伍云洲 林曉蒙 邢 潔 蔡旭東 賀志良

寧波市中醫(yī)院 浙江 寧波 315000

人類腸道是一個巨大的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，微生物群、營養(yǎng)物質(zhì)和宿主細胞在其中廣泛相互作用，這一過程對于腸道穩(wěn)態(tài)和宿主發(fā)育至關(guān)重要，健康人群腸道里面包含1014個微生物細胞的復(fù)雜群落，有超過1000個不同的物種[1]。在健康狀態(tài)下，這些微生物與宿主保持共生關(guān)系，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，保護病原體，調(diào)節(jié)脂質(zhì)和碳水化合物的代謝，從而有助于營養(yǎng)平衡。腸道微生物群的這種穩(wěn)態(tài)內(nèi)的失調(diào)與多種健康狀況有關(guān)，不僅影響腸道，還影響遠端器官。研究顯示，腸道微生態(tài)的改變與各種疾病的發(fā)展相關(guān)，包括腎臟疾病[2]。慢性腎臟?。–KD）患者在疾病進展過程中會出現(xiàn)胃腸動力的下降，腸道微生態(tài)系統(tǒng)紊亂，出現(xiàn)腸道菌群易位、腸道細菌種類構(gòu)成改變；腸黏膜受損，激活腸道免疫細胞及炎癥狀態(tài)；腸源性尿毒素硫酸吲哚酚（IS）、硫酸對甲酚（PCS）、細菌內(nèi)毒素如脂多糖（LPS）或腸道細菌的代謝產(chǎn)物如氧化三甲胺（TMAO）增多過多并進入血液，這些毒素在血液中蓄積而不能被及時清除，將加重腎臟損害，最終形成腸-腎之間的惡性循環(huán)。

蔡子微等[3]在1995年曾提出中醫(yī)學(xué)跟微生態(tài)學(xué)存在著原理統(tǒng)一性。魏曦教授作為我國微生態(tài)學(xué)創(chuàng)始人也曾預(yù)言過“微生態(tài)學(xué)很可能成為打開中醫(yī)奧秘大門的一把金鑰匙”。因此，本文將通過中醫(yī)理論的幾個方面簡要闡述CKD與腸道微生態(tài)的內(nèi)在聯(lián)系及其中醫(yī)治療。

1 慢性腎臟病下的腸道微生態(tài)變化中醫(yī)理論認識

CKD在中醫(yī)學(xué)里無專屬名詞，按照其不同階段的臨床表現(xiàn)，可參考“溺毒”“水腫”“腎風(fēng)”“關(guān)格”“腎勞”等病證范疇，病位主要在脾、腎，其病機錯綜復(fù)雜，病機正虛邪實貫穿始終，可伴以濁邪化熱。多因腎氣不足，不能溫煦脾臟，最終致氣陰營血俱虛。由于脾腎兩虛，脾氣不固，腎失封藏，氣機不利，三焦氣化障礙，人體代謝產(chǎn)物不能有效排出，致使?jié)駶嵝皻饬粲隗w內(nèi)，阻滯氣機，氣不行血，而致血瘀，久而致臟腑功能衰敗。CKD狀態(tài)下腸源性尿毒素可視為濁毒、痰瘀，病因脾臟功能受損，不能運化水濕痰濁而致，此類病理因素滯留體內(nèi)，又加重臟腑功能紊亂。故應(yīng)用中醫(yī)思維來理解腸道微生態(tài)與CKD之間的關(guān)系能更好地為臨床服務(wù)。

1.1 整體觀念：首先，從自然界四時陰陽的變化對人體的影響上來談?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載人類應(yīng)當(dāng)順應(yīng)自然界的變化進行生活起居和精神情志調(diào)養(yǎng)，否則會出現(xiàn)相應(yīng)病變。這一認識充分體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“天人相應(yīng)”的整體觀思想。故在研究CKD的腸道微生態(tài)時，也應(yīng)該重視外界環(huán)境的影響。多種外界因素會參與到CKD患者腸道微生態(tài)的變化中，比如說飲食。CKD患者為避免高鉀，會更趨向于低鉀飲食，這樣雖然避免了蔬菜和水果，但卻會限制膳食纖維的攝入，導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能改變。有研究表明，低膳食纖維飲食會引起腸黏膜上皮細胞的緊密連接損傷，破壞核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通路，加重腎組織學(xué)異常的嚴重程度，包括腎小管損傷、間質(zhì)纖維化和炎癥細胞浸潤，而高膳食纖維飲食能改善腎臟組織學(xué)和功能、恢復(fù)腸道屏障、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)及全身炎癥反應(yīng)，CKD患者的低蛋白攝入顯示腸道菌群改變，大腸桿菌、志賀氏菌和克雷伯氏菌增加，布勞氏菌減少[4]。

其次，整體觀不僅體現(xiàn)在“天人相應(yīng)”上，也體現(xiàn)在人體上。人體本身也是一個統(tǒng)一的整體，構(gòu)成人體的器官和組織都是這個有機整體的一部分，局部出現(xiàn)的變化會對整體機能產(chǎn)生影響。《素問·靈蘭秘典論》有言：“大腸者，傳導(dǎo)之官，變化出焉?！贝竽c的職能不僅僅傳導(dǎo)糟粕，還有感知傳送臟腑內(nèi)部信息的功能，并通過整體觀念的表里、經(jīng)絡(luò)、生克等關(guān)系調(diào)節(jié)肺、腎、胃、肝等功能。腸道作為人體最大的消化器官、免疫系統(tǒng)，其生理功能或病理變化與整體的生命活動密切相關(guān)。Meijers等[5]首次在2011年提出“腸-腎軸”學(xué)說，該核心觀點認為腸與腎關(guān)系密切，并認為腸道與腎臟相互影響，而這種相互作用會影響全身。概言之，CKD患者因疾病狀態(tài)導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)組成及腸道細菌代謝發(fā)生改變，腸道黏膜屏障會因這種變化而出現(xiàn)損傷，出現(xiàn)腸道“滲漏”，其原本應(yīng)被阻隔的有害物質(zhì)及腸道菌群變化產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物大量進入血液，出現(xiàn)全身炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重腎小管的損傷、腎間質(zhì)纖維化，加快CKD進展，誘發(fā)其他伴隨疾病如心血管疾病的發(fā)生，并形成惡性循環(huán)。

1.2 藏象學(xué)說：藏象是指藏于體內(nèi)的內(nèi)臟及其表現(xiàn)于外的生理病理征象及與自然界相通應(yīng)的事物和現(xiàn)象。腸道里龐大的微生物群落可以被當(dāng)作是人體后天獲得的獨立器官。類比于藏象學(xué)說這種“思外揣內(nèi)”的認知方式，腸道及腸道微生態(tài)因其所能產(chǎn)生的生理活動，病理狀態(tài)下對整體的影響，可看做是一個“器官”進行研究?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認為“脾”功能中的“運化”和“抗邪”與腸道菌群對機體代謝、免疫保護作用等功能的作用具有極其相似之處。首先，“脾主運化、升清”對應(yīng)于胃腸道對飲食物的消化及對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收；同時也對應(yīng)于腸道微生物通過飲食物的分解產(chǎn)生營養(yǎng)物質(zhì)及吸收。如腸道菌群代謝飲食物所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（如乙酸、丙酸、丁酸），可營養(yǎng)腸道上皮細胞以保證腸上皮屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性；并為調(diào)節(jié)性T淋巴細胞提供營養(yǎng)，維持調(diào)節(jié)性T淋巴細胞穩(wěn)定，從而拮抗炎癥反應(yīng)?！拔钢魇芗{、降濁”可部分對應(yīng)于胃腸道對飲食物的受納及胃內(nèi)殘渣的向下傳導(dǎo)。再者，“脾為之衛(wèi)”，腸道菌群的穩(wěn)定維持了腸道黏膜屏障完整，將其中的內(nèi)毒素、細菌及代謝毒素隔絕于外，亦可看作是其功能的重要體現(xiàn)。

因此，CKD狀態(tài)下腸腎這種關(guān)聯(lián)可以認為是脾腎相關(guān)。即脾胃功能正常對應(yīng)腸道微生態(tài)保持相對穩(wěn)定；脾化生水谷精微對應(yīng)腸道菌群行使正常的代謝營養(yǎng)功能；脾失健運則對應(yīng)腸道微生態(tài)紊亂；產(chǎn)生濕熱、濁毒等邪實對應(yīng)著腸道菌群代謝發(fā)生異常，產(chǎn)生內(nèi)毒素及腸源性尿毒素及相應(yīng)免疫炎癥反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)認為“脾”為后天之本，從脾胃調(diào)理五臟六腑可以防治多種疾病,其機制與調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)及其代謝是相符合的。故以腸道微生態(tài)觀從“脾”論治慢性腎臟病是有理論依據(jù)的。

2 腸道菌群失調(diào)的中藥干預(yù)

大多數(shù)中藥及中成藥經(jīng)口服及腸道給藥，故中藥有效成分進入腸道以后均可能與腸道菌群產(chǎn)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生調(diào)整腸道菌群、保護腸道黏膜、減少毒素產(chǎn)生的作用，并延緩CKD的進展[6]。基于脾腎虧虛、濁毒內(nèi)蘊是CKD的基本病機，故健脾益腎、通腑泄?jié)岱ㄊ桥R床治療慢性腎衰的兩種重要治法。CKD患者脾虛機制貫穿始終，脾為土臟，喜燥而惡濕，主運化，脾臟功能出現(xiàn)問題時，會內(nèi)生濕濁之邪，表現(xiàn)為水濕、濕熱，終化為濁毒，因臟腑功能失調(diào)，脾腎衰敗。因此治療上要以調(diào)脾為中心，輔以清熱利濕泄?jié)岬戎畏ā?/p>

2.1 調(diào)整腸道菌群：現(xiàn)代研究表明，中藥特別是健脾補益類中藥會促進腸道內(nèi)某些益生菌的生長、繁殖，而某些清熱類中藥則會抑制一些有害菌的生長、繁殖等。CKD狀態(tài)下，益生菌減少，有害菌增多，而乳酸菌類和雙桿菌類是最常見的益生菌。健脾補益類中藥多含多糖類成分，體外實驗表明紅參、薏苡仁、黃芪、黨參等健脾利濕補益類中藥對嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌具有促進修復(fù)作用。黨參多糖通過刺激雙歧桿菌、乳酸桿菌和阿克曼氏菌益生菌的生長，在硫酸葡聚糖鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠中表現(xiàn)出類益生元的作用[7]。高文靜等[8]探討囊泡樣納米級中藥黃芪對于db/db糖尿病小鼠基于調(diào)整腸道菌群降低血糖的作用機制，將db/db糖尿病小鼠分成模型組；中藥（以生藥計量）高（21.1g/kg）、中（10.6g/kg）、低（5.3g/kg）劑量組；二甲雙胍（250mg/kg）組，同時設(shè)立C57BL/6小鼠作為正常組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用納米級黃芪治療3周，顯著降低了小鼠腸道內(nèi)的厚壁菌門/擬桿菌門比例，其中以高劑量組效果較佳，說明囊泡樣納米級中藥黃芪具有調(diào)整腸道微生態(tài)的作用。同時，清熱養(yǎng)陰藥物口服亦能調(diào)節(jié)腸道菌群的多樣性[9]。

2.2 保護腸道黏膜及減輕免疫反應(yīng)：Ji等人[10]提取黃芪主要成分黃芪甲苷IV，將40只1/2腎切除術(shù)的C57BL/6小鼠分為4組：對照組、IS組、IS加10mg/kg黃芪甲苷IV組和IS加20mg/kg黃芪甲苷IV組。腹腔注射IS和黃芪甲苷IV治療持續(xù)1個月；結(jié)果顯示黃芪甲苷IV通過改善氧化應(yīng)激，預(yù)防IS誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)損傷，是治療尿毒癥毒素所致?lián)p傷的一種很有前途的藥物。有人對大黃灌腸對于5/6腎切除大鼠腸道屏障的影響進行研究，將實驗組分成灌腸組及模型組，結(jié)果顯示大黃灌腸保護了腸道屏障完整性，大黃灌腸干預(yù)能對腸道微生物群修飾與腸道屏障保護、下調(diào)TLR4-MyD88-NF-kB介導(dǎo)的腸道黏膜炎癥、降低血清IL-1B和IL6的水平，減少腎纖維[11]。

2.3 減輕尿毒素蓄積，延緩CKD進展：有研究表明，中藥灌腸除了改善腸道菌群、保護黏膜及減輕炎癥反應(yīng)外，還可以減輕尿毒素蓄積，延緩CKD的進展。有研究表明大黃灌胃可以減少循環(huán)中的尿毒癥毒素，如尿素、肌酐和IS,延緩了CKD的進展[12]。涂祎珺等[13]研究黃芪與大黃對5/6腎切除大鼠的腎保護作用及腸道屏障功能的影響，作者將大鼠分成假手術(shù)組；模型組；大黃高、中、低劑量組；黃芪高、中、低劑量組，各組成模后1周予灌胃給藥，結(jié)果顯示，大黃及黃芪組的大鼠血清尿素氮及血肌酐均明顯下降，且各給藥組的大鼠腎臟組織與大鼠腸道絨毛的病理形態(tài)均得到不同程度的改善，均以中劑量療效最佳（大黃生藥1.5g/kg、黃芪生藥3g/kg）。

綜上，腸道微生態(tài)正常情況下是一個相互協(xié)調(diào)、相互制約的平衡狀態(tài)。其正常情況下為機體提供營養(yǎng)及調(diào)節(jié)身體免疫，慢性腎臟病患者腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)破壞時會出現(xiàn)一系列的不良事件，反過來加重腎臟損害。這種腸道微生態(tài)的穩(wěn)定與紊亂跟中醫(yī)“脾”的功能密切相關(guān)。從“脾”論治調(diào)整CKD腸道微生態(tài)不僅符合中醫(yī)理論,也符合腸道菌群及其代謝的相關(guān)機制,是交匯中西醫(yī)的一座橋梁。它不僅承接了從古至今運用調(diào)脾法治療腎臟病的悠久歷史，也開闊了調(diào)節(jié)腸道菌群治療慢性腎臟病的新眼界。黃芪、大黃是慢性腎臟病治療過程中常用的對藥，兩者均入脾經(jīng)，《本草新編》載黃芪“味甘，氣微溫，氣薄而味濃……專補氣”，又載大黃“味苦，氣大寒……善蕩滌積滯，調(diào)中化食，通利水谷，推陳致新”。兩者一升一降，一補一瀉，既可補CKD患者脾虛之證，又可泄?jié)裥皾岫?，相輔相成，祛邪不傷正，補正不留邪。結(jié)合相關(guān)研究，對于腸道微生態(tài)來說，大黃-黃芪既可改善腸道菌群，又可保護腸道黏膜、減輕免疫損傷、降低尿毒素，從而延緩CKD進展。與西藥單體化合物在胃腸道直接吸收不同，中藥成分復(fù)雜，有機物、許多成分往往不能被宿主直接吸收，而是要進入腸道被腸道細菌轉(zhuǎn)化。黃芪的主要成分黃酮、多糖和皂苷具有調(diào)節(jié)免疫力、降低血糖、改善心功能等作用，在其有效性的相關(guān)機制中，腸道菌群在提高其生物利用度方面起著至關(guān)重要的作用，并對其功效產(chǎn)生影響[14]。又如黃芪甲苷、大黃有效的瀉下成分蒽醌苷，這幾類物質(zhì)親水性大、分子量大，不易被腸道吸收，需要經(jīng)腸道菌群作用代謝水解成苷元后才能被有效吸收。中藥對于CKD人群的療效，一些人效果好，一些人效果則差，除了體質(zhì)外，很大程度是因為個人的腸道微生態(tài)不同所致，總的來說仍是跟“脾”相關(guān)。試想若黃芪不能水解分解成黃芪甲苷元，大黃無法水解成蒽醌苷苷元（大黃酸），則不能達到預(yù)期的療效。一些研究表明，應(yīng)用大黃后的耐受現(xiàn)象（即剛開始小劑量就有效，而后面必須增加更多劑量，不能就無效）可能與大黃抑制了一些腸道菌群的生長有關(guān)，無法將蒽醌苷水解成大黃酸，使得泄下作用減弱[15]。故筆者認為，黃芪及大黃有效降低尿毒素及延緩CKD進展的靶點可能在于腸道。結(jié)合“腸-腎軸”，黃芪、大黃圍繞腸道微生態(tài)進行研究將有一個廣闊空間，如何闡明兩者的最佳配伍劑量、降低毒性及對相關(guān)腸道微生態(tài)作用機制的研究將是接下來一個漫長而有意義的工作。