陳 莉 干蕓根

中國醫(yī)科大學(xué)深圳市兒童醫(yī)院放射科(廣東 深圳 518000)

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)，是一種致死性過度炎癥反應(yīng)綜合征，其特征是高度活化的淋巴細胞和巨噬細胞浸潤組織并產(chǎn)生大量促炎細胞因子。包括一系列臨床特征和異常實驗室檢查[1]，如持續(xù)性發(fā) 熱、肝脾腫大、瘀斑／紫癜、進行性細胞減少、肝酶水平升高、C反應(yīng)蛋白水平升高、紅細胞沉降率下降、高三酰甘油血癥、高鐵蛋白血癥、低纖維蛋白原血癥等，常伴有多器官損害。臨床癥狀是CD8+T淋巴細胞和巨噬細胞過度活化的結(jié)果[2]，CTLs清除抗原呈遞細胞(APCs)的能力受損導(dǎo)致CD8+細胞毒性淋巴細胞的慢性刺激和細胞因子的釋放。在HLH中觀察到的所有臨床表現(xiàn)都是由高細胞因子血癥和CTLs及APCs(如巨噬細胞/組織細胞)的多克隆所致。

隨著對本病認識的不斷加深，關(guān)于HLH累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS-HLH)的報道也越來越多[3-9]，甚至可能成為其唯一表現(xiàn)[10-13]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可作為首發(fā)癥狀[14]，也可以在病程中隨時出現(xiàn)，往往提示預(yù)后不佳。但它是一種可治療的綜合征，早發(fā)現(xiàn)、早治療往往可有效改善患者預(yù)后。因此，我們需要更充分地認識CNS-HLH的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，以便為CNS-HLH的早發(fā)現(xiàn)、早治療提供可靠依據(jù)，為患者早日康復(fù)提供可能。

1 分 類

傳統(tǒng)上，根據(jù)病因，HLH可分為兩種不同類型[15-16]：原發(fā)性或先天性HLH和繼發(fā)性或獲得性HLH。在原發(fā)性HLH中，可分為家族型HLH(FHLH)和其他免疫缺陷綜合征：根據(jù)致病基因，F(xiàn)HLH可進一步細分為五個亞型，F(xiàn)HL1至FHL5，PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2的突變分別與FHL2、FHL3、FHL4和FHL5相關(guān)；其他免疫缺陷綜合征包括2型Griscelli綜合征 (RA B27A/Rab27a),Chédiak-Higashi綜合征(LYST),2型Hermansky-Pudlak綜合征 (AP3B1),1型X連鎖增殖綜合征(SH2D1A/SAP蛋白)和2型X連鎖增殖綜合征 (BIRC4/XIAP蛋白)。在FHLH中，噬血細胞綜合征是該病的唯一表現(xiàn)；在其他遺傳性HLH病例中，噬血細胞綜合征只是疾病表現(xiàn)之一，并不一定存在[2]。繼發(fā)性HLH是由感染(最常見為EBV感染[17])、惡性腫瘤或自身免疫性疾病引起的，也可能發(fā)生在某些代謝性疾病(如Gaucher病、賴氨酸蛋白不耐受)、免疫抑制治療以及移植后，患者通常沒有已知的遺傳傾向[2,18]。

美國近期的一篇報道[19]提出了一種新的分類方法，該分類法認為：噬血細胞綜合征包括受益于HLH指導(dǎo)的免疫抑制治療的情況，稱為“HLH病”，以及不受益于這種治療或需要完全不同的治療的情況，稱為“HLH病模擬病”。HLH病包括以下可識別的亞群：具有明確遺傳病因的家族性HLH，與惡性腫瘤相關(guān)的HLH，與風(fēng)濕病相關(guān)的HLH(也稱為MAS)，免疫激活治療后觀察到的HLH(醫(yī)源性HLH，也稱為細胞因子釋放綜合征)，HLH與免疫損害(原發(fā)性免疫缺陷或治療相關(guān)的免疫抑制)相關(guān)，HLH與其他特殊情況無關(guān)。原發(fā)性HLH往往是致死性的，同樣，嚴重的獲得性病例在沒有獲得適當治療的情況下往往也會死亡。

2 發(fā)病率

Kyung-Nam Koh等[4]回顧性分析了1996年～2011年251例診斷為HLH的兒童患者，中位年齡為3.2歲(0～18.7歲)，其中81/238 (34%)患者有CNS受累的臨床表現(xiàn)，其診斷標準為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或腦脊液(CSF)中的細胞增多和/或蛋白沉積，或在MRI上出現(xiàn)異常。Xu Xiao-Jun等[5]收集了2011年～2013年，共12家醫(yī)院的323名確診為HLH患者，中位年齡為2.2歲(0～14.6歲)，其中37/260(14.2%)的患者有CNS受累，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括：癲癇，共濟失調(diào)，昏迷，顱神經(jīng)麻痹或偏癱。文鳳云[20]等分析了2006年1月至2015年10月的152例HLH患者，其中CNS受累88例，結(jié)果顯示：57.9%患者存在多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，37.0%的患者觀察到腦脊液異常，57.5%的病人有神經(jīng)放射學(xué)異常。Burcin Beken等[7]人的研究顯示：25例(44%)患兒在診斷時有CNS受累，17例(30%)在隨訪中有CNS受累，而抽搐是最常見(48%)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。5例患者沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但MRI或CSF表現(xiàn)異常(蛋白升高、組織細胞引起中度細胞增多或噬血現(xiàn)象)與HLH的發(fā)病相一致。10歲后確診6例，其中3名患者(10歲、14歲和15歲)在診斷時表現(xiàn)為孤立的CNS受累。Zhao Yun-Ze等[6]的一項研究顯示：21.2%(38/179)的患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，顱腦影像學(xué)異常80例(50.0%，排除19例無影像學(xué)資料者)，包括腦白質(zhì)信號改變、腦萎縮、鈣化、腦室擴大、水腫等；腦脊液結(jié)果異常者占14.7%(17/116，不包括63例未經(jīng)腰椎穿刺者)，包括白細胞(WBC)計數(shù)升高和總蛋白濃度升高。美國的一項回顧性研究[8]顯示2012～2014年間，共840名年齡在18歲以下的住院患者，平均年齡6歲，中位年齡3.3歲，共50 例(5.9%)有CNS受累表現(xiàn)。北京市兒童醫(yī)院最近的一項單中心研究[21]顯示家族性HLH患者較其他患者更易發(fā)生CNS受累和癲癇發(fā)作(分別為83.3%對37.5%，P=0.019；55.6%和12.5%，P=0.04)。

3 診 斷

HLH-2004方案是目前應(yīng)用最廣泛的HLH診斷標準[15,22]：符合以下(1)和(2)2條中的任何一條即可診斷為HLH：(1)符合HLH的分子診斷：PRF1、UNC13D、STXBP2、RAB27A、STX11、SH2D1A或XIAP；(2)符合HLH診斷標準(以下8項標準中的5項)：(a)初始診斷標準(對所有HLH患者進行評估)：發(fā)熱超過一周，高峰值達38.5℃以上；脾腫大；細胞減少(外周血中3系細胞≥2系受累：血紅蛋白＜90g/L(嬰兒＜4周：血紅蛋白＜100 g/L),血小板＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0×109/L；高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥：空腹甘油三酯≥3.0mmol/L(≥265mg/dl)，纖維蛋白原≤1.5g/L；骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中出現(xiàn)噬血細胞，無惡性腫瘤征象；(b)新加診斷標準：NK細胞活性低或無(根據(jù)當?shù)貙嶒炇覅⒖?；鐵蛋白≥500μg/L；可溶性CD25(即可溶性IL-2受體)≥2400U/mL。另：如果癥狀出現(xiàn)時沒有發(fā)現(xiàn)噬血細胞活性，則進一步尋找噬血細胞活性。如果骨髓標本不能確定，可從其他器官獲取標本。以下發(fā)現(xiàn)可為診斷提供有力的支持性證據(jù)：a.腦脊液細胞增多(單核細胞)和/或腦脊液蛋白升高；b.肝臟組織學(xué)異常，類似于慢性持續(xù)性肝炎(活組織檢查)。但這些診斷標準也存在局限性[23-24]。

目前關(guān)于CNS-HLH的診斷標準國際上尚無統(tǒng)一定論。但大多數(shù)專家認為[4,21,25]：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是指HLH患者出現(xiàn)一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或精神癥狀、神經(jīng)影像學(xué)和腦脊液(CSF)的異常，并排除其他因素。當HLH患者出現(xiàn)上述一項或多項表現(xiàn)時，需考慮CNS-HLH。有的患者以CNS受累為唯一表現(xiàn)，而沒有HLH診斷標準的其他表現(xiàn)，這為正確診斷帶來了困難。目前學(xué)者們普遍認為CNS-HLH可分為三個病理學(xué)階段[16]：Ⅰ期為活化的淋巴細胞和巨噬細胞僅浸潤軟腦膜；Ⅱ期進一步浸潤周圍血管間隙；Ⅲ期為腦實質(zhì)的廣泛浸潤，引起血管破壞及腦組織的廣泛多灶性壞死、脫髓鞘改變，最后出現(xiàn)神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)增生。

4 臨床表現(xiàn)與神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)

CNS-HLH患者的臨床表現(xiàn)與神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)是多種多樣的，在不同患者中可有不同表現(xiàn)，且這些異常的影像學(xué)表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)有良好的相關(guān)性。在經(jīng)過合理治療后，其臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)均顯示出相應(yīng)變化[16]，但這些表現(xiàn)都是非特異性的，為正確診斷帶來困難[19]。

4.1 臨床表現(xiàn)及腦脊液(CSF)檢查臨床表現(xiàn)主要包括[13-14,30-34]：頭痛、易怒、意識改變、癲癇、共濟失調(diào)、神經(jīng)功能缺損、嘔吐、偏癱、發(fā)育遲緩、眼球運動異常、肌張力減退、腦膜刺激征(頸強直)和顱內(nèi)壓增高等，易怒和癲癇是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

CSF檢查主要包括腦脊液細胞數(shù)、蛋白含量以及有無噬紅現(xiàn)象。其主要異常表現(xiàn)為[26,35-37]：淋巴細胞數(shù)增多、單核細胞激活、出現(xiàn)噬紅細胞現(xiàn)象和/或蛋白質(zhì)升高等。

4.2 影像學(xué)表現(xiàn)目前CNS-HLH的診斷以MRI檢查為主，主要為常規(guī)平掃序列和增強掃描檢查，僅個別報道應(yīng)用磁共振波譜分析(MRS)和擴散加權(quán)成像(DWI)檢查。CT軟組織分辨率較MRI有限，具有一定局限性，但可作為MRI的一種補充檢查。部分學(xué)者將影像學(xué)與神經(jīng)病理學(xué)結(jié)合研究發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)變化與神經(jīng)病理學(xué)變化和病程變化具有良好的相關(guān)性[29-31,35]。其神經(jīng)影像學(xué)異常表現(xiàn)包括：腦實質(zhì)信號改變、腦萎縮、腦室擴大、彌漫性腦水腫、軟腦膜強化和顱內(nèi)鈣化等。最常見的兩種改變是腦實質(zhì)信號改變和腦萎縮[6]。部分患者還存在視神經(jīng)受累，主要表現(xiàn)為視神經(jīng)浸潤，視神經(jīng)增粗并有強化[38]。

腦實質(zhì)受累在CT上表現(xiàn)為低密度，MRI表現(xiàn)為T1WI高信號，T2WI和FLAIR呈中央高信號，周圍低信號，伴廣泛灶周水腫，主要位于灰白質(zhì)交界區(qū)。部分病灶可有鈣化，CT示鈣化主要呈線形螺旋狀集中在皮質(zhì)下區(qū)，鄰近白質(zhì)的嚴重受累區(qū)，在T1WI呈高信號T2WI呈低信號。隨病情進展，在原實質(zhì)病變區(qū)可出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化和萎縮性改變，腦白質(zhì)體積減少導(dǎo)致腦室系統(tǒng)擴張，而皮質(zhì)萎縮導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔增大，腦溝變寬，腦回變窄。研究者們認為[31]，T2WI上病灶周圍低信號區(qū)可能與淋巴細胞和組織細胞浸潤有關(guān)，而中央高信號區(qū)則可能是由于脫髓鞘和組織壞死所致；患者的腦室擴大可能是由于交通性腦積水或腦實質(zhì)萎縮引起的，而交通性腦積水是軟腦膜浸潤引起的腦脊液引流障礙所致；出血性轉(zhuǎn)變可能是由于血管周圍浸潤引起的缺血性損傷。這些異常的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)有良好的相關(guān)性，治療后，這些異常影像學(xué)表現(xiàn)也隨之好轉(zhuǎn)[30,36,39-40]。

據(jù)文獻報道，多數(shù)病變都有強化。CT增強掃描示病變呈不規(guī)則、厚壁、環(huán)形強化，DWI示環(huán)形強化病灶內(nèi)擴散受限，且病灶在DWI上顯示更明顯[41]。學(xué)者認為[42]，在早期，白質(zhì)病變的擴散受限可能與神經(jīng)元丟失、細胞毒性水腫和急性脫髓鞘有關(guān)；晚期白質(zhì)病變擴散增加可能與組織壞死有關(guān)，類似于腫瘤壞死。在T2WI增強掃描上，病變呈結(jié)節(jié)狀或環(huán)狀強化，并可見到彌漫性軟腦膜強化。

目前國內(nèi)外僅有幾例關(guān)于MRS的報道，且其結(jié)果存在顯著差異。Spyros等[30]報道MRS示，當CNS受累時，NAA/(Cr+PCr)比率降低，而Cho/(Cr+PCr)比率升高，他們認為這提示神經(jīng)元密度降低和膠質(zhì)增生。Goo等[31]認為MRS可提示疾病過程中代謝物的典型變化過程。他們提到，在急性期，病變區(qū)可出現(xiàn)一個小的乳酸峰和谷氨酰胺/谷氨酰胺復(fù)合物升高，這可能表明激活了組織損傷和無氧代謝的興奮性共同通路；隨后，膽堿峰升高和NAA峰降低，反映了組織的持續(xù)破壞；最后，所有代謝物顯著減少，這是組織破壞的最終結(jié)果。Decaminada等[43]則提到，MRS顯示Cho峰沒有升高，未見乳酸峰，可見谷氨酰胺/谷氨酸復(fù)合物升高以及NAA峰升高。他們認為Cho峰升高可能提示組織損傷的興奮性共同途徑的激活。James等[44]報道，CNS出現(xiàn)異常影像學(xué)改變時，灰質(zhì)、白質(zhì)和深部腦結(jié)構(gòu)中膽堿和乳酸升高，NAA峰降低。由此可見，關(guān)于CNS-HLH的MRS表現(xiàn)需更進一步的深入研究，以便發(fā)現(xiàn)其中的規(guī)律，并為臨床診療做出貢獻。

5 鑒別診斷

CNS-HLH的臨床表現(xiàn)、實驗室特征及神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)都是非特異性的，易與多種疾病相混淆，使其正確診斷變難。其鑒別診斷廣泛，包括曲霉菌病、脫髓鞘臨床孤立綜合征(CIS)、多相性急性播散性腦脊髓炎(MDEM)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性壞死性腦病(ANE)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、后部可逆性腦病綜合征(PRES)[45]、多發(fā)性硬化和風(fēng)濕性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)等的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[46]。將其與這些疾病正確鑒別具有重要意義。

6 小 結(jié)

綜上所述，CNS受累在HLH中很常見，可在發(fā)病之初即表現(xiàn)出來，也可在整個病程中隨時出現(xiàn)，有時甚至為唯一表現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)及神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)均呈多樣性，有時極難與其他疾病的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相鑒別，而這也為疾病的正確診療帶來了困難。因此，在診斷時詳細的神經(jīng)系統(tǒng)查體、腦脊液檢查及神經(jīng)影像學(xué)檢查是不可或缺的。目前的影像學(xué)檢查主要為磁共振一般掃描檢查及對比增強檢查，僅極少數(shù)研究報道使用了MRS及DWI檢查技術(shù)，且得出了有意義的結(jié)果。因此，對MRS及DWI檢查應(yīng)用于CNS-HLH患者的進一步研究是非常有必要的。