孫燕，薛學(xué)鋒，陸玲玲，嚴(yán)永鋒，姜小平，王金兵，吳燕，陳陶陽

啟東市人民醫(yī)院/啟東肝癌防治研究所/南通大學(xué)附屬啟東醫(yī)院，江蘇啟東 226200

原發(fā)性肝癌（肝癌）是常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率均較高［1］，位居中國癌癥發(fā)病第五位和癌癥死亡第二位［2］。肝癌的發(fā)病可能與慢性病毒性肝炎、肥胖、糖尿病、黃曲霉毒素暴露、吸煙和飲酒等因素有關(guān)［3-4］。接種乙肝疫苗、抗病毒治療控制慢性病毒性肝炎、減少黃曲霉毒素攝入、保持健康生活方式等可有效預(yù)防肝癌［5］。血型是人類一種獨特而穩(wěn)定的遺傳標(biāo)志，自1953年AIRD等［6］首次提出血型抗原A與胃癌的發(fā)病相關(guān)后，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)ABO血型與胰腺癌、乳腺癌等多種癌癥發(fā)生顯著相關(guān)［7-8］。ABO血型與肝癌的關(guān)系已有相關(guān)報道。ABO血型分布可能與國家、地區(qū)和民族有關(guān)，針對不同遺傳背景和地理環(huán)境的人群研究ABO血型與肝癌的關(guān)系可能得出不同的結(jié)論［9］。我們分析了江蘇省啟東地區(qū)肝癌患者ABO血型分布情況，并進一步探討當(dāng)?shù)亟】刁w檢人群ABO血型與肝癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2007 年1月—2018年12月于我院住院的肝癌患者1 701例，其中男1 298例、女403例，性別比3.22：1，年齡21～87（56.05 ± 10.57）歲，均為在啟東地區(qū)常住的啟東籍居民。肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第八屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)”［10］。隨機抽取2 828例同期在本院體檢的健康者為對照，其中男1 211例，女1 617例，年齡18～84（44.91 ± 15.84）歲，且均為常住的啟東籍居民。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 肝癌患者及體檢健康者血型鑒定 抽取肝癌患者及體檢健康者外周靜脈血，采用正向定型方法鑒定血型。血型：ABO血型（A，B，O和AB）采用抗A抗B型定型試劑（單克隆抗體，上海血液生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司），所有操作均嚴(yán)格按照試劑說明書進行。采用ELISA法檢測肝癌患者及體檢健康者血清HBsAg，試劑由科華生物工程有限公司提供，嚴(yán)格按說明書進行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)（n）或百分率（%）表示，采用χ2檢驗比較肝癌患者和體檢健康者、男性和女性的ABO血型分布差異，A、B、O及AB四種血型發(fā)生肝癌的危險度用OR（95%CI）表示。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝癌患者ABO血型分布情況 肝癌患者ABO血型分布為A型518例（30.45%）、B型436例（25.63%）、O型 518例（30.45%）、AB型 229例（13.46%），體檢健康者血型分布為A型862例（30.48%）、B型 818例（28.93%）、O型 853例（30.16%）、AB型295例（10.43%）。肝癌患者與體檢健康者ABO血型分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.625，P＜0.01）。與體檢健康者比較，肝癌患者中AB型比例高、B型比例低（χ2=9.539，5.753；P＜0.05）。

男性肝癌患者血型分布為A 型391例（30.12%）、B型 333例（25.65%）、O型 403例（31.05%）、AB型171例（13.17%），女性肝癌患者血型分布為 A 型 127例（31.51%）、B型 103例（25.56%）、O型 115例（28.54%）、AB型 58例（14.39%）。肝癌組男性和女性患者ABO血型分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.172，P＞0.05）。男性健康人群血型分布為A型380例（31.38%）、B型362例（29.89%）、O型 360例（29.73%）、AB型 109例（9.00%），女性分別為 482例（29.81%）、456例（28.20%）、493例（30.49%）、AB型 186例（11.50%），男性、女性健康人群血型分布差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.534，P＞0.005）。提示當(dāng)?shù)谹BO血型分布與性別無關(guān)。與健康人群比較，男性肝癌患者B型比例低、AB型比例高（χ2=5.618，11.01；OR分別為0.809，1.534；P均＜0.05）。

2.2 啟東地區(qū)人群中ABO血型與發(fā)生肝癌風(fēng)險的關(guān)系 啟東本地人群中血型A型和O型與肝癌發(fā)生風(fēng)險沒有顯著關(guān)系［OR=0.999（95%CI：0.876～1.138），1.014（95%CI：0.890～1.156）］，B 型人群發(fā)生肝癌的風(fēng)險低［OR=0.847（95%CI：0.739～0.970）；P＜0.05］，AB 型人群發(fā)生肝癌的風(fēng)險高［OR=1.336（95%CI1.111～1.606）；P＜0.05］。

3 討論

ABO血型與肝癌的發(fā)病可能相關(guān)，但各地有關(guān)血型與肝癌關(guān)系研究的結(jié)論有較大差異。IAVARONE等［11］發(fā)現(xiàn)非O型更易患肝癌。劉丹蕾等［12］認(rèn)為，O型血人群肝癌發(fā)生風(fēng)險高。楊春晴等［13］研究發(fā)現(xiàn)，A型人群患肝癌風(fēng)險明顯下降，B型人群患肝癌風(fēng)險明顯增高。HUANG 等［8］進行的一項25年前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，B型人群患所有癌癥的風(fēng)險較低， AB型人群患肝癌的風(fēng)險較高。而郭丹丹等［14］的研究中，血型差異在中國人群的肝癌發(fā)生風(fēng)險中沒有明顯作用。

HBV感染是肝癌發(fā)生的主要危險因素，本研究中肝癌患者和對照人群HBsAg陽性率分別為74.02%（1 259/1 701）和12.59%（356/2 828），A、B、O及AB血型的肝癌患者HBsAg陽性率分別為74.13%（384/518）、71.79%（313/436）、77.03%（399/518）、71.18%（163/229），差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。A、B、O、AB血型的健康人群HBsAg陽性率分別為 12.30%（106/862）、12.10%（99/818）、13.01%（111/853）、13.56%（40/295），差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。說明各血型與肝癌的相關(guān)性可不考慮HBV因素。本研究分析了江蘇省啟東市健康人群ABO血型與肝癌發(fā)生風(fēng)險的可能關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，肝癌組B血型分布顯著低于對照組，AB血型分布顯著高于對照組，兩組A型和O型分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明啟東地區(qū)ABO血型與肝癌風(fēng)險有關(guān)，B血型人群發(fā)生肝癌風(fēng)險顯著降低，AB血型人群發(fā)生肝癌風(fēng)險顯著增加。ABO血型系統(tǒng)主要包括A、B抗原及其對應(yīng)的抗體［15］，血型抗原可以改變對感染的先天免疫反應(yīng)，B型人群在感染HBV后，可能免疫耐受性更高，更容易長期處于病毒攜帶狀態(tài)，不易發(fā)展成為乙型病毒性肝炎［16］，也就不易發(fā)生肝癌。而AB血型人群HBeAg陽性率顯著高于其它血型，啟東HBeAg陽性者發(fā)生肝癌的危險性顯著高于HBeAg陰性者（RR=2.56，95%CI：1.68～3.88）［17］，這可能是當(dāng)?shù)谹B血型人群易感肝癌的原因之一。

男性的肝癌發(fā)病率高于女性，本研究納入的江蘇省啟東市肝癌患者男女性別比為3.22：1。脂聯(lián)素可以激活ampk活化蛋白激酶和p38，防止肝癌的發(fā)生發(fā)展，而男性睪酮會激活脂肪細(xì)胞中的JNK蛋白，抑制脂聯(lián)素的分泌，所以男性肝癌發(fā)病率高［18］。女性分泌的雌激素可減少病毒轉(zhuǎn)錄和炎癥反應(yīng)，還可以通過調(diào)節(jié)肝組織中的mRNA水平、DNA甲基化和組蛋白修飾來影響肝癌的發(fā)生。結(jié)果顯示，不論是肝癌患者還是對照人群，血型分布均與性別無關(guān)，但血型與肝癌發(fā)生的顯著相關(guān)性卻只在男性中觀察到，其原因還需進一步研究。

ABO血型與肝癌發(fā)生的相關(guān)機制尚不清楚。YUAN等［19］報道ABO血型與肝功能有關(guān)，血漿堿性磷酸酶水平與染色體9q34.13上的ABO位點之間有很強的關(guān)聯(lián)。LI等［20］報道ABO血型與肝臟疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，ABO血型抗原在肝組織中的異常表達可能是ABO血型與HCC有關(guān)的一個原因。一項全基因組關(guān)聯(lián)研究［21］發(fā)現(xiàn)ABO位點上的單核苷酸多態(tài)性與血清腫瘤壞死因子- α（TNF- α）水平有直接聯(lián)系。TNF-α是一種多效細(xì)胞因子，它的表達增強與肝臟炎癥和肝癌的發(fā)生有關(guān)，它引起的宿主炎癥狀態(tài)的改變可能是血型和肝癌風(fēng)險之間聯(lián)系的機制之一［8］。

綜上所述，與健康人相比江蘇省啟東市肝癌患者AB血型占比高，B血型占比低。AB血型的啟東籍人群肝癌發(fā)生的風(fēng)險高，B血型的啟東籍人群肝癌發(fā)生的風(fēng)險低。