梁鳳桑 張華② 陶運秀

結(jié)外NK/T 細胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）是非霍奇金淋巴瘤的一種亞型，其特征是與EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）感染和結(jié)外受累有關(guān)，淋巴瘤細胞來源于NK 細胞或NK 樣T 細胞，90% 以上的患者EBV 呈陽性。本病通常發(fā)于上呼吸道（鼻腔、鼻咽、鼻旁竇和上顎），也可發(fā)于鼻外（皮膚、下呼吸道、消化道和睪丸）。亞洲較歐美常見此型淋巴瘤，是中國外周T 細胞淋巴瘤最常見的類型，占所有外周T 細胞淋巴瘤的40%～50%。ENKTL 目前尚無標準治療方案，尤其進展期及復發(fā)難治性ENKTL。近來，ENKTL 的主要一線治療方式為以培門冬酶為基礎(chǔ)的化療方案，盡管早期ENKTL 患者5 年總生存期（overall surviva，OS）率可＞70%，但進展期ENKTL（Ann Arbor 分期Ⅲ、Ⅳ期）患者的中位OS仍不足1 年[1]。而且進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者生存預后極差，中位無進展生存（progression free survival，PFS）僅4.1 個月，中位OS 僅6.4 個月[2]。目前進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者的治療是臨床面臨的主要難題?，F(xiàn)將近年來進展期及復發(fā)難治性ENKTL 的治療進展綜述如下。

1 聯(lián)合治療

1.1 以L-天冬酰胺酶（L-asp）為基礎(chǔ)的化療方案 進展期及復發(fā)難治性ENKTL 的預后較差，而其目前的治療尚無標準的方案。CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和強的松）化療方案是淋巴瘤中常用的治療方案，但由于ENKTL 中P-糖蛋白的過度表達，導致CHOP 治療方案對ENKTL 患者的效果不佳。近來，有研究發(fā)現(xiàn)L-asp 對進展期及復發(fā)難治性ENKTL 有效[3]，由于L-asp 不能合成天冬酰胺而誘導腫瘤NK 細胞離體快速凋亡[4]，故以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案如SMILE（L-asp、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷和地塞米松）對進展期及復發(fā)難治性ENKTL 有效。Li 等[5]研究中，包括107 例初發(fā)進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者，使用的化療方案如下：GELOXD（吉西他濱、L-asp、奧沙利鉑和地塞米松）44 例，SMILE 22 例，VIPD（依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松）7 例，CHOP 28 例，其余3 例患者接受了其他方案。L-asp 組（GELOXD 和SMILE）與CHOP 組的完全緩解（CR）率分別為47.0%、21.4%，總有效率（ORR）分別為68.2%、42.9%，3 年P(guān)FS 分別為49.2%、26.5%，3 年OS 率分別為49.4%、26.0%，L-asp 組 的CR率、ORR、3 年P(guān)FS 及3 年OS 顯著高于CHOP 組。然而，GELOXD 組和SMILE 組的3 年P(guān)FS 分別為47.7%、51.4%，3 年OS 率分別為45.9%、55.4%，GELOXD 組和SMILE 組之間沒有明顯的差異。但GELOXD 和SMILE 這兩個化療方案對治療進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者都有著顯著效果。Jaccard等[6]的19 例進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者的臨床研究中，予AspaMetDex 方案（L-asp、甲氨蝶呤和地塞米松）化療后，CR 率和ORR 分別為61%、78%，中位隨訪26 個月，估計的2 年OS 和PFS 率均在40%左右，只有1 例患者出現(xiàn)Ⅳ級中性粒細胞減少癥。季杰等[7]研究中，包括42 例初發(fā)進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者，全予GLIDE 方案（吉西他濱、L-asp、異環(huán)磷酰胺、地塞米松、依托泊苷）治療，結(jié)果1、4 年的PFS 率分別為65.6%、48.2%，1、4 年的OS 率分別為82.7%、63.1%，該研究表明GLIDE 治療方案對于初發(fā)進展期及復發(fā)難治性ENKTL 有明顯的效果，但應警惕其相應不良反應。潘耀柱等[8]的13 例進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者的臨床研究中，全予改良VDLP（長春新堿、L-asp、多柔比星或表柔比星、波尼松）方案化療，而改良VDLP 方案則為傳統(tǒng)4 周方案的基礎(chǔ)上改良為7 d 方案，結(jié)果為ORR、CR、部分緩解（PR）、3 年OS 率分別為61.5%、46.1%、7.6%、63.4%，表明對于進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者的治療改良VDLP 方案是有效的。綜上研究表明，予以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案可廣泛用于進展期及復發(fā)難治性ENKTL 的治療，這可為進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者取得一線生機。

1.2 吉西他濱單獨或聯(lián)合挽救治療方案 以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案目前最廣泛用于治療晚期ENKTL，但仍有部分人使用以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案治療失敗，而吉西他濱作為治療失敗的挽救治療也取得一些成果。李學雷[9]的20 例進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者的臨床研究中，這些患者均為接受其他治療方案治療后失敗，后予含吉西他濱的治療方案治療，結(jié)果顯示ORR、CR、PR、中位PFS、中位OS 分別為40%、20%、20%、2.2 個月、3.4 個月，而在有療效的患者中中位PFS 為6.8 個月，表明吉西他濱單獨或聯(lián)合挽救治療方案是有效挽救治療方案之一。

1.3 含培門冬酶（Pegaspargase）的化療方案 對于進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者的治療，聯(lián)合化療仍然是主要治療方法，特別是以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案，包括SMILE 和AspaMetDex，已被強調(diào)為新診斷的進展期及復發(fā)難治性ENKTL 的主要治療方案。然而，由于顯著的治療相關(guān)毒性，一些進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者在使用這些以L-asp 為基礎(chǔ)的化療方案后仍經(jīng)歷治療失敗，因此有必要進一步優(yōu)化以L-asp 為基礎(chǔ)的方案來規(guī)避這些障礙。Pegaspargase 能夠?qū)⒀褐械奶於０匪獬商於彼岷桶?。因此，沒有天冬酰胺合成酶的腫瘤細胞缺乏必需氨基酸，從而抑制DNA、RNA 和蛋白質(zhì)的合成，阻斷腫瘤細胞的外源天冬酰胺來源。Yao 等[10]18 例初發(fā)進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者的臨床研究中，予3～6 個周期的Peg-GemOD（Pegaspargase、吉西他濱、奧沙利鉑和地塞米松）化療，治療3 個周期后，ORR 為67%（12/18），CR 為28%（5/18），PR 為39%（7/18），OS 和PFS 時間分別為10 個月和8.5 個月，表明Peg-GemOD 方案是一種很有前景的誘導化療。Zhao等[11]64 例進展期ENKTL 患者的臨床研究中，予DDGP 方案化療，結(jié)果CR 39 例（60.94%），PR 12 例（18.75%），疾病穩(wěn)定（SD）2 例（3.13%）和疾病進展（PD）11 例（17.18%），ORR 為79.69%，疾病控制率（DCR）為82.82%，3 年P(guān)FS 率為62.00%，3 年OS 率為74.90%，表明DDGP 方案對治療進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者有效。綜上表明，含Pegaspargase 的化療方案可作為進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者的挽救治療方案的選擇之一。

2 造血干細胞移植

2.1 自體造血干細胞移植（auto-HSCT）進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者對化療的反應特別差及預后極差，幾乎所有患者在治療后最終都會復發(fā)。Song 等[12]一項臨床研究，在27 例中晚期ENKTL患者中，20 例患者（74.1%）完成了四個療程的VIDL（依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、地塞米松、L-asp），5 例患者（18.5%）在2 個周期的VIDL 后進展，1 例患者（3.7%）在1 個VIDL 周期后撤回同意，結(jié)果為17 例患者（63.0%）在完成4 個周期的VIDL 化療后進行了auto-HSCT，9 例患者在ASCT 后復發(fā)，其中4 例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復發(fā)，中位緩解持續(xù)時間為15.2 個月[95%CI（6.3，24.1）]，總之，在晚期ENKTL 患者中，VIDL 誘導化療后進行auto-HSCT 是有效的，具有可接受的反應和可控的毒性，然而，高CNS 復發(fā)率表明，在治療進展期及復發(fā)難治性ENKTL 時應考慮使用CNS預防。

2.2 異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）allo-HSCT 是許多惡性血液病的治療選擇[13]，如晚期皮膚T 細胞淋巴瘤（CTCL），而在過去的二十五年中，allo-HSCT 已可以導致晚期CTCL 的長期緩解，可能與移植物抗淋巴瘤效應有關(guān)，因此正在成為該疾病的潛在治愈方法[14]?；诖?，我們也可以將allo-HSCT 有效地運用到治療進展期及復發(fā)難治性ENKTL。

3 分子靶向治療

3.1 LMP1/2a CTLs ENKTL 與潛伏的EBV 感染和頻繁復發(fā)有關(guān)。EBV 蛋白在腫瘤中的表達為抗原特異性細胞毒性T 細胞（CTL）的過繼免疫治療提供了靶點。Cho 等[15]為了評估用LMP1/2a RNA 轉(zhuǎn)移的樹突狀細胞刺激的EBV 潛膜蛋白（LMP）-1 和LMP-2a 特異性CTL（LMP1/2a CTL）的療效和安全性，誘導治療了10 例表現(xiàn)出完全反應的ENKTL 患者。完成化療、放療和/或高劑量治療并隨后進行干細胞移植（HDT/SCT）并對其有反應的患者有資格接受8 劑2×107LMP1/2a CTLs/m2。輸注后，沒有立即或延遲的毒性，4 年OS 率和PFS 率分別為100%和90%[95%CI（71.4%，100%）]，中位隨訪時間為55.5 個月。此研究表明LMP1/2a CTLs 在預防高危ENKTL 患者復發(fā)方面的可行性和有效性，同時也給進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者的治療帶來了新的曙光。

3.2 分化簇（CD）38 單克隆抗體 有報道稱CD38單克隆抗體可用于復發(fā)難治性ENKTL。在相關(guān)研究 中，94 例ENKTL 患者的CD38 表達顯示，一半的患者具有高表達CD38，從而表明CD38 作為ENKTL 治療靶點的潛在作用[16]。

3.3 抗CD30 抗體-藥物偶聯(lián)物 Brentuximab Vedotin 是一種抗CD30 抗體藥物偶聯(lián)物，已被批準用于治療復發(fā)性霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）。Kim 等[17]報告了一例63 歲男性出現(xiàn)多處皮膚損傷并被診斷為ENKTL 的病例，對患者皮膚活檢進行了分析以評估標記CD30，患者的淋巴瘤細胞顯示CD30 陽性，予使用Brentuximab Vedotin 單藥治療，經(jīng)過4 個周期的Brentuximab Vedotin 單藥治療后，所有皮膚病變均已清除，[18F]-氟代脫氧葡萄糖（FDG）-正電子發(fā)射斷層掃描（PET）/計算機斷層掃描（CT）顯示該疾病CR。由此可見，Brentuximab Vedotin 單藥可有效治療CD30 陽性非霍奇金淋巴瘤。

3.4 PI3K/AKT 通路 ENKTL 中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K/AKT）通路活化與抑癌基因PRDM1 表達相關(guān)；PI3K/AKT 通路在各種細胞過程中起著至關(guān)重要的作用，并在癌癥中異常激活，從而促進腫瘤的發(fā)生和進展；PI3K/AKT 通路控制癌癥的標志，包括細胞存活、轉(zhuǎn)移和新陳代謝，還在腫瘤環(huán)境中發(fā)揮重要作用，在血管生成和炎癥因子募集中發(fā)揮作用，因此PI3K/AKT 通路作為ENKTL 的靶向治療熱點值得進一步深入研究[18]。

4 免疫治療

4.1 程序性死亡受體-1（PD-1）PD-1 是一種Ⅰ型跨膜球蛋白，是免疫球蛋白超家族（IgSF）中的重要成員，主要以與配體結(jié)合的方式對T 細胞的免疫調(diào)節(jié)功能起抑制作用。PD-1 常表達于活化T、B、NK 細胞及腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）表面，而其主要配體程序性死亡受體配體1（PD-L1）常表達于腫瘤細胞表面。根據(jù)2020 年中國臨床腫瘤學會淋巴瘤指南，推薦PD-1 抗體Sintilimab 治療難治性或復發(fā)性ENKTL。Nie 等[19]研究表明PD-1在ENKTL 組織中高表達。當前由美國食品和藥品管理局批準的以PD-1 為靶點的抑制劑主要有Pembrolizumab 和Nivolumab，2017 年Kwong 等[20]應用Pembrolizumab 治療復發(fā)難治性NK/T 細胞淋巴瘤（NKTL），CR 率 高達70%。2018 第3 版NCCN指南將Pembrolizumab 納入了NKTL 的挽救治療方案中。以上均表明PD-1 可作為ENKTL 免疫治療的有效靶點。

4.2 Janus 激酶/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）通路 JAK/STAT 通路介導細胞對細胞因子（如IL-6）和生長因子（如EGF）的反應，人類JAK 突變會導致多種疾病，包括嚴重聯(lián)合免疫缺陷病、高IgE 綜合征、某些白血病、真性紅細胞增多癥和其他骨髓增生性疾病，由于在這些疾病中的致病作用及其在免疫反應中的核心意義，JAK 已成為開發(fā)各種造血和免疫系統(tǒng)疾病治療方法的有吸引力的目標[21]。大量腫瘤，無論是在原代細胞中還是在腫瘤衍生細胞系中，都顯示出STAT 因子的組成型激活。STAT3 在腫瘤發(fā)生中的作用在ALCL 中得到充分證明，其中STAT3 激活被證明提供了生長優(yōu)勢和對ALK+腫瘤細胞凋亡的抗性。在ENKTL 中，發(fā)現(xiàn)STAT3 通過Y705 上的磷酸化而被組成型激活，并在90%的研究患者中定位于細胞核中，使用可轉(zhuǎn)導的顯性負性STAT3 抑制ENKTL 衍生細胞系中的內(nèi)源性活化STAT3，會導致生長停滯和細胞凋亡抑制。STAT3 激活不僅促進腫瘤細胞產(chǎn)生免疫抑制因子，還通過血管生長因子或IL-10 等介質(zhì)促進微環(huán)境細胞產(chǎn)生免疫抑制因子，從而激活這些旁觀者細胞中的STAT3，進而抑制抗腫瘤免疫反應[22]。因此，針對癌癥免疫治療的STAT3 和/或JAK2 可能是有希望的。

5 新型藥物治療

組蛋白去乙?；敢种苿℉DACI）可通過候選腫瘤抑制因子的組蛋白乙酰化來啟動基因轉(zhuǎn)錄，從而在癌細胞中誘導不同的細胞毒性作用。西達本胺是一種新型口服藥物，屬于苯甲酰胺類，是HDAC 1、2、3 和10 的亞型選擇性抑制劑，還干擾PI3K/Akt/mTOR 和MAPK 信號傳導并抑制細胞增殖。在一項前瞻性2 期試驗中，西達本胺單藥治療在15 例復發(fā)/難治性ENKTCL 患者中進行了研究，12 例可評估患者中有4 例（33%）獲得CR，中位隨訪時間為3.7 個月；所有CR 患者在6.9 個月時保持無病[23]。更有研究者提出PD-1 抗體Sintilimab和HDACI 西達本胺有協(xié)同作用。Xu 等[24]在1 例復發(fā)難治性ENKTL 患者中使用PD-1 抗體Sintilimab、HDACI 西達本胺和放射治療的組合后獲得了緩解，最重要的是，患者的病情持續(xù)緩解，維持時間已經(jīng)超過一年半。越來越多的證據(jù)表明，整合免疫循環(huán)對于有效響應抗PD-1 治療至關(guān)重要。

6 小結(jié)

在過去十年中，ENKTL 的治療發(fā)展迅速。對于局部病變，目前化療聯(lián)合放療治愈了大部分患者。然而，進展期及復發(fā)難治性ENKTL 患者的治療結(jié)果仍不能令人滿意。ENKTL 的免疫治療和靶向治療的最新進展為這些患者提供了更好的治療方法。鑒于ENKTL 的稀有性，未來對有前景的新藥及與當前使用策略的組合的研究應以合作的方式進行。