王小文 鄭哲 黃潔

腦死亡供者心臟是目前心臟移植主要的器官來源。腦死亡發(fā)生后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)改變和一系列器官功能變化，進(jìn)而造成組織器官的功能損害甚至喪失，其中心臟的受損尤為嚴(yán)重。大腦和心臟的互相作用已經(jīng)被研究了近幾個(gè)世紀(jì)，在過去十年里得到了特別的關(guān)注，越來越多的證據(jù)支持神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的生理、病理生理之間存在密切聯(lián)系和相互作用，稱之為腦-心軸[1-2]。因腦卒中發(fā)生腦死亡的患者作為器官捐獻(xiàn)供者，由于其原發(fā)病、病理生理變化及個(gè)體差異較大，對(duì)于心臟功能的損害程度具有多樣性及復(fù)雜性，現(xiàn)對(duì)腦卒中供者心臟心肌損傷的相關(guān)機(jī)制與臨床研究進(jìn)展進(jìn)行簡要評(píng)述。

1 腦卒中所致心臟損傷的作用機(jī)制

腦卒中病變累及自主神經(jīng)中樞，導(dǎo)致交感神經(jīng)過度緊張、兒茶酚胺分泌過多、應(yīng)激和內(nèi)因性類固醇分泌，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)臟器官功能和形態(tài)改變，其中心肌最易受損，從而引起各種心臟損傷[2-3]。此外，腦卒中發(fā)生后因腦部缺血而代償性增加腦部血流，相對(duì)減少心臟及其他器官供血，冠狀動(dòng)脈供血相對(duì)減少，進(jìn)一步加重心臟損傷，若患者既往存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗蚱渌呐K病史，則心肌損傷更為明顯。

腦卒中所致心臟損傷（stroke induced heart injury，SIHI）其病理生理機(jī)制分為全身系統(tǒng)性和心臟局部性，前者包括中樞自主神經(jīng)失調(diào)、兒茶酚胺釋放、持續(xù)炎癥和細(xì)胞凋亡信號(hào)等，后者包括炎癥激活、交感神經(jīng)末梢大量兒茶酚胺釋放、心肌結(jié)構(gòu)異常及血管壁異常等[2,4-5]。

1.1 全身系統(tǒng)性機(jī)制

腦卒中后骨髓與脾臟的炎癥激活是導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起SIHI的主要病理生理機(jī)制。腦卒中會(huì)引起脾臟及其他器官釋放大量的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，改變淋巴細(xì)胞增殖狀態(tài)等，從而攻擊心臟致心肌損傷[6-7]。雖然目前有關(guān)急性腦損傷激發(fā)脾臟單核細(xì)胞等釋放的具體分子調(diào)控機(jī)制尚未闡明，但其主要病理生理機(jī)制為腦卒中后脾臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損。

近年來，腦科學(xué)研究顯示大腦杏仁核和下丘腦室旁核神經(jīng)元與脾臟存在直接的神經(jīng)通路參與調(diào)控免疫應(yīng)答、應(yīng)激與炎癥反應(yīng)等[8]。脾臟等淋巴免疫器官由豐富的交感神經(jīng)系統(tǒng)支配，脾神經(jīng)約98%由去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維組成，這些神經(jīng)纖維進(jìn)入脾門分布于包膜下神經(jīng)叢或與小血管一起進(jìn)入脾實(shí)質(zhì)，通過釋放去甲腎上腺素與免疫細(xì)胞表面的α或β-腎上腺素能受體相互作用來實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控，而所有炎癥細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等均含有β-腎上腺素能受體。因此，腦卒中發(fā)生后中樞自主神經(jīng)失調(diào)，脾臟內(nèi)眾多的炎癥細(xì)胞釋放并激活炎癥介質(zhì)引發(fā)炎癥風(fēng)暴，而腦卒中后腎上腺素與去甲腎上腺素水平增高所引發(fā)的兒茶酚胺風(fēng)暴導(dǎo)致血漿炎癥因子水平增高，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，引起大量內(nèi)因性類固醇分泌，導(dǎo)致心肌損傷[9-11]。Vornholz等[12]通過急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）動(dòng)物模型研究結(jié)果顯示，AIS發(fā)生后以中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血清淀粉樣蛋白P及白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6水平升高為表現(xiàn)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與急性心力衰竭發(fā)生存在相關(guān)性，AIS發(fā)生24 h后，心肌與脾臟組織中粒細(xì)胞浸潤均顯著增高，促炎介質(zhì)IL-1β 和IL-6水平升高，Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）和黏附分子（血管細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞間黏附分子1和 P選擇素）等基因表達(dá)均上調(diào)。而Yan等[13]通過腦卒中動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，脾切除可以減輕腦卒中后4周心功能減低和心肌間質(zhì)纖維化發(fā)生的程度。

SIHI主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞溶解、局灶性壞死、凋亡、纖維化，血管內(nèi)皮腫脹、基膜崩解、管周水腫，心內(nèi)膜下出血，線粒體活性功能降低，心肌興奮收縮偶聯(lián)受損、心肌收縮功能障礙等改變[14]。腦卒中引發(fā)的心臟事件稱之為“腦卒中-心臟綜合征”（strokeheart syndrome，SHS），其中包括急性心肌損傷、心肌梗死、左心室功能障礙、心力衰竭、腦卒中后應(yīng)激綜合征、心律失常和腦卒中后神經(jīng)源性心臟損傷等事件[2]。

1.2 心臟局部機(jī)制

盡管缺血性或出血性腦卒中的原發(fā)損害不一致，但免疫和炎癥激活機(jī)制是相似的，腦卒中導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡和釋放損傷相關(guān)分子模式等因素引起局部炎癥反應(yīng)，這種局部炎癥反應(yīng)誘發(fā)瀑布樣反應(yīng)引起腦卒中后全腦炎癥反應(yīng)的激活，從而導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)中樞紊亂[15-16]。大量基礎(chǔ)研究證實(shí)，腦卒中發(fā)生后通過腦-心軸反應(yīng)導(dǎo)致自主神經(jīng)失調(diào)、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂和強(qiáng)烈而持續(xù)的炎癥，繼而引發(fā)損傷風(fēng)暴。Ishikawa等[17]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，由于心肌線粒體損傷，中度短暫缺血性腦卒中可導(dǎo)致發(fā)病后3個(gè)月后出現(xiàn)的心肌細(xì)胞壞死和凋亡。

人體心臟局部內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)存在至少14 000個(gè)神經(jīng)組織，其中包括550個(gè)神經(jīng)節(jié)和超過200個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞[18]。腦卒中等腦損傷引起兒茶酚胺分泌過多、大量炎癥因子聚集，導(dǎo)致直接心臟毒性作用和通過介導(dǎo)心肌細(xì)胞的α、β腎上腺素能受體引起心肌細(xì)胞、心內(nèi)膜的損傷[2,4-5]。Balint等[4]通過AIS動(dòng)物模型研究明確，在腦卒中30 d后，心肌細(xì)胞中存在嚴(yán)重的炎癥浸潤、內(nèi)皮功能紊亂和心肌纖維化。Bieber等[19]通過小鼠腦梗死模型證實(shí)，局部腦梗死可通過增加交感神經(jīng)的興奮性導(dǎo)致慢性收縮性心力衰竭，表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)降低和左心室擴(kuò)大等改變。這類SIHI的纖維化發(fā)生發(fā)展機(jī)制，主要是通過以IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等炎癥因子和兒茶酚胺類介質(zhì)交感應(yīng)激，通過多種細(xì)胞通路途徑刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)過度分泌等，從而發(fā)生心肌纖維化和重構(gòu)[2,4-5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，腦卒中發(fā)生后劇烈的炎癥因子釋放是一過性的，但其導(dǎo)致的心肌重塑將持續(xù)數(shù)周至數(shù)月之久[4]。Schwarz等[20]通過對(duì)52例心碎綜合征患者的超聲和MRI連續(xù)4個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者急性發(fā)作結(jié)束后，雖然心肌水腫大部分消退，但依然持續(xù)存在心肌形態(tài)異常和廣泛微小的心肌纖維化。此外，腦卒中后的兒茶酚胺風(fēng)暴激活脂肪細(xì)胞的β3腎上腺素能受體，引起大量游離脂肪酸釋放進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝障礙，促進(jìn)心臟局部炎癥反應(yīng)，加重心肌損傷，而激活α1腎上腺素能受體，產(chǎn)生甘油二脂和肌醇三磷酸導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈收縮[21-22]。

筆者認(rèn)為這類SIHI發(fā)生在心臟局部，存在持續(xù)性、復(fù)雜性和多樣性，作為腦死亡器官移植的供心，上述神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)對(duì)心肌細(xì)胞損傷的作用并不會(huì)因脫離供者環(huán)境而完全結(jié)束，同時(shí)亦會(huì)因心臟移植手術(shù)使得這些已被“激活”的供者心肌遭受手術(shù)帶來的缺血-再灌注損傷、兒茶酚胺和炎癥介質(zhì)的“二次打擊”，導(dǎo)致心肌損傷進(jìn)一步加重和持續(xù)。實(shí)際臨床情況各患者最終結(jié)局不一，即使供者情況、手術(shù)方式和治療方案相似，但心臟功能和心肌損傷情況卻不同，即所謂的多樣性和個(gè)體差異性，這是因?yàn)榇嬖趥€(gè)體的分子表觀遺傳學(xué)差異，以及兒茶酚胺激活、交感風(fēng)暴和炎癥因子表達(dá)等存在基因多態(tài)性所致的程度和水平的差異。

2 腦卒中所致心臟損傷的心血管并發(fā)癥

2.1 心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

Sposato等[23]于2020年研究報(bào)道表明，AIS患者在腦卒中后30 d發(fā)生重大心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組患者高25倍，調(diào)整了多個(gè)協(xié)變量后，女性和男性的這種風(fēng)險(xiǎn)是相似的，在31～90 d，AIS患者的風(fēng)險(xiǎn)比未發(fā)生腦卒中的患者高5倍，此后直到第3年，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)依然高達(dá)2倍。腦卒中后1年約9%的患者出現(xiàn)心血管并發(fā)癥，包括急性心肌梗死、心力衰竭、新診斷冠心病、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建或心血管死亡[23]。上述研究結(jié)論是針對(duì)自身無心臟病的腦卒中患者，若患者本身伴有心血管疾病，則SHS在理論上發(fā)生率和嚴(yán)重性應(yīng)該更高。

Putaala等[24]的報(bào)道指出，SHS在急性腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血后也很常見，約4.1%的腦出血患者中出現(xiàn)嚴(yán)重住院期間心臟事件，包括急性心肌梗死、嚴(yán)重的室性心律失常、心力衰竭和心臟性死亡等。而Ahmadian等[25]調(diào)查顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的SHS發(fā)生率更高，高達(dá)9%，是急性腦出血患者的2倍。約85%的腦卒中患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性肌鈣蛋白升高，反映存在慢性心肌損傷[1]。在臨床和尸檢研究中發(fā)現(xiàn)，分別約6.6%和11.1%的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者存在急性心肌梗死[25-26]。Lettow等[27]的最新一項(xiàng)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，10%～20%急性缺血性腦卒中患者會(huì)在30 d內(nèi)出現(xiàn)需要緊急評(píng)估和處理的嚴(yán)重心臟不良事件，并進(jìn)一步指出這類SIHI發(fā)生的高峰期為腦卒中后72 h并持續(xù)至腦卒中后30 d，但又不僅限于早期階段[27-28]。最近一項(xiàng)加拿大人群研究顯示，約9.1%缺血性腦卒中患者在發(fā)病后1年發(fā)生嚴(yán)重的心血管不良事件，與匹配的無腦卒中人群相比，缺血性腦卒中患者嚴(yán)重心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加4.5 倍[13]。

2.2 心血管并發(fā)癥主要表現(xiàn)

腦卒中所致心血管并發(fā)癥不僅僅表現(xiàn)為急性冠狀動(dòng)脈事件，還表現(xiàn)為心肌損傷、心力衰竭和心律失常等。腦卒中后左心室功能障礙已在AIS、急性出血性腦卒中和缺血性腦卒中等多種動(dòng)物模型被證實(shí)[29-30]。例如，小鼠腦卒中模型發(fā)現(xiàn)，腦卒中發(fā)生后3 d至4周期間，左心室射血分?jǐn)?shù)逐步下降10%～25%，同時(shí)伴隨心肌間質(zhì)纖維化發(fā)生[31]。多項(xiàng)臨床研究亦發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者均會(huì)發(fā)生不同程度的左心室收縮和舒張功能損傷，Siedler等[32]對(duì)1 209例AIS患者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，約31%的患者出現(xiàn)至少輕度以上左心室功能損傷，而左心室功能損傷增加患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)8倍。神經(jīng)源性心臟猝死已經(jīng)被認(rèn)識(shí)幾個(gè)世紀(jì)了。然而，由于缺乏尸檢研究和事件期間及時(shí)的心電圖記錄，確定猝死患者的實(shí)際死因往往是具有挑戰(zhàn)性的，只有在進(jìn)行了包括大腦和心臟在內(nèi)的全面尸檢后，才能證實(shí)腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)源性心臟猝死的診斷。雖然心臟猝死也是SHS的一部分，但腦卒中所致神經(jīng)源性心臟猝死很可能是腦卒中患者猝死的重要原因[33-34]。Hinterdobler等[35]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究證實(shí)，腦卒中所致腦內(nèi)急性應(yīng)激與全腦炎癥反應(yīng)可通過激活神經(jīng)內(nèi)分泌軸，引起血液中的炎癥細(xì)胞向心臟等組織招募，從而進(jìn)一步導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定。這可能是腦卒中所致急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗塞甚至心臟猝死的重要機(jī)制之一。

腦卒中引起的心肌壞死、心內(nèi)膜下出血及心肌纖維化均可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。腦卒中后急性心電圖異常包括ST段抬高或壓低、非特異性ST-T改變、QT間期延長、T波倒置、異常的T波形態(tài)、束支傳導(dǎo)阻滯、病理性Q波等[36]。對(duì)450例腦卒中患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，約75%的患者至少出現(xiàn)1次心電圖異常，28.7%的患者存在明確心律失常，其中蛛網(wǎng)膜下腔出血患者（37.5%）較急性缺血性腦卒中（1.9%）和出血性腦卒中（12.8%）患者具有更高的心律失常發(fā)生率[37]。AIS患者中新診斷為心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，與無腦卒中傾向匹配的患者相比，AIS患者心房顫動(dòng)發(fā)生率高出8倍，腦卒中后神經(jīng)源性心律失常和左心房心肌結(jié)構(gòu)改變可能是心房顫動(dòng)發(fā)生的基礎(chǔ)[4,13]。上述結(jié)果表明，無論是短期還是長期，所有類型的腦卒中患者發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。

3 腦卒中供者心臟對(duì)心臟移植療效的影響

早在20世紀(jì)80～90年代，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，腦死亡狀態(tài)對(duì)心臟移植術(shù)后存在不利影響，Wilhelm等[38]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出，與非腦死亡供者心臟相比，腦死亡供者心臟心肌細(xì)胞的炎癥因子和炎癥趨化因子水平、心肌損傷程度和術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中與單核細(xì)胞浸潤相關(guān)的心肌細(xì)胞損傷如心內(nèi)膜下壞死、局灶性梗死等在術(shù)后早期并無差異，但術(shù)后3 d開始出現(xiàn)差異，術(shù)后7 d顯著加重，導(dǎo)致心肌廣泛壞死、白細(xì)胞浸潤和纖維化等病理情況發(fā)生[38]。

2020年國際心肺移植學(xué)會(huì)報(bào)告顯示，心臟供者來源約26%為缺氧性腦病，26%為腦卒中，46%為腦外傷[39]。Oehler等[40]將心臟供者來源分為腦出血組、腦外傷組、缺氧性腦病組、腦血管疾病組、其他組，比較結(jié)果顯示腦出血組供心在心臟移植術(shù)后30 d、90 d、1年存活率均顯著低于腦外傷組（83%比100%、77%比100%、61%比95%）；此外，與所有非腦出血腦死亡患者相比，腦出血死亡患者的供心術(shù)后30 d、90 d、1年存活率均顯著降低（97%比83%、94%比77%、89%比61%）。

Mikami等[41]通過回顧性分析2005年至2018年美國心臟移植數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與接受非腦卒中所致腦死亡（14 677例）的供者心臟的受者相比，接受因腦卒中發(fā)生腦死亡（3 761例）供者心臟的受者心臟移植術(shù)后5年的死亡風(fēng)險(xiǎn)和移植物功能障礙風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。該研究另一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)，是腦死亡原因與供者年齡存在交互作用，年輕供者的心臟移植通常對(duì)受者有利，但這種關(guān)聯(lián)在40歲左右改變，即年齡≤40歲時(shí)供者因腦卒中而腦死亡與受者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，年輕的腦卒中死亡供者心臟移植失敗風(fēng)險(xiǎn)更高；當(dāng)供者年齡>40歲時(shí)，腦死亡原因與預(yù)后結(jié)果無關(guān)。解釋這一發(fā)現(xiàn)的潛在原因包括以下假設(shè)：首先年輕供者的出血性腦卒中更常見，尤其是蛛網(wǎng)膜下腔出血；其次年輕腦卒中供者，尤其是無相關(guān)腦卒中危險(xiǎn)因素的年輕供者，可能存在先天性腦血管病變；最后年輕腦卒中供者比年長供者通常經(jīng)受更長時(shí)間的腦死亡評(píng)估治療，可能使供者器官受到更多額外損傷[42-44]。雖然觀察到接受年齡≤40歲腦卒中供者心臟的受者早期死亡和移植物功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于接受未發(fā)生腦卒中的同齡供者心臟的受者，但這一結(jié)論并不應(yīng)成為阻止接受年輕腦卒中供者心臟的理由。因?yàn)榻邮苓@類供心的受者術(shù)后總體1年生存率仍接近90%。相反，我們需要更深入地評(píng)估其臨床結(jié)果差異背后的具體機(jī)制，為今后進(jìn)一步研究和制定有效干預(yù)措施提供重要參考，如優(yōu)化右心室保護(hù)策略，以減輕年輕腦卒中供者心臟的不良損害，進(jìn)一步改善移植預(yù)后等。

研究發(fā)現(xiàn)，供者年齡依賴性腦卒中對(duì)受者病死率和移植失敗的影響受者肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）影響，PVR較高的受者術(shù)后病死率和心臟移植失敗率較高[45]。先前相關(guān)研究也表明，出血性腦卒中供者的顱內(nèi)壓急劇升高和兒茶酚胺激增主要影響右心室功能[46-47]。出血性腦卒中的年輕供者可能導(dǎo)致臨床不易甚至無法識(shí)別的移植物右心室功能障礙，PVR升高的受者可能有發(fā)生早期原發(fā)性移植物功能障礙風(fēng)險(xiǎn)。

4 小 結(jié)

綜上所述，腦卒中所引發(fā)的機(jī)體交感神經(jīng)過度緊張、兒茶酚胺風(fēng)暴、炎癥風(fēng)暴、類固醇分泌等應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致各種類型的SIHI，進(jìn)而影響心臟移植受者術(shù)后療效和遠(yuǎn)期預(yù)后。因腦卒中發(fā)生腦死亡的患者作為器官捐獻(xiàn)供者，由于其原發(fā)病、病理生理變化及個(gè)體差異較大，對(duì)心臟損害程度具有多樣性及復(fù)雜性，但目前臨床尚無特異性手段有效識(shí)別和評(píng)估供者SIHI，相關(guān)的醫(yī)學(xué)研究亦還未完全闡明其發(fā)生發(fā)展機(jī)制和有效的防治方法，有待進(jìn)一步基礎(chǔ)與臨床研究。