梁誠 牛紀(jì)平 滿江位 楊立

缺血-再灌注損傷、排斥反應(yīng)和間質(zhì)纖維化是造成移植腎微血管損傷的主要病因。管周毛細(xì)血管（peritubular capillary，PTC）是腎小管的主要滋養(yǎng)血管，且再生能力較低，其損傷和數(shù)量減少會(huì)影響腎小管的功能，并導(dǎo)致腎臟慢性缺氧和間質(zhì)纖維化，最終引起移植腎失功[1]。研究發(fā)現(xiàn)，以PTC為靶點(diǎn)，通過維持其結(jié)構(gòu)和功能的完整性可以減輕缺血-再灌注損傷，并抑制腎臟間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[2]。此外，PTC損傷后的炎癥改變還可為移植腎排斥反應(yīng)提供診斷和預(yù)后的關(guān)鍵信息[3]。因此，了解腎移植過程中PTC的損傷機(jī)制和損傷后特異性改變，對于診治腎移植術(shù)后并發(fā)癥，改善腎移植受者的長期預(yù)后，具有十分重要的意義。

1 管周毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)與功能

腎小管周圍毛細(xì)血管網(wǎng)是腎臟微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，主要包括皮質(zhì)腎小管周圍毛細(xì)血管和髓質(zhì)小血管，它們包繞在腎小管結(jié)構(gòu)的周圍，參與腎小管的能量代謝、重吸收和物質(zhì)分泌等重要過程[4]。管周毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（peritubular capillary endothelial cell，PTCE）是PTC的主要功能細(xì)胞，與人體普通內(nèi)皮細(xì)胞相比，其表面存在大量窗孔結(jié)構(gòu)，增加了血管通透面積，對調(diào)節(jié)腎間質(zhì)的物質(zhì)交換具有重要作用[5]。與腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞不同，PTC窗孔處還覆蓋有一層由多個(gè)放射狀纖維和糖胺聚糖組成的質(zhì)膜狀結(jié)構(gòu)，為窗孔提供強(qiáng)大的分子篩選功能。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠質(zhì)膜囊泡相關(guān)蛋白（plasmalemma vesicleassociated protein，PLVAP）生成障礙時(shí)，可引起質(zhì)膜形成障礙和內(nèi)皮窗孔數(shù)量減少，表現(xiàn)為腎臟血供障礙和廣泛水腫[6]。參與PTCE穩(wěn)態(tài)的另一個(gè)重要結(jié)構(gòu)是糖萼，這是一種由蛋白聚糖和糖胺聚糖組成并覆蓋于內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝膠狀結(jié)構(gòu)，具有阻止血液凝固、炎癥細(xì)胞黏附和調(diào)節(jié)血管舒縮功能的作用[7]。周細(xì)胞是嵌入PTC基膜并附著于內(nèi)皮細(xì)胞上的一種間充質(zhì)來源細(xì)胞，作為支持細(xì)胞參與維持PTC結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定?，F(xiàn)有的研究表明，周細(xì)胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、促血管生成素（angiopoietin，Ang）1調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞存活和血管生成過程，同時(shí)周細(xì)胞衍生的血管緊張素可以作為一種自分泌信號調(diào)節(jié)微循環(huán)張力[8]。應(yīng)用基因敲除技術(shù)構(gòu)建腎臟周細(xì)胞缺失鼠模型發(fā)現(xiàn)，PTCE腫脹且數(shù)量顯著減少，同時(shí)管腔明顯擴(kuò)張，提示缺乏周細(xì)胞后PTC的功能進(jìn)一步降低。腎移植圍手術(shù)期相關(guān)缺血-再灌注損傷、排斥反應(yīng)會(huì)直接損傷PTCE的結(jié)構(gòu)，影響PTC的穩(wěn)態(tài)，造成PTC數(shù)量減少，導(dǎo)致移植腎出現(xiàn)不可逆的功能減退[9]。

2 管周毛細(xì)血管與缺血-再灌注損傷

缺血-再灌注損傷是腎移植不可避免的階段，內(nèi)皮細(xì)胞具有生物力學(xué)傳感特性，可最先感知缺血-再灌注過程中的血流動(dòng)力學(xué)變化并發(fā)生廣泛的損傷適應(yīng)過程。內(nèi)皮糖萼是覆蓋在血管腔表面的一層多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物，具有機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。當(dāng)血流變化時(shí)，內(nèi)皮糖萼可以感應(yīng)流體剪切力變化，并將信號傳遞給內(nèi)皮細(xì)胞，啟動(dòng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）/一氧化氮（nitric oxide，NO）信號通路介導(dǎo)的血管舒張，改善微循環(huán)灌注[10]。缺血-再灌注可引起基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)的酶解和氧化應(yīng)激途徑的非酶促反應(yīng)激活并切割糖萼有效成分，導(dǎo)致其脫落，破壞內(nèi)皮依賴性舒張功能和結(jié)構(gòu)完整性[11]。器官常溫機(jī)械灌注系統(tǒng)可以最大限度地模擬體內(nèi)灌注環(huán)境，維持內(nèi)皮細(xì)胞表面流體剪切力恒定并減少實(shí)際缺血時(shí)間，為體外評估和修復(fù)器官提供了良好的平臺(tái)[12]。通過添加糖萼降解系統(tǒng)的拮抗劑或再生糖萼成分以優(yōu)化灌注液，可在防止器官保存期間糖萼脫落的同時(shí)促進(jìn)其再生，改善微循環(huán)灌注效果，為保存并修復(fù)邊緣器官提供了潛在的方法[12]。

細(xì)胞外囊泡是細(xì)胞釋放的一種膜泡狀結(jié)構(gòu)，通過被靶細(xì)胞吸收，參與細(xì)胞間信號調(diào)控過程。當(dāng)發(fā)生再灌注損傷時(shí)，凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生凋亡小體和囊泡，進(jìn)一步傳遞細(xì)胞死亡信號[13]。值得注意的是，一些研究發(fā)現(xiàn)，具有干細(xì)胞特性細(xì)胞釋放的外囊泡通過下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞PTEN基因表達(dá)和激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，Akt）通路，調(diào)控再灌注后內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的過程，增加內(nèi)皮系統(tǒng)對缺血-再灌注的耐受性[14]。因此，調(diào)控PTCE凋亡信號通路有望成為細(xì)胞療法治療缺血-再灌注損傷的潛在靶點(diǎn)。

隨著缺血時(shí)間延長，大量內(nèi)皮細(xì)胞凋亡引起內(nèi)皮屏障和細(xì)胞間連接破壞，血管內(nèi)物質(zhì)外滲造成間質(zhì)水腫，影響微循環(huán)灌注[15]。同時(shí)，內(nèi)皮系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)的破壞還將上調(diào)促炎表型和促凝表型，導(dǎo)致PTC炎癥細(xì)胞浸潤和微循環(huán)血栓形成[16]。以中性粒細(xì)胞參與為主的無菌性炎癥在腎缺血-再灌注后微血管損傷進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞是早期響應(yīng)于損傷信號到達(dá)損傷部位的炎癥細(xì)胞，借助多光子活體成像技術(shù)可以在時(shí)空維度研究這一過程。Maruyama等[17]發(fā)現(xiàn)，再灌注數(shù)分鐘后，缺血期間匯聚的中性粒細(xì)胞從腎小球逐漸滾動(dòng)并黏附到損傷的腎小管和PTC周圍，這種現(xiàn)象在缺血-再灌注后長達(dá)24 h的觀察期內(nèi)持續(xù)存在。早期大量浸潤的中性粒細(xì)胞響應(yīng)組織細(xì)胞損傷后釋放的炎癥介質(zhì)而活化。損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）是一類由損傷細(xì)胞釋放的內(nèi)源性分子，通過與模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）如Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）結(jié)合，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞激活并釋放中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular trap，NET），加重缺血-再灌注后的微循環(huán)障礙[18]。NET形成還參與微循環(huán)凝血過程，其組蛋白成分可通過TLR2和TLR4活化血小板；彈力蛋白酶可消耗抗凝物質(zhì)如抗凝血酶Ⅲ、組織因子途徑抑制劑；特殊的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可作為支架，激活內(nèi)外源性凝血途徑并抑制血栓降解，誘發(fā)高凝狀態(tài)和局部微血栓形成[19]。凝血途徑激活加重血管功能障礙，導(dǎo)致局部長時(shí)間的缺血缺氧，進(jìn)而損害腎小管細(xì)胞的修復(fù)和再生。應(yīng)用特異性抑制劑肽?；彼崦搧啺泵福╬eptidylarginine deiminase，PAD）4可有效阻斷NET的形成或脫氧核糖核酸酶（deoxyribonuclease，DNase）Ⅰ促進(jìn)其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)降解，將有望成為改善缺血-再灌注后微循環(huán)障礙的治療靶點(diǎn)。灌注損傷、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡以及炎癥細(xì)胞浸潤是腎缺血-再灌注損傷的重要機(jī)制，通過維持PTC的正常結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)PTC損傷后再修復(fù)，抑制其炎癥表型上調(diào)，將成為減輕腎缺血-再灌注損傷新的有效策略。

3 管周毛細(xì)血管與排斥反應(yīng)

腎移植術(shù)后，由于移植腎內(nèi)皮系統(tǒng)直接暴露于受者的免疫系統(tǒng)，因此當(dāng)發(fā)生排斥反應(yīng)時(shí)，移植腎的血管系統(tǒng)特別是PTC系統(tǒng)最容易免疫損傷，其特異性改變已經(jīng)成為判斷排斥反應(yīng)類型和評估預(yù)后的重要依據(jù)。依據(jù)發(fā)病機(jī)制，排斥反應(yīng)可分為細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（cell-mediated rejection，CMR）和抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection，AMR），不同的排斥反應(yīng)類型引起PTC特異性改變。CMR是以T細(xì)胞為主導(dǎo)，多種免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子共同參與的排斥反應(yīng)，也是最常見的急性排斥反應(yīng)類型[20]，多光子共聚焦顯微鏡為研究這種復(fù)雜的免疫過程提供了一種可視化工具。國外有學(xué)者將組織中的免疫細(xì)胞進(jìn)行特定熒光標(biāo)記，動(dòng)態(tài)展示組織內(nèi)T細(xì)胞的空間遷移過程。分布在PTC周圍的樹突狀細(xì)胞作為主要的抗原提呈細(xì)胞，通過與T細(xì)胞穩(wěn)定結(jié)合，介導(dǎo)T細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移和后續(xù)的間質(zhì)損傷過程[21]。此外，研究微循環(huán)的免疫細(xì)胞浸潤特點(diǎn)可以有效區(qū)分排斥反應(yīng)的類型和預(yù)后。Yazdani等[22]通過對不同排斥類型的移植物樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，證明活化的自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞是區(qū)分AMR和CMR并與移植結(jié)果相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞亞群。組織學(xué)評估是診斷移植物排斥反應(yīng)的重要手段，在研究組織炎癥細(xì)胞浸潤時(shí)，病理學(xué)家通常需要進(jìn)行連續(xù)組織切片和分類免疫組織化學(xué)染色，這將不可避免地影響觀察者對細(xì)胞間相互作用和細(xì)胞位置的精確判斷。多重免疫熒光技術(shù)能夠在一張切片上同時(shí)檢測多種免疫細(xì)胞亞群，可以很好展現(xiàn)組織中的炎癥負(fù)荷。通過對PTC內(nèi)外的免疫細(xì)胞進(jìn)行聚類分析，可以為轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)分析提供有效補(bǔ)充[23]。免疫細(xì)胞浸潤介導(dǎo)了生物體內(nèi)的多種疾病過程，近年來已經(jīng)在腫瘤微環(huán)境中得到廣泛的研究，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)微循環(huán)炎癥細(xì)胞浸潤與排斥反應(yīng)的類型和預(yù)后相關(guān)，未來應(yīng)用先進(jìn)的體內(nèi)成像技術(shù)和免疫組織化學(xué)技術(shù)，結(jié)合多組學(xué)的數(shù)據(jù)分析來研究移植物免疫細(xì)胞浸潤過程還將會(huì)成為移植免疫的熱點(diǎn)研究方向。

隨著對CMR的有效控制，AMR已成為預(yù)防和診治排斥反應(yīng)的核心，并影響移植腎的短期存活率和長期預(yù)后。AMR是由于血管內(nèi)皮上的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）分子、ABO抗原和血管內(nèi)皮細(xì)胞其他抗原誘導(dǎo)供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）產(chǎn)生，并發(fā)生微血管炎癥（腎小球炎和腎小管周圍毛細(xì)血管炎）以及腎小管周圍毛細(xì)血管中補(bǔ)體片段沉積[24]。DSA可通過補(bǔ)體激活、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-medicated cytotoxicity，ADCC）和內(nèi)皮激活的相互作用導(dǎo)致微血管損傷。當(dāng)DSA與內(nèi)皮細(xì)胞表面分子結(jié)合時(shí)，它們可以激活補(bǔ)體引起損傷。補(bǔ)體系統(tǒng)激活后，其降解片段如C3d、C4d可以共價(jià)結(jié)合到細(xì)胞表面，并可以作為補(bǔ)體激活的標(biāo)志物，在一定程度上反映排斥反應(yīng)的程度和預(yù)后[25]。AMR還涉及非補(bǔ)體依賴性途徑，尤其是中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC，通過釋放穿孔素和顆粒酶以及趨化因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞快速凋亡或裂解[26]。除了補(bǔ)體依賴機(jī)制和ADCC，DSA還可以直接激活移植物內(nèi)皮系統(tǒng)。DSA結(jié)合上調(diào)黏附分子如血管細(xì)胞黏附分子（vascular cellular adhesion molecule，VCAM）-1、細(xì)胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）-1、P-選擇素在移植物內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，從而增強(qiáng)血小板和白細(xì)胞募集和黏附，加劇毛細(xì)血管炎，導(dǎo)致微血栓形成[27]。盡管自2003年以來，PTC中C4d的免疫組織化學(xué)染色一直是AMR診斷中的重要項(xiàng)目，但其靈敏度有限，特別是近年來發(fā)現(xiàn)在某些病例中未能檢測到DSA的存在和明顯的微血管炎癥，這些可能反映了體內(nèi)更加復(fù)雜的排斥反應(yīng)過程，增加了臨床及時(shí)診斷和治療的難度。我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與其他狀態(tài)的移植物相比，AMR組PTC早期存在明顯的管腔擴(kuò)張和數(shù)量迅速減少，這些擴(kuò)張的PTC主要見于炎癥區(qū)域，同時(shí)，還觀察到擴(kuò)張的PTC管腔內(nèi)T-bet陽性細(xì)胞數(shù)量可以很好地反映局部血管炎癥程度，有望成為AMR潛在的診斷標(biāo)志物[28]。內(nèi)皮損傷是AMR的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷后會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞向上皮表型轉(zhuǎn)化，參與損傷及修復(fù)過程，類似于上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。Xu-Dubois等[29]最先在53例腎移植活組織檢查（活檢）標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelial to mesenchymal transition，EndMT）的證據(jù)，通過在一組獨(dú)立的樣本中進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)其特異性標(biāo)志物Fascin1、Vimentin和HSP47可以用于診斷AMR，而在早期沒有檢測到組織學(xué)病變的病例中，EndMT標(biāo)志物表達(dá)與隨訪期間進(jìn)行性移植物功能障礙和蛋白尿增加有關(guān)，這些移植物在后續(xù)活檢中均發(fā)現(xiàn)了AMR的存在[29]。因此，EndMT的分子表達(dá)可能提示了排斥反應(yīng)過程中內(nèi)皮系統(tǒng)發(fā)生的早期適應(yīng)性改變。隨后，Louis等[30]在351份移植物活檢樣本中對EndMT再次進(jìn)行驗(yàn)證，與此前研究相一致的是，EndMT可以很好地反映移植物的排斥反應(yīng)狀態(tài)，此外，基于EndMT參數(shù)的分層分析還將有助于早期識別潛在的高風(fēng)險(xiǎn)受者。應(yīng)該注意的是，EndMT相關(guān)標(biāo)志物可能不只代表了AMR的發(fā)病過程，也可能在其他內(nèi)皮損傷的過程顯著上調(diào)，包括缺血-再灌注損傷和纖維化過程，有關(guān)于該表型在排斥反應(yīng)過程中的發(fā)病機(jī)制和診斷價(jià)值仍需要進(jìn)一步研究。

4 管周毛細(xì)血管與移植腎纖維化

腎臟纖維化是多種病因引起腎功能出現(xiàn)不可逆性喪失的終末途徑，腎小管周圍毛細(xì)血管網(wǎng)損傷、數(shù)量減少以及間質(zhì)纖維化是這一病理性過程發(fā)展的重要階段。主流的觀點(diǎn)認(rèn)為，內(nèi)皮和周細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變、PTC功能障礙以及內(nèi)皮細(xì)胞的表觀遺傳變化是腎臟纖維化過程中的核心機(jī)制。

正常情況下，腎臟間質(zhì)中僅存在少量的成纖維細(xì)胞，但在腎間質(zhì)纖維化過程中卻大大增加。有關(guān)于腎臟中肌成纖維細(xì)胞的來源一直是過去研究的重點(diǎn)，其中內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是損傷后肌成纖維細(xì)胞的主要來源，其過程類似于上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，設(shè)法阻斷其纖維化轉(zhuǎn)化過程將成為治療腎臟纖維化的重要策略。轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β和血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）是體內(nèi)關(guān)鍵的促纖維化通路，通過介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的纖維化轉(zhuǎn)變，啟動(dòng)纖維化修復(fù)過程[31-32]。響應(yīng)于損傷后的促纖維化信號激活，周細(xì)胞從血管壁分離并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，增加間質(zhì)膠原纖維沉積[33]。體內(nèi)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植和體外誘導(dǎo)共培養(yǎng)的數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)發(fā)生急性腎損傷時(shí)，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過抑制周細(xì)胞解離和轉(zhuǎn)化，同時(shí)分化并替代受損的周細(xì)胞，維持PTC穩(wěn)態(tài)[34]。當(dāng)腎損傷發(fā)生后，PTCE也可以經(jīng)歷部分EndMT，應(yīng)用遺傳譜系示蹤技術(shù)可以證明體內(nèi)這一過程[35]。激活素受體樣激酶（activin receptor like kinase，ALK）1屬于TGF-β超家族，主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，參與血管生成。TGF-β與內(nèi)皮細(xì)胞ALK1結(jié)合，從而參與血管損傷修復(fù)過程。研究發(fā)現(xiàn)ALK1雜合性基因敲除鼠中，腎纖維化和微血管稀疏程度較低，其機(jī)制可能為早期ALK1水平的降低抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的激活和間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，減少了肌成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生和細(xì)胞外基質(zhì)沉積[36]。盡管一些研究指出EndMT對腎肌成纖維細(xì)胞的作用可能有限[37]，但通過靶向該表型轉(zhuǎn)換的核心介質(zhì)（如Twist、Snail）阻斷EndMT，對維持PTC穩(wěn)態(tài)和腎小管正常代謝過程，阻止慢性腎病進(jìn)展仍具有重要的治療意義[35]。

基于3種不同方式誘導(dǎo)的腎臟纖維化模型和移植腎活檢樣本，國外學(xué)者研究了腎臟纖維化過程中微血管超微結(jié)構(gòu)和功能改變。研究發(fā)現(xiàn)，無論最初的損傷病因，隨著腎臟纖維化的進(jìn)展，PTCE窗孔數(shù)量均逐漸減少，這種超微結(jié)構(gòu)的改變發(fā)生在組織學(xué)上可檢測到的PTC稀疏和腎小管間質(zhì)纖維化之前[38]，揭示了一種損傷后更早期的病變現(xiàn)象。另一個(gè)顯著的超微結(jié)構(gòu)改變是PTCE中小窩和囊泡的數(shù)量增加，因?yàn)樾「C負(fù)責(zé)血漿液體和蛋白質(zhì)的跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)移，其數(shù)量增加將引起PTC的血管通透性改變[38]。借助多光子共聚焦顯微鏡成像系統(tǒng)，研究者進(jìn)一步評估了微血管的功能，并發(fā)現(xiàn)灌注液外滲的部位主要位于微血管分支處，而通常分叉處血流動(dòng)力學(xué)改變會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷的敏感性增加，這一發(fā)現(xiàn)可以作為未來實(shí)驗(yàn)中評估微循環(huán)損傷和保護(hù)PTC效果評價(jià)的重要參數(shù)[39]。然而，這種成像方式仍然受限于成像深度和廣度的影響，無法獲取完整的腎臟灌注信息?；诮M織切片的熒光微血管成像方法，可以在整體上分析PTC數(shù)量、毛細(xì)血管管徑和面積變化（反映血管灌注狀態(tài)的指標(biāo)），可作為基礎(chǔ)研究階段評估PTC功能的有效補(bǔ)充[40]。

表觀遺傳修飾是體內(nèi)一種不改變DNA序列情況下發(fā)生的基因表達(dá)變化過程，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA相互作用和染色質(zhì)重塑[41-43]。即使最初的微血管損傷因素已經(jīng)去除，前期暴露于缺血和受者免疫系統(tǒng)的環(huán)境仍會(huì)導(dǎo)致一些表觀遺傳變化，這些變化可以解釋PTC數(shù)量減少和腎臟纖維化的持續(xù)進(jìn)展[44]。同時(shí)，相比于組織學(xué)評估，基于體液的表觀遺傳學(xué)標(biāo)志物無創(chuàng)式檢測可以為發(fā)現(xiàn)潛在的早期移植物損傷和預(yù)測移植結(jié)果提供新的診斷工具[45]。

5 小結(jié)與展望

在腎移植受者中，再灌注損傷和炎癥細(xì)胞浸潤造成PTC損傷和數(shù)量減少，成為急性腎損傷向慢性腎臟病轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。先進(jìn)的顯微成像和免疫組織化學(xué)檢查技術(shù)為研究急性腎損傷后微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能變化提供了有效手段，將這些形態(tài)學(xué)變化與急性損傷和慢性修復(fù)過程聯(lián)系起來有助于更好地了解腎臟微循環(huán)功能狀態(tài)和評估治療效果，然而現(xiàn)有的這些有創(chuàng)評估方式可能尚不適用于臨床轉(zhuǎn)化，未來還需要開發(fā)無創(chuàng)手段來評估腎臟的微循環(huán)狀態(tài)。除了形態(tài)學(xué)和功能改變，研究PTC穩(wěn)態(tài)所涉及的調(diào)控方式、細(xì)胞間相互作用和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)還可為移植腎相關(guān)疾病提供重要的診斷和預(yù)后信息，并有助于發(fā)現(xiàn)更多新的治療靶點(diǎn)。