張佳怡， 陳姝延， 尤 紅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050

世界衛(wèi)生組織提出了2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害的目標(biāo)，要求慢性乙型肝炎新發(fā)感染減少90%，死亡減少65%，同時診斷率達到90%，治療率達到80%。然而，目前我國慢性乙型肝炎診斷率和治療率分別為22%和15%[1]，其中部分患者未能啟動抗病毒治療的原因為不符合現(xiàn)有抗病毒治療適應(yīng)證。如果因為ALT水平在正常范圍內(nèi)，未及時啟動抗病毒治療，仍有可能出現(xiàn)炎癥和纖維化，并最終導(dǎo)致疾病進展。

1 將正常參考值上限作為ALT治療閾值，已不足以識別需啟動抗病毒治療的患者

1.1 即使ALT在正常參考值范圍內(nèi)，ALT水平仍與肝臟炎癥和纖維化程度相關(guān) 目前我國的ALT正常參考值范圍為男性9～50 U/L、女性7～40 U/L(不加5′-磷酸吡哆醛)，男性9～60 U/L、女性7～45 U/L(加入5′-磷酸吡哆醛)[2]。但已有研究發(fā)現(xiàn)，即使ALT在正常參考區(qū)間內(nèi)，其水平仍與肝臟炎癥和纖維化程度相關(guān)。我國一項納入了327例HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的研究[3]中，取ALT 正常值上限(ULN) 40 U/L，與ALT<20 U/L相比，ALT>20 U/L且

此外，另一項來自我國的研究[4]發(fā)現(xiàn)，179例血清ALT水平在正常值范圍(男性35 U/L、女性25 U/L)的慢性乙型肝炎患者中，肝臟病理表現(xiàn)為顯著肝纖維化患者占比為43.6%(78例)，同時在101例血清ALT水平在正常值范圍內(nèi)且無顯著肝纖維化的慢性乙型肝炎患者中，肝臟病理表現(xiàn)為顯著炎癥的患者占28.7%(29例)。

國外的研究也提示，即使ALT水平

1.2 即使ALT在正常值范圍內(nèi)，ALT水平較高者肝細(xì)胞癌發(fā)生率更高 已有研究表明，ALT水平即使在正常范圍內(nèi)，HBV感染但ALT水平較高者，肝細(xì)胞癌的相關(guān)發(fā)生率更高。中國臺灣REVEAL-HBV隊列納入了3340例HBsAg陽性的患者，結(jié)果顯示，與ALT<15 U/L的患者相比，ALT水平在15～44 U/L的患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險更高(粗HR=2.45，95%CI： 1.74～3.46)[6]。

一項納入723例發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的慢性乙型肝炎患者的研究[7]中，ALT ULN為男性30 U/L、女性19 U/L，ALT在正常范圍內(nèi)的患者仍然有4.3%在20年后發(fā)生肝細(xì)胞癌。

1.3 即使ALT在正常值范圍內(nèi)，ALT水平較高者發(fā)生肝硬化失代償?shù)谋壤?近年的研究發(fā)現(xiàn)，即使ALT水平在正常值范圍內(nèi)，失代償?shù)谋壤愿?。國?nèi)一項納入了3233例慢性乙型肝炎患者的研究[8]顯示，ALT在0.5～1×ULN(ALT ULN為男性53 U/L，女性 31 U/L)的患者，比ALT<0.5×ULN的患者發(fā)生肝病相關(guān)終點事件風(fēng)險顯著增加(P=0.007)，包括腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、食管靜脈曲張、肝性腦病、肝細(xì)胞癌。

上述研究表明，即使ALT在正常值范圍內(nèi)，ALT水平較高者仍與肝臟炎癥、肝纖維化程度和肝病進展有關(guān)?，F(xiàn)有指南中的ALT高于正常參考值才開始抗病毒治療，可能會使需抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者發(fā)生疾病進展風(fēng)險。

2 降低ALT治療閾值是擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證的關(guān)鍵舉措之一，但具體治療閾值尚需更多證據(jù)

為積極干預(yù)有潛在疾病進展風(fēng)險患者，各國指南相繼調(diào)整了啟動抗病毒治療的ALT閾值。2006年和2008年Keeffe[9-10]、2007年和2016年美國肝病學(xué)會(AASLD)[11-12]、2013年NICE指南[13]、2020年東亞專家意見[14]及2022年澳大利亞胃腸病學(xué)會(GESA)[15]都將ALT治療閾值定義為男性30 U/L、女性19 U/L，該治療閾值的確定是基于一項意大利獻血者的研究，在考慮了體質(zhì)量、膽固醇、血糖、合并用藥等可能影響ALT的因素后才最終明確閾值[16]。之后，韓國一項2010年的測量亞洲人群ALT上限的研究[17]，納入了1105例肝組織學(xué)證明肝臟正常的健康人，最終測得ALT正常范圍為男性33 U/L、女性25 U/L。

基于此，2018年AASLD將ALT治療閾值調(diào)高，取值接近健康人群的正常值上限(男性29～33 U/L、女性19～25 U/L[18])，為男性35 U/L、女性25 U/L[19]。另外，2022年韓國肝病學(xué)會(KASL)更改ALT治療閾值為男性34 U/L、女性30 U/L[20]。2019年日本肝病學(xué)會(JSH)定義ALT ULN為30 U/L[21]；而2017年歐洲肝病學(xué)會(EASL)定義的ALT ULN未變化，仍為40 U/L[22]。

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會在將國內(nèi)慢性乙型肝炎現(xiàn)狀、國內(nèi)外最新診療進展及臨床研究證據(jù)結(jié)合考量后，提出并發(fā)表了《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》(2022年)，將慢性乙型肝炎患者啟動抗病毒治療的ALT閾值定為男性30 U/L、女性19 U/L[23]?；谠撝改瞎沧R，在2022年我國一項消除乙型肝炎臨床研究平臺(CR-HepB)數(shù)據(jù)庫的研究[24]顯示，與2019年版乙型肝炎指南相比，因下調(diào)ALT治療閾值(男性30 U/L、女性19 U/L)新增的啟動抗病毒治療人數(shù)(1424例)占總體擴大抗病毒治療人群(3640例)的39%。

近年也有專家提出，降低ALT治療閾值啟動慢性乙型肝炎抗病毒治療可使患者獲得更好的遠期臨床結(jié)局[25]。一項由中國學(xué)者發(fā)起、納入HBV DNA陽性且ALT

3 總結(jié)

目前仍有相當(dāng)數(shù)量的慢性乙型肝炎患者因不符合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)而無法接受抗病毒治療，可能導(dǎo)致疾病進展。各種研究表明，ALT的治療閾值降至男 30 U/L，女19 U/L，可明顯提高慢性乙型肝炎患者的治療率，減少失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝病相關(guān)死亡率。但對于中國人的ALT治療閾值目前仍有爭議，期待有更多研究為適合中國人ALT治療閾值提供證據(jù)，早日實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害的目標(biāo)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張佳怡負(fù)責(zé)撰寫論文；陳姝延負(fù)責(zé)修改論文；尤紅負(fù)責(zé)指導(dǎo)、審閱論文。