郭紫云，陳子穎，陳立偉（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300380）

隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPis）臨床療效不斷被肯定，越來越多的ICPis被研發(fā)并應(yīng)用于臨床，同時免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）也被臨床醫(yī)師所關(guān)注。irAEs涉及多個器官，內(nèi)分泌腺體常被累及，如垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺[1]，國外文獻中最常報道的是垂體炎及甲狀腺功能障礙，腎上腺及胰腺功能障礙罕見[2-3]。目前，國產(chǎn)ICPis相關(guān)內(nèi)分泌毒性報道較少，本文通過對1例卡瑞利珠單抗使用后出現(xiàn)的腎上腺皮質(zhì)功能減退的病例進行分析討論，以供臨床醫(yī)師參考，提高患者用藥安全。

1 病例資料

患者，女，65歲，2021年10月6日發(fā)現(xiàn)膽囊占位性病變，10月11日行腹腔鏡下膽囊根治術(shù)，行聯(lián)合肝S4b、S5段膽囊癌根治切除+8、12、13組淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理回報示：膽囊低分化腺癌，癌侵襲囊壁全層，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。10月21日部分肝+淋巴結(jié)病理：① 肝臟未見癌組織；② 送檢第13組淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（0/2）；③ 送檢第8組、第12組淋巴結(jié)檢材示纖維、血管及脂肪組織，未見轉(zhuǎn)移。2021年11月26日、2021年12月17日、2022年1月7日、2022年1月27日行卡培他濱1.5 g+奧沙利鉑180 mg+卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司）200 mg治療4周期，用藥后出現(xiàn)上臂內(nèi)側(cè)、背部、眼瞼皮膚毛細血管增生，最大直徑約8 mm，無破潰。2022年1月27日查上腹MRI+強化示：與2021年11月26日上腹MRI檢查比較，術(shù)區(qū)積液減少，肝實質(zhì)近術(shù)區(qū)邊緣局限異常信號灶較前減小，所示右側(cè)前鋸肌局部飽滿；右后腹壁皮下脂肪層局灶性異常強化，建議隨診；余無顯著變化。2022年2月28日主因“周身乏力甚”收入我院?；颊呒韧哐獕翰∈?、陳舊性腦梗死。入院癥見：患者神清，精神弱，周身乏力，納差，惡心嘔吐，嘔吐物為白痰，未見嘔血及咖啡樣物。

診療經(jīng)過：住院行常規(guī)扶正抗腫瘤及對癥營養(yǎng)支持治療，病情一度穩(wěn)定。2022年3月4日患者清晨空腹抽血后突然出現(xiàn)嗜睡，化驗回報示：血常規(guī)未見異常；肝功能+急癥七項示：鈉135.0 mmol·L-1↓，二氧化碳結(jié)合力8.99 mmol·L-1↓，血糖3.73 mmol·L-1↓，總蛋白64.4 g·L-1↓，白蛋白31.4 g·L-1↓，陰離子間隙22.11 mmol·L-1↑，血漿滲透壓275.34 mOsm·L-1↓，腎小球濾過率55.12 mL·min-1·m-2↓；甲功能全項：未見異常；尿常規(guī)示：尿酮體++++（同2022年2月28日）。結(jié)合化驗回報，并囑其急查顱腦MRI以排除顱內(nèi)占位、梗死、出血；急查血氣分析以明確診斷，患者拒絕；考慮患者卡瑞利珠單抗用藥史，不排除免疫治療導(dǎo)致的免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性，故急查血清皮質(zhì)醇。后復(fù)查隨機血糖示：4.8 mmol·L-1，靜脈血糖示：4.56 mmol·L-1。顱腦MRI示：未見明顯出血、梗死、占位性病變，血清皮質(zhì)醇（11：00）：0.30 μg·dL-1↓?；颊哐迤べ|(zhì)醇極低，且伴有神志淡漠、乏力、嗜睡、惡心嘔吐，故懷疑ICPis導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退可能性大，遂請內(nèi)分泌?？茣\。經(jīng)內(nèi)分泌?？漆t(yī)師會診，結(jié)合各項化驗檢查，考慮腎上腺皮質(zhì)功能減退可能性大，囑查促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、血清皮質(zhì)醇、24 h尿皮質(zhì)醇明確診斷，并可酌情予氫化可的松琥珀酸鈉治療。結(jié)合內(nèi)分泌科醫(yī)師會診意見，3月4日予氫化可的松琥珀酸鈉150 mg ivdrip qd治療。3月5日嗜睡較前有所好轉(zhuǎn)，繼續(xù)激素、補液治療。3月7日嗜睡較前明顯好轉(zhuǎn)、納食較前增加，復(fù)查化驗示：血清皮質(zhì)醇（8：00）：10.60 μg·dL-1；24 h尿皮質(zhì)醇定量2990.00 μg·24 h-1↑；ACTH（8：00）：0.082 pg·mL-1↓；血清皮質(zhì)醇恢復(fù)正常，考慮激素治療有效，24 h尿皮質(zhì)醇增多、ACTH減少考慮與外源性激素補充及其引起的下丘腦-垂體-腎上腺軸負反饋發(fā)生有關(guān)?？紤]大劑量激素治療3 d，癥狀好轉(zhuǎn)，故繼續(xù)減量使用，改為氫化可的松琥珀酸鈉100 mg ivdrip qd治療。3月9日患者嗜睡明顯好轉(zhuǎn)，周身乏力好轉(zhuǎn)，納食增加，見顏面部、手背、下肢水腫，考慮為激素治療不良反應(yīng)，故將靜脈激素補充治療改為口服，藥用醋酸潑尼松龍15 mg（5 mg/片）qd治療。3月10日患者嗜睡、乏力、納食、水腫均較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查化驗示：血清皮質(zhì)醇（8：00）：1.7 μg·dL-1↓，ACTH（8：00）：0.282 pg·mL-1↓。3月11日患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院，囑其激素長期替代治療，門診定期復(fù)查并調(diào)節(jié)激素用量。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標準，對本例患者的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥進行關(guān)聯(lián)性評價：① 患者腎上腺皮質(zhì)功能減退是在使用卡瑞利珠單抗3個月后突然出現(xiàn)，不良反應(yīng)的發(fā)生與卡瑞利珠單抗的使用具有時間相關(guān)性；② 卡瑞利珠單抗說明書中關(guān)于“特定不良反應(yīng)”的描述中提示，在接受該藥治療的患者中，0.4%發(fā)生腎上腺功能不全，不良反應(yīng)發(fā)生的時間為2～14.9個月，本例患者不良反應(yīng)的發(fā)生符合卡瑞利珠單抗已知的不良反應(yīng)類型；③ 查閱同期使用的奧沙利鉑、卡培他濱藥品說明書，未見有致腎上腺皮質(zhì)功能減退的不良反應(yīng)。結(jié)合輔助檢查回報評估，患者在接受4個周期的化療+免疫治療后，疾病穩(wěn)定，未見進展，故排除原患疾病和疾病進展的影響。結(jié)合以上評價該腎上腺皮質(zhì)功能減退“可能”為卡瑞利珠單抗不良反應(yīng)所致。而采用諾氏（Naranjo）評估量表法評分為5分（見表1），考慮本例患者卡瑞利珠單抗與腎上腺皮質(zhì)功能減退評價為“很可能”。

表1 諾氏藥品不良反應(yīng)評估量表

2.2 PD-1抑制劑相關(guān)原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（primary adrenal insufficiency，PAI）

ICPis導(dǎo)致PAI的發(fā)生率為0.8%～2.0%[4]，PAI作為ICPis治療相關(guān)的罕見內(nèi)分泌毒性，有薈萃分析顯示：在5831名患者中，只有43例所有等級（1～4級）的PAI病例（0.7%），但聯(lián)合治療患者中報告PAI的發(fā)生率為4.2%[5]。PD-1抑制劑單藥引起的PAI發(fā)生率甚至更低，如納武利尤單抗單藥治療發(fā)生PAI的概率為1%[6]，目前尚未有國產(chǎn)PD-1抑制劑致PAI的報道。其發(fā)生機制目前尚不明確，考慮與ICPis對自身組織產(chǎn)生免疫損傷有關(guān)[7]，有文獻報道1例帕博利珠單抗引起的PAI中存在21-羥化酶和腎上腺皮質(zhì)抗體陽性[8]。并且有文獻研究發(fā)現(xiàn)，與CTLA-4抑制劑相比，使用PD-1/PD-L1抑制劑治療更常發(fā)生自身免疫性腎上腺炎，但發(fā)生率較低[9]。

ICPis導(dǎo)致的PAI臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可以表現(xiàn)為周身乏力、厭食、惡心嘔吐、脫水、神志淡漠、皮膚色素沉著、體重下降、電解質(zhì)代謝紊亂、低血糖等。嚴重者可發(fā)生腎上腺危象，甚至危及生命，主要表現(xiàn)為低血壓休克、疲乏、惡心、嘔吐、嗜睡、意識模糊或昏迷等。其診斷主要依靠ICPis用藥史、臨床表現(xiàn)結(jié)合激素水平明確。本例患者在使用卡瑞利珠單抗治療3個月后出現(xiàn)周身乏力、惡心嘔吐、神志淡漠、嗜睡，甲功全項未見異常、皮質(zhì)醇極低（0.30 μg·dL-1），經(jīng)激素補充治療后癥狀好轉(zhuǎn)，且結(jié)合激素補充后血清皮質(zhì)醇、ACTH變化，考慮該患者為卡瑞利珠單抗導(dǎo)致的PAI可能性大。

ICPis導(dǎo)致的PAI發(fā)病率低，起病隱匿，其相關(guān)癥狀容易被腫瘤本身疾病所掩蓋，因此臨床應(yīng)仔細區(qū)別。

2.3 臨床處理及啟發(fā)

2021CSCO免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南中指出[10]：對于ICPis導(dǎo)致的PAI建議首先暫停ICPis治療，其次根據(jù)不良反應(yīng)的嚴重程度并結(jié)合內(nèi)分泌專科醫(yī)師會診意見進行激素替代治療，而且考慮到為避免腎上腺危象發(fā)生，建議在其他激素補充替代治療之前先給予類固醇口服進行激素替代治療，同時應(yīng)密切關(guān)注激素的不良反應(yīng)，及時調(diào)整激素用量。若懷疑發(fā)生腎上腺危象，及時獲取血清皮質(zhì)醇和ACTH，同時開始治療，無需等待化驗結(jié)果[6]。美國腫瘤學(xué)會（ASCO）及中華內(nèi)分泌學(xué)會提出了關(guān)于ICPis引起PAI的一般分級及處理建議，其結(jié)果互參[4，11]，見表2。本例患者突發(fā)嗜睡、神志淡漠，結(jié)合用藥史及化驗回報，嚴重懷疑腎上腺危象，故急予大劑量激素靜脈補充治療，狀況明顯好轉(zhuǎn)?；颊咴诩に厥褂眠^程中出現(xiàn)了明顯不良反應(yīng)：顏面部、手背、下肢水腫，減量后好轉(zhuǎn)。

表2 ICPis相關(guān)PAI分級及處理建議

卡瑞利珠單抗雖極少報道PAI病例，但其說明書中有涉及，并且臨床有病例報道，因此值得臨床醫(yī)師關(guān)注。首先，在進行ICPis治療之前，基線內(nèi)分泌功能檢測很重要，若患者本身內(nèi)分泌功能低下，則應(yīng)考慮是否先行激素替代治療穩(wěn)定后再行ICPis治療；其次，治療期間內(nèi)分泌功能的評估是必要的，每2～3周復(fù)查8：00血清皮質(zhì)醇、ACTH及電解質(zhì)，考慮ICPis相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不全有延遲發(fā)生的現(xiàn)象，故在ICPis治療后應(yīng)至少隨訪1年，密切關(guān)注患者激素及電解質(zhì)水平[4]。該病例充分證明了免疫治療前及免疫治療期間激素水平檢測的重要性，如果定期監(jiān)測皮質(zhì)醇變化，在患者出現(xiàn)神志變化時便可以有的放矢，及時干預(yù)治療，可以縮短病程。同時該病例也提示我們對于使用ICPis治療的患者，如果出現(xiàn)周身乏力、惡心嘔吐等癥狀時，要注意ICPis相關(guān)內(nèi)分泌毒性可能，避免腎上腺危象發(fā)生。對于發(fā)生ICPis相關(guān)PAI的患者，由于ICPis引起的PAI較難恢復(fù)，需要長期激素補充替代治療[12]，因此激素治療期間應(yīng)重視患者宣教，明確激素治療的不良反應(yīng)。