陳冉冉 高曉潔 賈實(shí)磊 梁蝶

深圳市兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，深圳 518038

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）兒童較為常見(jiàn)的腎小球疾病，其并發(fā)癥有感染、電解質(zhì)紊亂、高凝、低血容量及急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）等［1］。AKI 是NS 嚴(yán)重并發(fā)癥，其可能原因包括腎靜脈血栓、腎間質(zhì)水腫、腎小管梗阻、急進(jìn)性腎小球疾病、膿毒癥或低血容量繼發(fā)急性腎小管壞死以及藥物治療等［2-4］。兒童NS 合并AKI 的危險(xiǎn)因素報(bào)道較少見(jiàn)［5］。本研究回顧性分析深圳市兒童醫(yī)院NS患兒合并AKI的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、預(yù)后情況及危險(xiǎn)因素，為NS合并AKI的早期識(shí)別提供參考。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2016 年1 月至2019 年12 月在深圳市兒童醫(yī)院住院確診NS 合并AKI 患兒50 例為NS-AKI 組，收集同期性別、年齡匹配的未合并AKI 的NS 患兒50 例為對(duì)照組?；純杭覍僦橥猓槐狙芯糠稀逗諣栃粱浴返囊?。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1.NS診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華兒科雜志《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）》［6］對(duì)NS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。NS 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）遺傳性NS；（2）繼發(fā)性NS；（3）NS 未復(fù)發(fā)住院僅行環(huán)磷酰胺、促腎上腺皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊等治療患兒；（4）病例資料不完整患兒。

2.2.AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2012 年腎臟疾病改善全球預(yù)后（KDIGO）AKI 指南標(biāo)準(zhǔn)［7］，即在48 h 內(nèi)血清肌酐≥基線水平1.5 倍，或血清肌酐值增加≥26.5 μmol/L。AKI Ⅰ期：基線2.0倍>血清肌酐≥基線1.5倍；AKI Ⅱ期：基線3.0倍>血清肌酐≥基線2.0倍；AKI Ⅲ期：血清肌酐≥基線3.0倍。基線水平定義為入院前6 個(gè)月最低肌酐值，如果沒(méi)有此值，則以患兒估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）90 ml/（min·1.73 m2）為基線值［5］。

3.研究方法

3.1.收集臨床資料 包括性別、年齡、住院天數(shù)、是否合并高血壓、感染；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括24 h 尿蛋白、血肌酐、尿素、胱抑素C、尿酸、血白蛋白、血紅蛋白、血小板、纖維蛋白原、血鈉、血鈣、血鉀、總膽固醇、三酰甘油；腎臟病理、治療措施（糖皮質(zhì)激素療效、腎毒性藥物）及預(yù)后（通過(guò)調(diào)閱門(mén)診復(fù)查資料或電話隨訪）。

3.2.療效判定 患兒出院時(shí)療效［8］分為恢復(fù)、好轉(zhuǎn)、未好轉(zhuǎn)。（1）恢復(fù)：血清肌酐下降至基線肌酐水平；（2）好轉(zhuǎn)：血清肌酐水平<基線1.5 倍；（3）未好轉(zhuǎn)：肌酐水平仍處于罹患AKI時(shí)水平或更高。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析使用SPSS 22.0軟件，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料呈偏態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，相關(guān)因素采用多因素logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料

2016年1月至2019 年12 月在深圳市兒童醫(yī)院住院NS患兒1 045 例，其中NS 合并AKI 患兒50 例，發(fā)病率為4.8%。NS-AKI 組與對(duì)照組均為男36 例（72.0%），女14 例（28.0%）；年齡1～16［5.5（2.0，8.0）］歲；年齡<5 歲患兒20 例（40.0%），年齡≥5 歲患兒30 例（60.0%）。AKI Ⅰ期21 例（42.0%），AKI Ⅱ期9 例（18.0%），AKI Ⅲ期20 例（40.0%）。

2.臨床特征（表1）

表1 NS-AKI組與對(duì)照組患兒臨床特點(diǎn)比較

NS-AKI組中，住院天數(shù)、血尿、高血壓、感染、使用他克莫司比例均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；兩組激素耐藥、使用右旋糖酐比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。NS-AKI 組使用右旋糖酐患兒中激素耐藥型占比52.6%（10/19），對(duì)照組使用右旋糖酐患兒中激素耐藥型占比16.7%（2/12）。

3.NS合并AKI患兒實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)（表2）

NS-AKI 組尿素、尿酸、胱抑素C、纖維蛋白原、三酰甘油均高于對(duì)照組，血清白蛋白、血鈉均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；兩組24 h 尿蛋白差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但24 h 尿蛋白≥100 mg/kg 者NS-AKI 組占80.0%、對(duì)照組44.0%，NS-AKI 組24 h 尿蛋白≥100 mg/kg 者比例明顯高于對(duì)照組。

4.NS合并AKI危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析（表3）

表3 NS患兒合并AKI相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果（100例）

以AKI 為因變量，NS 合并AKI 的臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素（表1、表2）為自變量進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果提示，高尿素、高胱抑素C、高纖維蛋白原是NS合并AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 NS-AKI組與對(duì)照組患兒實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較[M（P25，P75）]

5.腎臟病理

50 例NS-AKI 組中，腎病理13 例，其中微小病變8 例（61.5%），局灶節(jié)段性腎小球硬化4 例（30.8%），局灶系膜增生性腎小球病變1 例（7.7%）；AKI 時(shí)腎病理2 例，示腎小管間質(zhì)損傷，且均為微小病變型。對(duì)照組腎病理6 例，全為微小病變（100.0%）。

6.療效預(yù)后

NS-AKI 組患兒出院時(shí)腎功能恢復(fù)者43 例，好轉(zhuǎn)5 例，未好轉(zhuǎn)2例。近期隨訪，5例好轉(zhuǎn)患兒腎功能均恢復(fù)；2例未好轉(zhuǎn)患兒中，1例外院血液透析半個(gè)月，隨訪時(shí)腎功能恢復(fù)；1例轉(zhuǎn)為慢性腎臟?。–KD）5期，予腹膜透析1年，后行腎移植治療，該患兒為激素耐藥型腎病，遺憾無(wú)腎病理結(jié)果。

討 論

AKI 是NS 最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，既往研究報(bào)道，NS 并發(fā)AKI 的發(fā)病率為0.8%～58.6%，病死率較高，有進(jìn)展為CKD 的風(fēng)險(xiǎn)［9-11］。本研究中，NS 合并AKI 患兒發(fā)病率為4.8%，與既往國(guó)外數(shù)據(jù)報(bào)道相符，但處于偏低水平。

Yaseen 等［11］研究中NS合并AKI患兒大多數(shù)年齡為5～10 歲。在本研究中半數(shù)以上（60.0%）NS-AKI 組患兒年齡≥5 歲，與文獻(xiàn)［11］相符。與對(duì)照組相比，單因素分析顯示NS-AKI組患兒高血壓發(fā)生率更高，低白蛋白血癥嚴(yán)重程度更重。由于高血壓會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，從而影響腎臟血流灌注；同時(shí)，低白蛋白血癥會(huì)導(dǎo)致組織間隙水鈉潴留，進(jìn)一步減少有效循環(huán)血量；最終，兩者均可引起腎臟缺血缺氧，進(jìn)而誘發(fā)AKI［12-13］。因此，對(duì)于年齡≥5歲、高血壓或/和嚴(yán)重低白蛋白血癥NS患兒，更需警惕并發(fā)AKI的發(fā)生。

Rheault等［14］研究顯示，NS 合并感染兒童發(fā)生AKI的可能性是未感染兒童的2 倍。本研究單因素分析也顯示，AKI組并發(fā)感染者比例更高，與既往報(bào)道一致［15］。同時(shí)，腎毒性藥物也是導(dǎo)致兒童NS 合并AKI 的常見(jiàn)原因。Rheault 等［14］發(fā)現(xiàn)腎毒性藥物與AKI 的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和利尿劑等。本研究顯示，NS-AKI組他克莫司和右旋糖酐使用率均高于對(duì)照組，但后者在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Han 等［16］研究顯示，血尿是NS 發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素。本研究的兩組血尿比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），可能因部分NS 患兒為腎炎型腎病，易伴血尿及AKI，其次由于紅細(xì)胞溶解后破壞，導(dǎo)致釋放的血紅蛋白及其他分子對(duì)腎小管細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。另外，本研究中NS-AKI組比對(duì)照組的低鈉程度更重，高纖維蛋白原水平更高，推測(cè)NS 患兒復(fù)發(fā)并發(fā)癥較多時(shí)（如電解質(zhì)紊亂、高凝狀態(tài)），需警惕AKI發(fā)生。本研究顯示，高尿素氮、高胱抑素C、高纖維蛋白原是NS合并AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；尿素氮及胱抑素C 升高常提示腎臟儲(chǔ)備能力下降，是發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素，與既往研究結(jié)果一致［17］。纖維蛋白原除了凝血功能之外，還有調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)以及參與腎小球病、足細(xì)胞損傷及腎小管間質(zhì)纖維化等作用，AKI 和NS復(fù)發(fā)時(shí)均可纖維蛋白原顯著上調(diào)［18］。本研究中，在NS合并AKI 組中，纖維蛋白原明顯升高，可作為AKI 早期識(shí)別標(biāo)志物。NS-AKI組患兒病理改變順位為微小病變、局灶節(jié)段性腎小球硬化、局灶系膜增生性腎小球病變，對(duì)照組全部為微小病變；因兒童NS最常見(jiàn)病理類(lèi)型為微小病變［10，19］，NS-AKI組與對(duì)照組均以微小病變多見(jiàn)，但NS-AKI更可能出現(xiàn)其他病理類(lèi)型，因此，出現(xiàn)其他病理類(lèi)型（如局灶節(jié)段性腎小球硬化）時(shí)，需警惕AKI發(fā)生。NS合并AKI患兒預(yù)后良好，但仍有發(fā)展為CKD 5期的可能，特別是激素耐藥、局灶節(jié)段性腎小球硬化腎臟病理改變或腎毒性藥物使用患兒［11，20-21］。本研究中，大多數(shù)患者的腎功能可以完全恢復(fù)，1 例進(jìn)展為CKD 5期，為激素耐藥患兒，與既往報(bào)道相符［20-21］。

綜上所述，NS 患兒合并AKI 與住院天數(shù)長(zhǎng)、血尿、高血壓、感染、他克莫司使用、高尿素氮、高尿酸、高胱抑素C、高纖維蛋白原、高三酰甘油、低血清白蛋白、低血鈉有關(guān)；而尿素氮、胱抑素C 以及纖維蛋白原升高是AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大多數(shù)患兒腎功能可以完全恢復(fù)，但仍有進(jìn)展為CKD 5 期風(fēng)險(xiǎn)。本研究有一定局限性，受各種因素影響，部分有腎穿刺指征NS 患兒未予腎臟病理檢查，例數(shù)較低，且為單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較少。因此，本研究得出結(jié)論尚需進(jìn)行更大樣本量的前瞻性實(shí)驗(yàn)證實(shí)。