可能是未來(lái)研究趨勢(shì)。

水蛭；中醫(yī)藥；可視化分析；VOSviewer；CiteSpace；冠心病

水蛭為水蛭科螞蟥屬動(dòng)物螞蟥Whitman、水蛭Whitman或柳葉螞蟥Whitman的干燥全體，是我國(guó)傳統(tǒng)的動(dòng)物類(lèi)中藥。水蛭味咸、苦，性平；歸肝經(jīng)，具有破血通經(jīng)、逐瘀消癥的功效，主治血瘀經(jīng)閉、癥瘕積聚、跌打損傷、心腹疼痛[1]。現(xiàn)代藥理研究表明，水蛭具有抗凝血、抗血栓、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，此外還有抗腫瘤、抗炎、抗纖維化、調(diào)血脂等多種藥理活性[2]?！秱摗分袘?yīng)用水蛭配伍形成諸多名方，如抵當(dāng)湯、抵當(dāng)丸、大黃蟄蟲(chóng)丸等，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病、男科疾病、代謝性疾病等。在世界范圍內(nèi)，水蛭的藥用價(jià)值同樣得到了認(rèn)可，歐洲、印度都有用水蛭治療疾病的情況[3]。

近年來(lái)，在中醫(yī)藥領(lǐng)域有關(guān)水蛭的研究不斷增多，不僅研發(fā)出了多種中成藥，更是圍繞其功效機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，這為水蛭的基礎(chǔ)研究和合理開(kāi)發(fā)利用提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。知識(shí)圖譜屬于文獻(xiàn)科學(xué)計(jì)量學(xué)，是對(duì)科學(xué)知識(shí)的可視化呈現(xiàn)，能從時(shí)間和空間維度挖掘、分析、歸納知識(shí)發(fā)展進(jìn)程及結(jié)構(gòu)。本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，綜合VOSviewer和Citespace軟件的不同側(cè)重點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)算法，對(duì)有關(guān)水蛭的中、英文文獻(xiàn)的研究熱點(diǎn)與發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行可視化分析，以期為相關(guān)領(lǐng)域研究提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

中文文獻(xiàn)以中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）為數(shù)據(jù)來(lái)源，檢索式：主題＝（“水蛭”O(jiān)R“螞蝗”）AND（“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中醫(yī)藥”O(jiān)R“藥材”），共檢索到中文文獻(xiàn)965篇。將相關(guān)文獻(xiàn)題錄以Refwork格式導(dǎo)出。英文文獻(xiàn)檢索Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)（WOS），檢索式：（TS＝“l(fā)eech”O(jiān)R“hirudo”O(jiān)R“bloodsucker”O(jiān)R“Whitman”O(jiān)R“Whitman”O(jiān)R“Hirudonipponica Whitman”O(jiān)R“Shuizhi”O(jiān)R“ShuiZhi”）AND（TS＝“traditional Chinese medicine”O(jiān)R“TCM”O(jiān)R“traditional Chinese medicine materials”），共檢索到英文文獻(xiàn)83篇。每條數(shù)據(jù)下載記錄內(nèi)容為全記錄與引用的參考文獻(xiàn)，以純文本、制表符格式導(dǎo)出。檢索日期截至2022年8月5日。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

篩選出水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究的主題文獻(xiàn)，如與中醫(yī)藥主題相關(guān)水蛭的臨床應(yīng)用、方劑分析、成分研究類(lèi)等。根據(jù)文獻(xiàn)題目、摘要、正文，剔除與本研究主題不符合的文獻(xiàn)，如會(huì)議論文、雜志介紹等。最終得到中文文獻(xiàn)943篇，英文文獻(xiàn)43篇。

1.3 研究方法

付健等[4]從算法原理的角度，對(duì)當(dāng)前2款熱門(mén)的知識(shí)圖譜軟件Citespace和VOSviewer進(jìn)行分析，在繪制共現(xiàn)數(shù)據(jù)要求較高或者數(shù)據(jù)量大的情況下建議使用VOSviewer軟件，當(dāng)用于揭示學(xué)科的研究規(guī)律和研究方向時(shí)建議選擇Citespace軟件構(gòu)造知識(shí)圖譜。故本研究利用VOSviewer1.6.18進(jìn)行研究主體（國(guó)家/地區(qū)、機(jī)構(gòu)和核心作者）合作網(wǎng)絡(luò)分析及關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，基于Citespace6.1.R3完成關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析，客觀評(píng)述水蛭在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀。

2 結(jié)果與分析

2.1 發(fā)文量統(tǒng)計(jì)

本研究統(tǒng)計(jì)了1963年1月1日—2022年8月5日中、英文文獻(xiàn)發(fā)文數(shù)量，并繪制曲線(xiàn)進(jìn)行對(duì)比分析，見(jiàn)圖1。由圖1可知，1963年發(fā)表了第1篇有關(guān)水蛭的中文文獻(xiàn)，1963—1993年有關(guān)水蛭的文獻(xiàn)較少，1993年以后發(fā)文量雖有波動(dòng)（2011年發(fā)文量只有26篇），但整體呈明顯上升趨勢(shì)。2007年出現(xiàn)了第1篇有關(guān)水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究的英文文獻(xiàn)，此后總體呈緩慢上升趨勢(shì)。發(fā)文量的變化說(shuō)明隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化水平提高，學(xué)者們對(duì)水蛭化學(xué)成分以及藥理作用進(jìn)行了更為廣泛和深入的研究，使得水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究也受到了更多的關(guān)注。

2.2 合作情況

2.2.1 發(fā)文作者 在作者合作圖譜中，不同的顏色代表不同的合作團(tuán)隊(duì)，通過(guò)連線(xiàn)數(shù)量表示合作的緊密程度。依據(jù)普賴(lài)斯定律計(jì)算核心作者的數(shù)量，計(jì)算公式＝0.749×(max)1/2，其中max代表發(fā)文量最多的作者所發(fā)的論文數(shù)量，發(fā)文量＞篇的作者為核心作者。943篇中文文獻(xiàn)涉及806位作者，其中楊瑤珺、李軍均發(fā)文6篇（王志剛為重名不計(jì)入），仝小林、史偉、丁立威、任現(xiàn)志均發(fā)文量5篇。由普賴(lài)斯定律可得≈1.83，故中文文獻(xiàn)中發(fā)文量≥2篇的作者可視為核心作者，共212位。發(fā)文量≥3的核心作者合作圖譜見(jiàn)圖2。

圖1 水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究的中英文文獻(xiàn)發(fā)文量比較

43篇英文文獻(xiàn)涉及189位作者，其中發(fā)文量最高僅為2篇，提示英文文獻(xiàn)的核心研究者尚未形成，作者（發(fā)文量≥2篇）合作圖譜見(jiàn)圖3。可知該領(lǐng)域研究仍以中國(guó)學(xué)者為核心，其中Chen Xiufen（陳秀芬）、Wang Bin（王彬）均來(lái)自北京中醫(yī)藥大學(xué)（含附屬醫(yī)院）、Song Shuliang（宋淑亮）來(lái)自于山東大學(xué)、Zhai Jianxiu（翟健秀）來(lái)自沈陽(yáng)藥科大學(xué)。

圖2 中文文獻(xiàn)作者合作圖譜

圖3 英文文獻(xiàn)作者合作圖譜

2.2.2 發(fā)文機(jī)構(gòu) 通過(guò)VOSviewer對(duì)水蛭相關(guān)研究的中、英文文獻(xiàn)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作網(wǎng)絡(luò)分析可知，發(fā)文機(jī)構(gòu)均以醫(yī)藥類(lèi)大學(xué)（含附屬醫(yī)院）為主。中文文獻(xiàn)中，北京中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量最多（44篇），其次為山東中醫(yī)藥大學(xué)（32篇）、天津中醫(yī)藥大學(xué)（24篇）。英文文獻(xiàn)中，北京中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文最多（5篇），其次為山東大學(xué)（4篇），再者為沈陽(yáng)藥科大學(xué)、湖北中醫(yī)藥大學(xué)（3篇）。在VOSviewer中，機(jī)構(gòu)節(jié)點(diǎn)區(qū)域越大代表發(fā)文量越多，表明在該領(lǐng)域越具備影響力，顏色越接近黃色代表合作越緊密，由圖4可知，北京中醫(yī)藥大學(xué)中英文發(fā)文量均最多，且與其他機(jī)構(gòu)合作較為緊密，是研究機(jī)構(gòu)合作圖譜中的重要節(jié)點(diǎn)。對(duì)英文文獻(xiàn)的發(fā)文單位進(jìn)行進(jìn)一步分析，可知有不同國(guó)家地區(qū)的學(xué)者對(duì)水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)行了相關(guān)研究，具體見(jiàn)表1。

2.3 關(guān)鍵詞分析

2.3.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞是文獻(xiàn)主題的精煉表達(dá)，其出現(xiàn)頻次常與該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)呈正相關(guān)。本研究對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析，見(jiàn)圖5。選擇頻次排名前20位的中英文關(guān)鍵詞進(jìn)行展示，見(jiàn)表2。通過(guò)高頻關(guān)鍵詞可知，中文文獻(xiàn)側(cè)重于探究水蛭的臨床應(yīng)用，對(duì)名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、水蛭制劑、臨床應(yīng)用、相關(guān)疾病有較高的關(guān)注度。英文文獻(xiàn)涉及血管再生的研究較多，側(cè)重于從基因?qū)用妗⒓?xì)胞層面進(jìn)行分子機(jī)制以及藥理作用的研究。此外，除了臨床研究、基礎(chǔ)研究外，數(shù)據(jù)挖掘與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等基于數(shù)據(jù)庫(kù)的方法在水蛭的研究中起著重要作用。

圖4 中文(左) 和英文(右)文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)密度視圖

表1 英文文獻(xiàn)不同國(guó)家或地區(qū)文獻(xiàn)產(chǎn)出量

2.3.2 關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析 關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析有助于發(fā)現(xiàn)一個(gè)領(lǐng)域相關(guān)研究分布情況，本研究采用LLR檢驗(yàn)算法對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類(lèi)分析。聚類(lèi)編號(hào)越小，表明該聚類(lèi)下的文獻(xiàn)研究規(guī)模越大，研究熱度越高。中文文獻(xiàn)Modularity Q＝0.917 6，英文文獻(xiàn)Modularity Q＝0.955 1，均大于0.3，表明該聚類(lèi)顯著；中文文獻(xiàn)Mean Sihouette＝0.806 8，英文文獻(xiàn)Mean Sihouette＝0.895 4，均大于0.7，提示該聚類(lèi)結(jié)果令人信服[5]，見(jiàn)圖6。對(duì)聚類(lèi)模塊探討的主要標(biāo)簽內(nèi)容進(jìn)行提取，見(jiàn)表3、4。在中文文獻(xiàn)中，#0、#2、#7為水蛭等蟲(chóng)類(lèi)藥以及其他活血化瘀類(lèi)藥物的應(yīng)用；#1、#9主要為含水蛭方劑的臨床研究；#3、#6是通過(guò)名醫(yī)醫(yī)案及數(shù)據(jù)挖掘總結(jié)名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)；#4以鼠類(lèi)動(dòng)物模型為主的基礎(chǔ)研究；#5、#8是開(kāi)展水蛭制劑的相關(guān)研究；#10、#11為含水蛭的經(jīng)典方劑在心腦腎血管疾病方面的臨床應(yīng)用。在英文文獻(xiàn)中，#0、#1、#3主要為水蛭的基因表達(dá)、分子層面的研究；#2、#5是基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究水蛭的臨床應(yīng)用，包括中醫(yī)治法、應(yīng)用疾病；#4、#6為疾病研究，包括高脂血癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等；#7是基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究水蛭等蟲(chóng)類(lèi)藥治療糖尿病性勃起功能障礙的作用機(jī)制。

圖5 中文(左)和英文(右)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

表2 中醫(yī)藥領(lǐng)域水蛭研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞(前20位)

圖6 中文(左)和英文(右) 文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類(lèi)可視化

表3 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類(lèi)標(biāo)簽

表4 英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類(lèi)標(biāo)簽

2.3.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 通過(guò)對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行突發(fā)性探測(cè)可以明確某一時(shí)間段內(nèi)的研究重點(diǎn)與熱點(diǎn)，研究主題的分布及演化[6]，關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析結(jié)果見(jiàn)圖7、8。其中中文文獻(xiàn)有15個(gè)突現(xiàn)詞、英文文獻(xiàn)有10個(gè)突現(xiàn)詞。水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域相關(guān)的中文文獻(xiàn)大致可分為3個(gè)研究階段：1963—2000年為水蛭研究的初始階段，該階段突現(xiàn)關(guān)鍵詞呈現(xiàn)較少，研究熱點(diǎn)關(guān)鍵詞為“水蛭粉”“臨床應(yīng)用”“水蛭素”“總有效率”和“高脂血癥”，這5個(gè)關(guān)鍵詞也是出現(xiàn)頻次排名靠前的關(guān)鍵詞，表明在這一時(shí)期內(nèi)研究學(xué)者關(guān)注水蛭粉、水蛭的臨床應(yīng)用等，治療疾病以高脂血癥為主。2000—2010年關(guān)鍵詞相對(duì)豐富，是研究的快速發(fā)展階段，熱點(diǎn)關(guān)鍵詞包括“綜述”“活血化瘀”“中藥/中藥療法”“糖尿病”等關(guān)鍵詞，表明這一階段治療疾病以糖尿病為主，研究者通過(guò)臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究、醫(yī)案總結(jié)等不同手段進(jìn)行研究。而在2015—2022年，關(guān)鍵詞主要集中在“蟲(chóng)類(lèi)藥”“冠心病”和“數(shù)據(jù)挖掘”。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的歸納可知，在這一時(shí)期關(guān)于水蛭的研究常伴隨其他蟲(chóng)類(lèi)中藥（如地龍）的出現(xiàn)；疾病研究逐步轉(zhuǎn)為冠心病等心血管疾?。粩?shù)據(jù)挖掘成為了這一時(shí)期的新興研究方法。在英文文獻(xiàn)中，2017—2020年熱點(diǎn)關(guān)鍵詞包括“nitric oxide”“oxidative stress”“endothelial cell”“anticoagulant”以及“endothelial progenitor cell”等。其中“nitric oxide”“oxidative stress”的出現(xiàn)提示水蛭在治療疾病過(guò)程中的應(yīng)激反應(yīng)逐漸成為研究熱點(diǎn)。這一階段大多數(shù)文章圍繞分子機(jī)制和信號(hào)通路的激活和抑制展開(kāi)，其中分子機(jī)制研究熱點(diǎn)集中在氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞再生等方面，作用靶點(diǎn)主要包括內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞。而在2020—2022年，關(guān)鍵詞主要集中在“database”“expression”“disease”和“cell”。通過(guò)文獻(xiàn)可知水蛭治療心腦血管疾病，尤其是冠心病、腦出血等的機(jī)制研究逐漸得到了廣大研究者的重視。

圖7 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞突現(xiàn)

圖8 英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞突變

3 討論

3.1 研究基本情況

從發(fā)文數(shù)量看，中、英文文獻(xiàn)核心作者占比均較低、最高發(fā)文量較少，英文文獻(xiàn)大部分作者來(lái)自中國(guó)。近幾年，隨著中醫(yī)藥在國(guó)際醫(yī)學(xué)地位的提升，越來(lái)越多國(guó)家的學(xué)者關(guān)注水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究，故加強(qiáng)不同國(guó)家、學(xué)者間的合作有助于創(chuàng)造更多有價(jià)值的研究成果。

通過(guò)對(duì)CNKI的核心作者發(fā)文及合作網(wǎng)絡(luò)分析，以楊瑤珺、史偉等為代表的研究團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域發(fā)揮核心作用，形成了以北京中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、山東中醫(yī)藥大學(xué)等醫(yī)藥類(lèi)大學(xué)、河南中醫(yī)學(xué)院（含其附屬醫(yī)院）為核心的4個(gè)較大的作者合作平臺(tái)。VOSviewer中核心作者發(fā)文及合作網(wǎng)絡(luò)顯示以陳秀芬、王彬、宋淑亮為核心研究者，形成了以北京中醫(yī)藥大學(xué)、山東大學(xué)（含其附屬醫(yī)院）、沈陽(yáng)藥科大學(xué)為核心的3個(gè)較大的作者合作平臺(tái)。以史偉為核心的團(tuán)隊(duì)致力于探究水蛭治療免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病的機(jī)制，挖掘水蛭在IgA腎病領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值。以楊珺瑤為核心的團(tuán)隊(duì)偏向于研究重金屬元素殘留對(duì)水蛭的抗凝成分影響。宋淑亮所在的合作團(tuán)隊(duì)主要基于轉(zhuǎn)錄組測(cè)序研究水蛭肽對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化巨噬細(xì)胞的調(diào)控作用。以王彬?yàn)楹诵牡膱F(tuán)隊(duì)主要研究水蛭等蟲(chóng)類(lèi)藥物在男科疾病中的應(yīng)用。陳秀芬所在合作團(tuán)隊(duì)基于體外實(shí)驗(yàn)探討了重金屬對(duì)水蛭抗凝血作用的影響。但合作多局限于機(jī)構(gòu)內(nèi)部，而機(jī)構(gòu)間的較少，表明不同地區(qū)、機(jī)構(gòu)團(tuán)隊(duì)間應(yīng)加強(qiáng)合作及學(xué)術(shù)交流，發(fā)揮各自領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，以提高中藥的研究深度。

3.2 水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)

3.2.1 名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)與臨床觀察 水蛭是活血化瘀的代表藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景[7]，可用于內(nèi)、外、婦、男科疾病等。眾多醫(yī)家在臨床診療中針對(duì)血瘀證靈活應(yīng)用水蛭等蟲(chóng)類(lèi)藥進(jìn)行加減，收獲了良好的療效。此外，多位研究者進(jìn)行了含水蛭方劑、中成藥的臨床療效觀察，結(jié)果顯示使用含水蛭的復(fù)方可以較好地改善患者的心臟、腎臟功能，療效確切。

3.2.2 數(shù)據(jù)挖掘與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) 與水蛭有關(guān)的數(shù)據(jù)挖掘分析多是研究血瘀相關(guān)疾病的用藥規(guī)律和配伍特點(diǎn)，或是基于名醫(yī)分析其遣方用藥經(jīng)驗(yàn)[8]，而疾病治療則以心血管疾病、腎臟疾病為主[9-10]，此外還有關(guān)于含水蛭的中成藥配伍規(guī)律研究[11]。通過(guò)挖掘證-藥關(guān)系、中藥-疾病關(guān)系，可以較好地揭示水蛭臨床應(yīng)用特點(diǎn)及與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況，為水蛭的臨床使用以及中藥復(fù)方進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供參考。近些年來(lái)國(guó)家大力扶持中醫(yī)藥發(fā)展，進(jìn)一步促進(jìn)了中醫(yī)藥與生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等結(jié)合，部分學(xué)者利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測(cè)水蛭與其他藥物配伍（如黃芪、大黃）治療各類(lèi)疾病的主要活性成分、作用靶點(diǎn)、信號(hào)通路與作用機(jī)制[12-13]，為后續(xù)的機(jī)制研究提供了一定的基礎(chǔ)。

3.2.3 水蛭制劑的研發(fā) 水蛭素作為最早發(fā)現(xiàn)且研究最為透徹的天然凝血酶抑制劑[14]，是Hayraft于1884年從醫(yī)蛭的唾液腺中分離得到的。由于其含量甚微，且存在生物利用度低、胃腸反應(yīng)大等缺點(diǎn)，使其在臨床使用受到一定的限制。經(jīng)過(guò)多年的研究，現(xiàn)已能通過(guò)基因工程技術(shù)對(duì)天然水蛭素進(jìn)行各種類(lèi)型的結(jié)構(gòu)改造和修飾，合成了多種重組水蛭素。在藥理作用上，天然水蛭素和重組水蛭素均具有抗凝、抗血栓、抗纖維化、抗痛風(fēng)等作用[15]，且重組水蛭素的生物利用度得到了提高，不良反應(yīng)較少。此外，隨著水蛭藥用范圍的不斷擴(kuò)大，在中醫(yī)臨床上常用水蛭單味藥或配伍復(fù)方制劑，含水蛭的中成藥如脈血康膠囊、腦血康口服液、芪蛭膠囊、逐瘀活血膠囊等亦被廣泛用于臨床。

3.2.4 水蛭及其制劑對(duì)各類(lèi)疾病的作用

（1）心血管系統(tǒng)疾病：心血管疾病是一類(lèi)嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的慢性疾病，其包括冠心病、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等，抗血栓是臨床上防治心臟病最常用的手段之一。水蛭抗凝、抗血小板聚集作用顯著，使其在心血管疾病的治療中貢獻(xiàn)頗多。薛鳳等[16]應(yīng)用水蛭粉口服治療高黏血癥患者30例，結(jié)果顯示其血脂、血黏度、血小板的降低及臨床癥狀改善均優(yōu)于阿司匹林組。范勝代等[17]在對(duì)60例不穩(wěn)定心絞痛的患者臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，水蛭提取物膠囊相較于欣復(fù)康膠囊在改善心絞痛程度和心電圖、血流變學(xué)等指標(biāo)方面療效顯著。

（2）糖尿病及其并發(fā)癥：鄧仲麒等[18]發(fā)現(xiàn)水蛭配方顆粒能顯著降低2型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者的血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)，對(duì)于糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度有顯著的改善作用。凌冰等[19]通過(guò)對(duì)92例糖尿病足I-II級(jí)患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)水蛭地龍注射液能夠有效地改善微循環(huán)障礙，提高糖尿病足的臨床治愈率。

（3）慢性腎臟?。弘S著現(xiàn)代藥理學(xué)的深入研究，諸多研究表明水蛭治療慢性腎臟病的療效確切。蛋白尿、血尿是慢性腎臟病患者常見(jiàn)癥狀，李昭永等[20]在中西醫(yī)結(jié)合治療36例腎炎蛋白尿臨床觀察中發(fā)現(xiàn)水蛭能通過(guò)抗凝血作用有效降低蛋白尿。張晶[21]研究表明水蛭素能不同程度降低阿霉素腎病、腎硬化大鼠尿蛋白、血肌酐、尿素氮等，這可能是通過(guò)其直接活血化瘀、抗凝、調(diào)脂作用，間接抗炎、抗增殖作用，降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)，延緩腎臟損害的進(jìn)展。

（4）下肢血管疾?。嚎鼓委熓悄壳皯?yīng)對(duì)血栓栓塞性疾病的主要措施，但常用的抗凝藥物如肝素、華法林等，有減少血小板、出血等風(fēng)險(xiǎn)。蘇一飛等[22]研究表明以水蛭為主藥的水蛭丸臨床療效與口服傳統(tǒng)抗凝藥華法林相當(dāng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于口服華法林，無(wú)須監(jiān)測(cè)凝血功能。李慧園[23]研究表明菲牛蛭凍干粉對(duì)可有效緩解血瘀型化療性靜脈炎患者的臨床癥狀，改善D-二聚體、纖維蛋白原等指標(biāo)。

3.3 研究熱點(diǎn)預(yù)測(cè)

3.3.1 以冠心病為主的疾病治療 《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“水蛭主逐惡血、瘀血、月閉、破血積聚、無(wú)子、利水道”。《名醫(yī)別錄》謂：“墮胎”。《本草衍義》：“治折傷”。水蛭的主治特點(diǎn)一在破瘀血，二在通經(jīng)絡(luò)，區(qū)別于古代醫(yī)家運(yùn)用水蛭治療婦科、外科、腫瘤、泌尿系統(tǒng)等疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)更偏向于對(duì)其治療內(nèi)科疾病的研究。早期主要集中于代謝性疾病的研究，如高脂血癥。近20年來(lái)，隨著各醫(yī)家對(duì)血瘀證的認(rèn)識(shí)以及對(duì)水蛭藥理作用研究的深入，水蛭的疾病譜也愈加廣泛，除了用于治療高脂血癥，還用于治療糖尿病、冠心病等，其中“冠心病”熱度持續(xù)至今，表明以治療冠心病為主的心血管疾病仍為水蛭未來(lái)一段時(shí)間的研究熱點(diǎn)。但目前水蛭的臨床研究存在樣本數(shù)量偏少、缺少合理的研究設(shè)計(jì)的問(wèn)題，故建議在下一步臨床觀察中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，使用更科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行臨床研究。

3.3.2 水蛭作用機(jī)制的研究 早期有學(xué)者對(duì)水蛭及其復(fù)方的作用機(jī)制進(jìn)行探索，如水蛭可以通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路干預(yù)早期動(dòng)脈粥樣硬化大鼠動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[24]，通過(guò)Janus激酶2（Janus kinase，JAK2）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號(hào)通路抑制糖尿病大鼠心肌細(xì)胞肥大[25]及改善腎功能[26]，通過(guò)激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號(hào)通路改善局灶性腦缺血再灌注模型MCAO/R小鼠腦缺血半暗帶神經(jīng)元損傷[27]。除了基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，近年來(lái)還新增了以?xún)?nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞為代表的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的靶點(diǎn)-通路預(yù)測(cè)研究。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)能夠深入揭示藥物作用機(jī)制，符合中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑作用的特點(diǎn)，為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究提供了一個(gè)新的策略和方向[28]。部分學(xué)者通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)水蛭及其復(fù)方的作用機(jī)制，預(yù)測(cè)水蛭可能通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）信號(hào)通路、micro-RNA信號(hào)通路、缺氧誘導(dǎo)因子-1信號(hào)通路等干預(yù)疾病。由此預(yù)測(cè)基于細(xì)胞層面探究水蛭對(duì)疾病的干預(yù)機(jī)制或基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選的結(jié)果進(jìn)行靶點(diǎn)-通路的驗(yàn)證，可能是下一步學(xué)者們的研究方向。

3.3.3 基因組數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 蛋白質(zhì)組學(xué)是繼基因組研究之后的又一核心學(xué)科。對(duì)于非模式生物，缺乏基因組數(shù)據(jù)庫(kù)是進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析的一大挑戰(zhàn)。李陽(yáng)等[29]利用菲牛蛭轉(zhuǎn)錄組建立蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)，在一定程度上可以解決這些問(wèn)題，但因研究數(shù)量少，研究局限，篩選出來(lái)的差異蛋白還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，建議進(jìn)一步對(duì)這些新發(fā)現(xiàn)的活性蛋白質(zhì)和多肽進(jìn)行進(jìn)一步藥理學(xué)研究。NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)中的水蛭的部分序列缺乏準(zhǔn)確性，給后續(xù)研究造成了一定偏差，陶靜等[30]通過(guò)引物巢式PCR方法，結(jié)合Sanger測(cè)序技術(shù)，測(cè)定了5種水蛭組分并建立了對(duì)應(yīng)的CO Ⅰ數(shù)據(jù)庫(kù)，擴(kuò)大了水蛭基因數(shù)據(jù)庫(kù)，擴(kuò)充后的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)能夠顯著提高蛋白和肽段的鑒定效率。《中國(guó)藥典》2020年版規(guī)定的能入藥的水蛭為螞蟥、水蛭或柳葉螞蟥，但目前關(guān)于水蛭蛋白質(zhì)組研究主要集中于偽品菲牛蛭，而入藥水蛭的蛋白質(zhì)組研究相對(duì)較少，這就使得在藥物真?zhèn)舞b定方面存在一定困難。由此可見(jiàn)，關(guān)于水蛭的蛋白質(zhì)組學(xué)研究尚處于起步階段，未來(lái)研究應(yīng)豐富各種水蛭的組分及基因數(shù)據(jù)庫(kù)，以便進(jìn)一步探討水蛭治療各類(lèi)疾病的機(jī)制。

4 結(jié)論

本研究基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，應(yīng)用CiteSpace和VOSviewer對(duì)中藥水蛭研究的中、英文文獻(xiàn)研究情況進(jìn)行作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞的可視化分析。結(jié)果顯示隨著研究的深入，關(guān)于水蛭在中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究重點(diǎn)發(fā)生了一定的轉(zhuǎn)變，名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)與臨床研究、數(shù)據(jù)挖掘、制劑研發(fā)及對(duì)于各類(lèi)疾病的作用研究為目前的主流研究熱點(diǎn)。預(yù)測(cè)以冠心病為主的心血管病臨床研究、水蛭的作用機(jī)制研究以及基因組數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建可能是未來(lái)研究趨勢(shì)。這為日后水蛭研究方向提供理論依據(jù)，同時(shí)促進(jìn)含水蛭的中成藥及新藥的研發(fā)與利用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 中國(guó)藥典[S]. 一部. 2020: 87.

[2] 姜秋, 王玲娜, 劉謙, 等. 水蛭的炮制歷史沿革、化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2022, 47(21): 5806-5816.

[3] 丁釗, 陳科力, 佘瑤瑤, 等. 藥用水蛭種類(lèi)及水蛭多肽研究現(xiàn)狀 [J]. 中國(guó)現(xiàn)代中藥, 2022, 24(8): 1588-1594.

[4] 付健, 丁敬達(dá). Citespace和VOSviewer軟件的可視化原理比較 [J]. 農(nóng)業(yè)圖書(shū)情報(bào), 2019, 31(10): 31-37.

[5] 陳悅, 陳超美, 劉則淵, 等. CiteSpace知識(shí)圖譜的方法論功能 [J]. 科學(xué)學(xué)研究, 2015, 33(2): 242-253.

[6] 陳超美著, 陳悅譯, 侯劍華譯, 等. CiteSpace II: 科學(xué)文獻(xiàn)中新趨勢(shì)與新動(dòng)態(tài)的識(shí)別與可視化 [J]. 情報(bào)學(xué)報(bào), 2009(3): 401-421.

[7] 方心怡, 吳浩然, 丁齊又, 等. 破血逐瘀通絡(luò)治法的臨床應(yīng)用概況 [J]. 中成藥, 2021, 43(9): 2448-2452.

[8] 張玥, 侯光敏, 劉效敏, 等. 基于數(shù)據(jù)挖掘含蟲(chóng)類(lèi)藥物組方治療深靜脈血栓形成的用藥規(guī)律研究 [J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2021, 23(3): 15-18.

[9] 田廣宇. 基于數(shù)據(jù)挖掘的國(guó)醫(yī)大師應(yīng)用活血類(lèi)藥物的劑量及相關(guān)研究[D]. 湖北中醫(yī)藥大學(xué), 2020.

[10] 黃子微. 基于數(shù)據(jù)挖掘的馬鴻杰主任醫(yī)師治療特發(fā)性膜性腎病用藥規(guī)律分析 [D]. 天津: 天津中醫(yī)藥大學(xué), 2020.

[11] 連妍潔, 劉思娜, 劉紅旭, 等. 基于數(shù)據(jù)挖掘分析含水蛭中成藥的配伍規(guī)律 [J]. 世界中醫(yī)藥, 2022, 17(4): 505-511.

[12] 婁妍, 連妍潔, 佟彤, 等. 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析“黃芪-水蛭”藥對(duì)治療氣虛血瘀型冠心病作用機(jī)制 [J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2021, 16(2): 306-315, 320.

[13] 王旭昀, 胡志偉, 蔣子康, 等. 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的水蛭-蜈蚣藥對(duì)治療糖尿病性勃起功能障礙的作用機(jī)制研究 [J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2021, 18(30): 158-162.

[14] 張士斌. 水蛭素的基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀及臨床應(yīng)用展望 [J]. 北京醫(yī)學(xué), 2006, 28(3): 173-174.

[15] 劉喜華, 趙應(yīng)學(xué), 周元明, 等. 水蛭素抗痛風(fēng)作用及其機(jī)制研究[J]. 中草藥, 2018, 49(6): 1365-1370.

[16] 薛鳳, 趙圣美. 單味中藥水蛭治療高粘血癥30例 [J]. 山東醫(yī)藥, 1997, 37(4): 51-52.

[17] 范勝代, 陳昱. 水蛭提取物膠囊治療不穩(wěn)定心絞痛60例臨床觀察 [J]. 中國(guó)中醫(yī)藥科技, 2004, 11(4): 217.

[18] 鄧仲麒, 黃波貞, 韋俊全. 水蛭配方顆粒治療2型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的臨床觀察[A] // 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)全國(guó)中醫(yī)藥糖尿病大會(huì)論文集[C]. 合肥: 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì), 2018: 134-135.

[19] 凌冰, 易吉秀. 水蛭地龍注射液治療糖尿病足臨床觀察 [J]. 中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng), 2012, 22(22): 5241-5242.

[20] 李昭永, 胡賢瓊. 水蛭在治療腎小球性蛋白尿中的應(yīng)用 [J]. 中醫(yī)研究, 2002, 15(2): 33-34.

[21] 張晶. 水蛭素對(duì)阿霉素腎病、腎硬化大鼠模型TGF-β1影響的實(shí)驗(yàn)研究 [D]. 泰安: 泰山醫(yī)學(xué)院, 2014.

[22] 蘇一飛, 黃沛健. 水蛭丸治療下肢靜脈血栓形成的療效觀察 [J]. 中醫(yī)臨床研究, 2019, 11(21): 44-45.

[23] 李慧園. 水蛭治療血瘀型化療性靜脈炎的臨床研究 [D]. 昆明: 云南中醫(yī)學(xué)院, 2016.

[24] 吳晶魁, 楊喬, 李洋洋, 等. 水蛭通過(guò)p38MAPK信號(hào)通路對(duì)早期動(dòng)脈粥樣硬化大鼠VSMCs的影響 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2017, 42(16): 3191-3197.

[25] 張凱, 儲(chǔ)全根, 畢華劍, 等. 抵當(dāng)湯對(duì)糖尿病大鼠心肌組織JAK2/STAT3信號(hào)通路的影響 [J]. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 35(2): 65-69.

[26] 楊帆, 曹晨, 方敬, 等. 水蛭凍干粉對(duì)糖尿病腎病大鼠腎組織損傷的保護(hù)作用[J]. 中草藥, 2021, 52(4): 1020-1025.

[27] 趙磊, 袁慶, 張彤, 等. 基于PI3K/AKT通路探討水蛭、地龍?zhí)崛∥飳?duì)MCAO/R小鼠腦缺血半暗帶神經(jīng)元的保護(hù)作用 [J]. 天津中醫(yī)藥, 2022, 39(8): 1057-1063.

[28] 牛明, 張斯琴, 張博, 等. 《網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評(píng)價(jià)方法指南》解讀 [J]. 中草藥, 2021, 52(14): 4119-4129.

[29] 李陽(yáng), 顧福根, 郭桃桃, 等. 菲牛蛭抗凝提取物活性成分的研究 [J]. 中藥材, 2021, 44(12): 2850-2855.

[30] 陶靜, 丁威, 韓蓉, 等. 基于巢式PCR方法聯(lián)合Sanger測(cè)序技術(shù)對(duì)大黃?蟲(chóng)丸中水蛭成分真?zhèn)蔚蔫b定 [J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2022, 57(1): 30-37.

Visual analysis ofbased on VOSviewer and CiteSpace knowledge graph

LIAN Yan-jie1, 2, SHANG Yu1, 4, LIU Hong-xu1, SHANG Ju-ju1, LAI Xiao-lei1, ZHOU Ming-xue3

1. Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100010, China 2. Capital Medical University, Beijing 100069, China 3. Beijing Institute of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100010, China 4. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100026, China

To analyze the relevant literature of Shuizhi (, leech), which is on behalf of the medicinal for breaking blood stasis and resolving mass in the field of traditional Chinese medicine (TCM), to comprehend the research thread, hotspot and development trend of.The Chinese and English literature which was aboutin the field of TCM were systematically searched in Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI) and Web of Science, since January 1,1963 to August 5, 2022. VOSviewer1.6.18 was used to draw the network of core authors and institutions, sort the key words in order from most to least frequent. CiteSpace 6.1.R3 was used for key words co-occurrence, clustering and emergence display.A total of 943 Chinese literature and 43 English literatures were included in this study. The results showed that there were small number of core authors, the collaboration network showed that there were more intra-team cooperation, but less inter-team cooperation. The co-occurrence and cluster analysis of Chinese and English key words showed that the main research hotspots ofin field of TCM were experience of famous doctors, clinical research, data mining, etc. The emergent of key words suggested that coronary heart disease, mechanism of action, database could be for future directions.The research onin field of TCM has been increasing in recent year, with the experience of famous doctors, clinical research, data mining, preparation development and the studies on the effects of various diseases, being the mainstream research hotspots. The clinical study of cardiovascular diseases which is focused on coronary heart disease, the mechanism ofand the construction of genome database may be the future research trends.

; traditional Chinese medicine; visual analysis; VOSview; CiteSpace; coronary heart disease

R282.74

A

0253 - 2670(2023)06 - 1896 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.06.022

2022-10-17

國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥循證能力建設(shè)項(xiàng)目：專(zhuān)科專(zhuān)病循證能力提升（2019XZZX-XXG001）；北京市醫(yī)院管理局重點(diǎn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)發(fā)展計(jì)劃（ZYLX201817）

連妍潔（1997—），漢族，女，福建南平人，在讀博士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治心血管病臨床與基礎(chǔ)研究。Tel: (010)87906633 E-mail: lianyanjiebucm@163.com

劉紅旭，男，教授，博士研究生導(dǎo)師。E-mail: lhx_@263.net

[責(zé)任編輯 潘明佳]