孫雨菁 任 文 任菁菁

（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學科，浙江 杭州，310003）

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指除過量飲酒和其他明確的損肝因素外所致的肝細胞內脂肪沉積。其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化、肝細胞癌，該疾病譜反映了由肝臟脂肪變到肝硬化乃至肝癌的疾病慢性發(fā)展進程。NAFLD 被認為是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝損傷，它與代謝綜合征和2 型糖尿病互為因果，共同促進動脈硬化性心腦腎血管和肝外多種惡性腫瘤的發(fā)病。2020 年2 月，國際專家共識建議將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），該聲明的意義在于采用肯定性而非排他性診斷方法，擴大了疾病涵蓋范圍，將識別、診斷和干預的關鍵時間點提前，促使更多具有潛在風險的患者獲益[1]。2019年，我國指南更新，指出脂肪肝的診斷和風險評估、治療方案的制訂和隨訪管理需要多學科醫(yī)生的協(xié)作，建議建立涉及多學科團隊的綜合管理策略，以實現(xiàn)對NAFLD 患者的長期有效管理[2]。

本文從理論工具應用、管理內容和模式三個方面對MAFLD 綜合管理進行綜述，為MAFLD 的綜合防治管理策略、分級診療和臨床路徑的建立提供依據(jù)。

1 研究背景

前人對脂肪肝的發(fā)生機制和治療手段做了大量研究，但對脂肪肝綜合管理策略的研究尚未成熟。

在疾病診斷方面，疾病更名意味著將更多具有危險因素的人群納入篩查范圍，界定風險人群，提高篩查效率和社會經(jīng)濟效益，是目前面臨的主要問題。干預和管理方面，三級醫(yī)院門診患者流動性大，雖在復雜病例的診斷和治療中存在優(yōu)勢，但在綜合持續(xù)性的管理中存在一定困難。此外，大部分地區(qū)在轉診和管理中仍有脫節(jié)，生活方式干預缺少有效反饋的閉環(huán)，個體化方案的調整具有一定障礙，未能真正實現(xiàn)多學科聯(lián)合的綜合管理模式。治療依從性方面，患者對脂肪肝的認知仍有偏差，對良性病變的重視程度普遍不高，治療依從性較低。全科醫(yī)生作為基層保健的踐行者，需抓住MAFLD更名的契機，發(fā)揮在疾病綜合管理中的優(yōu)勢。

2 MAFLD 綜合管理的理論工具應用

健康教育是基于多種理論工具的有計劃、有組織、有評價的系統(tǒng)干預活動，在對MAFLD 患者干預的過程中起到了重要作用。常規(guī)的健康教育通常為診間短暫的口頭宣教，宣教時間短，內容單一、模式化，給患者的有效輸入增加了困難。認知行為理論模式主要目標是以各種方式提高患者對MAFLD 飲食的認知能力，改變不良飲食習慣，建立科學飲食行為，從而達到治療的目的。有研究表明基于行為模式的飲食行為干預后，NAFLD 患者的身體質量指數(shù)（BMI）、血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、三酰甘油（TG）水平及知信行水平均高于普通干預組，這種模式有效提升了患者的參與度，但存在患者主動性不強的缺點[3]。

聚焦解決模式（solution focused brief therapy，SFBT）是在積極心理學背景下發(fā)展起來的一種臨床干預模式，它充分尊重個體、相信個體的潛能和力量，把解決問題的焦點放在個體的正向方面，聚焦解決模式能提高非酒精性脂肪肝患者的自我效能感，并最大化地挖掘患者潛能和優(yōu)勢，使患者更加積極、主動地配合治療過程，具有良好的成本效益、經(jīng)濟效益和社會效益[3]。

家庭、同伴、社區(qū)關系理論在自我管理和自我效能方面有著重要作用。高小蓮等[4]的研究結果表明“主觀規(guī)范”對健康管理意向具有直接正向影響，即重要的人或群體（專家、親人、朋友）對中青年肥胖性NAFLD 患者參與健康管理意向具有直接促進作用，患者從重要人物或群體獲得的鼓勵和引導越多，其參與健康管理的意愿就越強。這提示，建立醫(yī)護、患者、親友三方合作的健康管理模式更有利于健康管理的順利開展。

3 MAFLD 綜合管理的內容重點

3.1 高危人群的篩查和評估

高危人群的篩查和風險評估是診斷的第一步，評估內容主要包括三個部分：（1）一般情況的初步評估：包括病史、癥狀體征、體格檢查等。①詳細詢問病史：特別注意與NAFLD相關的風險疾病，如肥胖癥、高脂血癥、原發(fā)性高血壓、痛風、2 型糖尿病、心臟病等，其他原因引起的肝炎如病毒性、酒精性、自身免疫性肝炎等，家族史、藥物治療史、體質量變化情況、煙酒史等；②脂肪肝相關的癥狀和體征（如上腹不適、腹痛、食欲下降、乏力等）；③一般生命體征與人體成分分析：身高、體質量、BMI、腹圍、血壓等。（2）輔助檢查進一步評估：包括常規(guī)實驗室代謝性指標、肝脂肪變及纖維化情況評估，實驗室代謝性指標有血細胞計數(shù)、肝功能生物化學指標、血脂全套、空腹血糖和糖化血紅蛋白、血尿酸等，肝脂肪變及纖維化程度的評估可通過肝臟超聲檢查、瞬時彈性成像、CT、MRI 等肝臟影像學情況及肝活檢病理進行評估。此外，需結合病史和以上輔助檢查，進行其他代謝組分或合并癥的進一步篩查。（3）生活方式評估：主要通過詢問患者的情況來評估患者和其家庭的飲食習慣、膳食結構、運動習慣和結構、久坐少動和熬夜等其他不良生活習慣，為后續(xù)制訂有針對性的干預方案提供參考。

目前認為肝纖維化程度是病因特異性病死率的決定因素，肝纖維化程度越重，NAFLD 患者的遠期預后越差，但對肝纖維化診斷的金標準仍舊為組織活檢，其有創(chuàng)侵入的風險特性限制了大規(guī)模應用于肝纖維化的篩查，目前依賴于血清學檢測和無創(chuàng)方法進行篩查診斷[5]。兩者各有利弊，血清學檢測包括一些肝酶水平、血小板計數(shù)、凝血酶指數(shù)、血清尿素氮等指標，血清透明質酸、金屬蛋白酶組織抑制物-1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1，TIMP-1）和Ⅲ型前膠原氨基末端肽（amino terminal peptide of pro-collagen Ⅲ，P3NP）等纖維化特定標志物也被認為具有潛在診斷價值。血清學檢測具有費用低、操作簡便以及可重復性強等特點，但可能會受炎癥活動的影響，且非肝臟特異性來源屬間接標志物。血清學檢測評估一般基于數(shù)項直接或間接血清學指標和一些基本信息，通過建立相關模型來評估，國內外較為可靠的有脂肪肝指數(shù)（the fatty liver index，F(xiàn)LI）、NASH Test 模型、NAFLD 纖維化評分和基于4 因子的纖維化指數(shù)（fibrosis index based on the 4 factors，F(xiàn)IB-4）[6-7]。不同模型在疾病不同階段有不同的特異性，有研究表明，將患者的年齡、BMI、高血糖、氨基轉移酶水平、血小板計數(shù)和白蛋白納入的NAFLD 纖維化評分系統(tǒng)（fibrosis score，NFS），在評估NAFLD 患者肝纖維化中表現(xiàn)出較高的特異性（采用高臨界值，NFS＞0.676），在預測NAFLD 患者的不良結局中較為可靠（不良結局的AUC為0.86）[8-9]。FIB-4 指數(shù)結合了生化指標（血小板計數(shù)、ALT 和AST）和年齡，有研究表明在病毒性肝炎中預測晚期肝纖維化的準確度較高，優(yōu)于其他血清學標志物，可減少不必要的肝活檢[10-11]。

無創(chuàng)方法主要包括傳統(tǒng)超聲、CT、MRI 和超聲彈性成像技術。前三者均可在明顯脂肪變或肝纖維化時提示陽性，但總體上敏感性不足，不足以適用于MAFLD 的早期篩查。磁共振彈性成像在纖維化分期上存在限制，輕度或重度區(qū)分中表現(xiàn)尚可，但在NASH 進展的關鍵F2 階段表現(xiàn)欠缺[12]。超聲彈性成像技術通過對肝實質施加機械刺激，根據(jù)纖維化組織與健康組織對機械刺激的反應不同，來評估肝臟硬度。發(fā)展較為成熟的有瞬時彈性成像（transient Elastography，TE）、聲輻射力脈沖彈性成像（acoustic radiation force impulse elastography，ARFI）、剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE），其優(yōu)勢在于動態(tài)可量化。TE 不可用于肥胖或腹水的患者中，而ARFI 彌補了這一缺點[13]。一項薈萃分析的結果顯示，二維剪切波彈性成像在活檢證實的肝纖維化的無創(chuàng)診斷中顯著優(yōu)于瞬時彈性成像[14]。

3.2 MAFLD 人群的干預手段——以生活方式干預為基石

MAFLD 的干預包括生活方式干預、藥物治療、手術治療等。依據(jù)國內外指南意見，MAFLD 的干預和治療不僅要重視治療肝損傷，干預脂肪變，延緩肝纖維化，MAFLD 患者共存的其他代謝疾病也應同時進行干預和控制，以獲得良好預后，減輕并發(fā)癥，故生活方式干預被認為是MAFLD 干預的基石和一線措施[1-2]。生活方式干預包括以減少體脂肪含量為目的的飲食干預、運動治療和不良習慣改善。

減重是減少體脂肪含量的有效手段，研究表明，減重和改變生活方式在減少肝脂肪含量，逆轉脂肪性肝炎和肝纖維化中有著重要作用，并且，減重與脂肪性肝炎改善之間可能存在劑量效應關系[15-16]。飲食治療中，目前無高級別證據(jù)支持某種飲食方式可治療MAFLD，但歐洲2020 指南仍舊推薦MAFLD 人群使用地中海式飲食，可能與以下因素相關：MAFLD 人群飲食高油鹽、喜愛高飽和脂肪、高膽固醇的高熱量食物及含糖飲料，膳食纖維、維生素攝入較少，地中海飲食以低脂低碳水為原則，低GI 食物攝入可減少內臟脂肪的蓄積，改善胰島素抵抗，地中海飲食是減少心血管疾病發(fā)生的一級預防措施。其次，推薦某一種具體的飲食方案可使患者提高其信念感和依從性[1]。國內指南推薦采用低能量的平衡飲食，建議使用“膳食定量”“限能量代餐”或“間隙性斷食療法”限制攝入量，控制目標為半年內體質量下降5%～10%[2]。國內外指南均建議MAFLD 患者減少含糖食物攝入，減少飽和脂肪（動物脂肪和棕櫚油等）和反式脂肪（油炸膨化食品）的攝入，增加膳食纖維（如豆類、全谷物類、蔬菜和水果等）含量[1-2]。此外，咖啡的作用也被提及，一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，經(jīng)常喝咖啡可以顯著降低MAFLD及其相關肝纖維化的發(fā)病風險。可能與咖啡攝入可降低食欲，并能提高基礎代謝率相關。

運動干預中，國內外指南建議均采用有氧運動、阻力訓練相結合的運動模式，有氧運動需達中等強度（運動后靶心率＞170-年齡），總時間要求達150 min/周。運動處方的出具應遵循個體化，應先對患者進行運動習慣問詢，考慮合并癥風險，評估心肺功能和干預前運動能力后給出運動處方，可考慮患者喜好選擇運動類別，以長期堅持、強度適當為原則，幫助患者能長期保持運動習慣[1-2]。飲食和運動治療均以長期堅持為目標，因為不良的生活習慣容易使減重后體質量反彈，減少減重后帶來的遠期效益。

在3～6 個月的生活方式干預后，未能達到預期效果的患者，建議考慮其他治療。目前尚沒有藥物被認可用于NASH 及肝纖維化的臨床治療，但可針對存在肝臟損傷的患者給予水飛薊素、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二胺、還原性谷胱甘肽、熊去氧膽酸等藥物，其安全性表現(xiàn)良好，合并慢性疾病或針對相應代謝組分的管理可參照指南予合適的藥物治療。

4 MAFLD 綜合管理模式的探索

4.1 分級診療、分層評估、全程管理

MAFLD 作為代謝性疾病的分支，具有多學科的特性，需對其進行綜合性的管理，但目前策略尚在探索階段。針對目前各學科對MAFLD 的認知度相差巨大、高危人群篩查不夠系統(tǒng)、對MAFLD 人群生活方式指導和隨訪不規(guī)范、雙向轉診標準缺乏的問題，張偉等[17]學者提出MAFLD 的防治管理需構建“家庭-社區(qū)-醫(yī)院”無縫隙分層全程管理模式，形成從健康體檢到多學科診療，再到社區(qū)隨訪管理之間的閉環(huán)，實現(xiàn)“基層首診、初級篩查、分層轉診、便捷隨診”的全程化、連續(xù)性的疾病健康管理服務。該管理模式中強調了心血管病風險和肝纖維化風險的分層評估，根據(jù)分層評估結果進行干預和隨訪，低風險留社區(qū)，高風險轉至三級醫(yī)院專病中心診療，病情平穩(wěn)后再轉診至社區(qū)。李東宇等[18]認為MAFLD 的健康管理應該遵循從評估-干預-管理“三步走”的疾病全程管理模式，人群篩查及風險評估：識別MAFLD的風險因素，篩查出MAFLD 患者和高危人群；生活方式干預：控制風險因素，預防肝脂肪變性，早期逆轉疾病進程；慢性病管理：監(jiān)測和管理原發(fā)疾病，延緩NASH 進程，防治相關并發(fā)癥。

4.2 多學科合作、個體化診療

MAFLD 人群基數(shù)大，大部分人群在早期無明顯癥狀，存在一定的自我篩查難度。高危人群的早期篩查、確診人群的基礎治療及疾病宣教管理的重任落在了“健康的守門人”——全科醫(yī)生身上。MAFLD 由于其多學科的特性，需整合學科資源，充分發(fā)揮全科醫(yī)生的基礎保健功能，利用社區(qū)管理優(yōu)勢，對MAFLD 人群進行個體化的精確管理。

在MAFLD 管理策略中，無論從診斷或是從干預方面，都需要建立多學科的平臺，通過多學科合作實現(xiàn)個體化的診治。目前存在多學科合作有三甲醫(yī)院MDT 門診、多學科專病團隊、全-?？坪灱s醫(yī)生團隊、基層醫(yī)護一體化團隊等多種形式[7，17]。建立全-?？坪灱s醫(yī)生管理團隊，利用?？萍毣姆止ず蜆O強的專業(yè)性，可為全科醫(yī)師服務團隊提供技術支持和業(yè)務指導，彌補基層管理的診療短板。建立多學科專病團隊能促進成員緊跟學科最新進展，促進新診斷技術（如彈性超聲成像技術）在臨床的轉化。治療方面，飲食和運動的管理方案需要經(jīng)營養(yǎng)科、運動醫(yī)學?？七M行針對患者個體意愿和能力的個體化評估，形成可執(zhí)行、可持續(xù)的個體化生活方式干預方案，健康管理團隊應與?？漆t(yī)生密切配合，實現(xiàn)多學科合作[18]。

5 展望

5.1 無創(chuàng)診斷技術提高診斷效能

隨著醫(yī)學技術的快速發(fā)展，無創(chuàng)診斷技術也在不斷突破壁壘，目前在疾病進展的評估中，單一血清學診斷模型效能還需驗證，將血清學和影像診斷結合可相互彌補不足[13]。在未來，需提高單個無創(chuàng)評估模型的診斷性能，或可聯(lián)合、優(yōu)化為更完善的無創(chuàng)評估模型，可同時結合人工智能，利用多中心平臺病例的大數(shù)據(jù)進行深度學習，創(chuàng)建更加精準的智能診斷模型，并進行驗證，為MAFLD 的診斷和評估提供可靠的工具。

5.2 生活方式干預需依賴規(guī)范的管理流程和社會學研究方法

生活方式干預是治療MAFLD 的基石，但目前存在患者認知較低、治療依從性不高的普遍現(xiàn)象。通過區(qū)域聯(lián)動，實現(xiàn)MAFLD 基層診斷，復雜病例上下轉診，全科團隊綜合管理的規(guī)范化流程，形成“分級診療、分層評估、全程管理”的模式，提高管理流程上的便利性。借助三級醫(yī)院搭建的互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院平臺，與基層實現(xiàn)數(shù)據(jù)共通，借用移動可穿戴設備，飲食和運動的數(shù)據(jù)進行實時同步，可正向反饋干預效果，提高依從性。

同時，還應從社會學意義上探究患者依從性較差的深層原因?？衫脜⒄丈鐣袨槔碚揫19]等基礎理論，采用質性研究的社會學方法，對患者和醫(yī)務人員進行深入訪談和研究，探索患方和醫(yī)方在MAFLD 干預中的態(tài)度，挖掘影響患者依從性和干預效果的社會學因素，研究結果可作為制訂MAFLD的干預措施中的重要依據(jù)。

MAFLD 的診斷技術和干預策略的發(fā)展需要在各級政府部門和相關醫(yī)藥衛(wèi)生和互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)的支持下進一步探索，分級診療和轉診路徑的制訂需要各學科學者共同努力推進，實現(xiàn)“健康中國2030”目標，MAFLD 的綜合管理任重道遠。