康樂樂，苗嬋嬋，高海茸

1.延安大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 延安 716000；

2.延安市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 延安 716000

癲癇俗稱“羊癲瘋”，主要是由于大腦神經(jīng)元出現(xiàn)突發(fā)性的異常放電所致的一種短暫性大腦功能障礙性疾病，是神經(jīng)科中常見的病癥類型?；颊甙l(fā)病的臨床癥狀表現(xiàn)形式多樣，包括陣發(fā)性運動、感覺及自主神經(jīng)功能障礙、精神意識障礙等，具有病程長、易反復發(fā)作的特點[1]。藥物治療是癲癇患者的主要治療方式，奧卡西平是癲癇的常用藥物，對神經(jīng)元異常放電有較好的抑制作用，但單獨的使用該藥物的療效仍不太理想[2-3]。左乙拉西坦片是臨床上的一種吡咯類似物，是第二代的廣譜性藥物，具有吸收迅速、不抑制肝酶活性的作用，也具有較好的抗癲癇作用，且能改善認知功能[4]。血清微小核糖核酸-222(miR-222)屬于miRNA 的重要成員，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常疾病中發(fā)揮著重要作用，B細胞活化因子(BAFF)則是常見的炎癥因子，其表達的升高可導致神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。近年來的研究也發(fā)現(xiàn)，血清miR-222、BAFF 水平的升高和癲癇患者的不良預后密切相關，對患者的病情評估有較好價值[5]。但目前仍無左乙拉西坦片聯(lián)合奧卡西平片對癲癇患者血清miR-222、BAFF 的相關作用報道。本研究旨在觀察左乙拉西坦片聯(lián)合奧卡西平片治療癲癇的臨床效果，并分析其對患者血清miR-222、BAFF水平的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年2月至2021年10月延安大學附屬醫(yī)院收治的106例癲癇患者進行前瞻性研究。納入標準：(1)參照《臨床診療指南·癲癇病分冊(2015 修訂版)》[6]中相關標準，患者符合癲癇的相關診斷標準，并通過臨床癥狀、腦電圖等檢查確診；(2)年齡18~70歲；(3)近3個月內(nèi)癲癇發(fā)作次數(shù)≥2次。排除標準：(1)難治性癲癇；(2)患有其余神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神性疾病、認知功能障礙等；(3)由于顱腦損傷等因素所致的繼發(fā)性癲癇；(4)合并惡性腫瘤；(5)處于妊娠期哺乳期；(6)藥物、酒精成癮史。按照隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組53例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，且患者及家屬均簽署研究知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s，n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s，n(%)]

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1.2 治療方法 對照組患者給予奧卡西平片(規(guī)格0.3 g，廠家：西班牙Novartis Pharma Schweiz AG，批準文號H20140098)治療，初始劑量0.3 g/次，2 次/d，之后根據(jù)患者病情變化、藥物耐受情況調整劑量，維持劑量控制為0.6~2.4 g/d。觀察組患者在對照組基礎上聯(lián)合左乙拉西坦片(規(guī)格0.5 g，廠家：重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20143179)治療，初始劑量0.5g/次，2 次/d，之后根據(jù)病情變化、藥物耐受情況調整劑量，最大劑量控制為3 g/d。兩組患者均持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)臨床療效：比較兩組患者治療6 個月后的臨床療效，根據(jù)患者癲癇發(fā)作頻率評價，癲癇發(fā)作頻率=(治療結束后當月癲癇發(fā)作次數(shù)-治療前3個月內(nèi)每個月的平均發(fā)作次數(shù))/治療前3 個月內(nèi)每個月的平均發(fā)作次數(shù)×100%，控制：無癲癇發(fā)作；顯效：療效發(fā)作頻率降低程度>75%；有效：療效發(fā)作頻率降低程度>50%且≤75%；無效：療效發(fā)作頻率降低程度≤50%，或出現(xiàn)增加；總有效率=(控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%[6]。(2)血清miR-222、BAFF 水平：比較兩組患者治療前、治療6 個月后血清miR-222、BAFF水平，采集空腹靜脈血3 mL，使用2 000 r/min的轉速離心處理15 min，分離上層血清液置于-80℃的低溫冷凍箱中，使用Trizol RNA試劑盒(上?？道噬锟萍加邢薰?測定miR-222的表達，使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒(上海基免實業(yè)有限公司)測定BAFF的表達。(3)腦電圖和認知功能：分別于治療前及治療6個月后，使用NOTION2800 型腦電圖儀(美國尼高力公司)對患者進行腦電圖檢查，記錄腦部癇樣放電數(shù)量和累及導聯(lián)數(shù)。采用蒙特利爾認知量表(MoCA-BJ)[7]評價患者的認知功能，總共評價7個項目，滿分30 分，分值越高則表示患者的認知功能越好。(4)不良反應：記錄兩組患者治療期間的不良反應，包括頭暈、惡心嘔吐、失眠、乏力等。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS26.0 軟件包進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析。計量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 所有患者均獲得隨訪。治療后，觀察組患者的臨床療效總有效率為94.34%，明顯高于對照組的77.36%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.290，P=0.012<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups ofpatients(n)

2.2 兩組患者治療前后的血清miR-222、BAFF水平比較 治療后，兩組患者的血清miR-222、BAFF水平明顯低于治療前，且觀察組患者的血清miR-222、BAFF水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清miR-222、BAFF水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum miR-222 and BAFF levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表3 兩組患者治療前后的血清miR-222、BAFF水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum miR-222 and BAFF levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with this group before treatment,aP<0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的腦電圖、MoCA評分比較 治療后，兩組患者的癇樣放電、累及導聯(lián)數(shù)明顯低于治療前，MoCA評分明顯高于治療前，且觀察組患者的癇樣放電、累及導聯(lián)數(shù)均明顯低于對照組，MoCA評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的腦電圖、MoCA評分比較(±s)Table 4 Comparison of EEG and MoCA scores before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表4 兩組患者治療前后的腦電圖、MoCA評分比較(±s)Table 4 Comparison of EEG and MoCA scores before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with this group before treatment,aP<0.05.

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2.4 兩組患者的不良反應比較 觀察組和對照組患者的不良反應總發(fā)生率分別為15.09%和11.32%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.329，P=0.566>0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 討論

癲癇的各個年齡階段均能發(fā)病，成人的癲癇具有高頻率發(fā)作的特點，隨著病程的延長，可直接損傷患者認知功能，對日常生活、工作等均能帶來較多不良影響[8-9]。研究認為，癲癇發(fā)生、發(fā)展和炎癥因子過度釋放、自身免疫功能紊亂等存在著密切相關[10]。miR-222是miRNA的重要成員，對炎癥因子有調節(jié)作用，能夠刺激機體炎癥因子、黏附分子的大量分泌，從而影響機體免疫功能。相關研究顯示，miR-222 對神經(jīng)元細胞具有傷害性，能夠破壞神經(jīng)元鞘膜，導致神經(jīng)元出現(xiàn)異常放電，誘發(fā)癲癇，和癲癇患者的不良預后密切相關[11]。BAFF是腫瘤壞死因子超家族成員，主要分離來自于樹突狀細胞、單核細胞等，參與著機體的自身免疫功能的調節(jié)過程。有實驗顯示，在癲癇頻發(fā)、癲癇處于持續(xù)狀態(tài)的患者中，血清BAFF的表達明顯升高，和癲癇病情程度密切相關[12]。

奧卡西平片是臨床上常用的抗癲癇藥物，主要藥物成分為10-單羥基代謝物，可阻斷鈣離子通道，且能促使鉀離子電導增加，恢復過度興奮的神經(jīng)細胞膜，從而對神經(jīng)元的異常放電起到抑制作用，發(fā)揮抗癲癇作用。但奧卡西平片在改善癲癇患者認知功能方面效果欠佳。左乙拉西坦是一種新型抗癲癇藥物，其不僅對神經(jīng)元的異常放電有抑制作用，且能調節(jié)神經(jīng)遞質的釋放，修復認知功能。有報道顯示，在傳統(tǒng)抗癲癇藥物基礎上，聯(lián)合左乙拉西坦能明顯提高癲癇患者的治療療效，且能改善腦損傷標志物、炎癥因子的表達[13]。也有研究將奧卡西平、左乙拉西坦聯(lián)合用于治療癲癇患者，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能更有效的調節(jié)患者免疫功能及神經(jīng)系統(tǒng)功能，總體療效更理想[14]。

本研究結果顯示，和單獨使用奧卡西平片的患者相比，使用左乙拉西坦片聯(lián)合奧卡西平片患者血清miR-222、BAFF 水平得到更明顯的降低，且患者腦電圖結果、認知功能改善情況更明顯，臨床療效也更高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。主要原因是由于，左乙拉西坦片對神經(jīng)元鈣通道具有抑制作用，可調節(jié)突觸前的神經(jīng)遞質的釋放，維持神經(jīng)元的正常狀態(tài)在抑制神經(jīng)元異常放電的同時，也有助于緩解炎癥狀態(tài)；加上神經(jīng)-免疫-炎癥網(wǎng)絡之間可互相調控，也有助于糾正患者免疫功能紊亂等情況，因此聯(lián)合用藥的患者血清miR-222、BAFF 水平的降低程度更明顯。李佳鴻[15]動物研究中指出，左乙拉西坦可通過抑制炎性小體的活化、氧化應激等途徑，對認知功能起到改善作用。另也有研究顯示，左乙拉西坦能積極調節(jié)機體免疫球蛋白(Ig)的表達，促進免疫功能修復[16]。此外，左乙拉西坦片、奧卡西平片相互聯(lián)合，可增加藥物協(xié)同效應，提高抗癲癇效果，進一步提升患者臨床療效。且本研究結果中也顯示，聯(lián)合用藥也未增加不良反應發(fā)生率，提示藥物安全性較好。然而由于時間限制，未能持續(xù)性的觀察患者停藥后的癲癇控制情況及對患者復發(fā)率的影響等，且本研究未能納入健康對照組對比血清miR-222、BAFF 水平的表達差異等情況，今后也有待開展更高質量的研究。

綜上所述，左乙拉西坦片聯(lián)合奧卡西平片可明顯提高癲癇患者的治療效果，且能降低血清miR-222、BAFF 水平的表達，改善腦電圖，安全性較好，值得臨床推廣。