李聰聰，趙愛民

自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)是指機體產(chǎn)生的中高滴度自身抗體和(或)自身反應性淋巴細胞攻擊相應的自身正常細胞和組織，導致組織器官損傷和功能障礙的一系列疾病。AID高發(fā)于育齡期女性，AID患者妊娠后，滋養(yǎng)細胞以及胎盤可作為靶細胞和組織受到自身抗體和自身反應淋巴細胞的攻擊，從而顯著增加復發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)、子癇前期、胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)、早產(chǎn)以及新生兒并發(fā)癥等不良事件的發(fā)生風險，且妊娠后，由于性激素的驟然變化，會加重原有的AID，如果不能及時有效地控制病情，不僅會導致妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，甚至會威脅患者的生命安全。因此，對有生育需求的AID患者進行嚴格的多學科管理，對防止妊娠期AID病情復發(fā)加重、減少母體和新生兒并發(fā)癥、改善母兒預后具有重要意義。

1 AID患者發(fā)生妊娠并發(fā)癥風險增加

育齡期女性常見的AID包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)、干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)、未分化結締組織病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)、類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)以及系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)等，妊娠合并AID是妊娠并發(fā)癥發(fā)生的高危因素。

1.1 SLE

SLE是一種在遺傳、性激素、感染、環(huán)境等多種因素相互作用下，由自身免疫介導的、可累及多個組織器官的系統(tǒng)性、彌漫性結締組織病。2019年美國風濕病協(xié)會(ACR)/歐洲風濕病防治聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合發(fā)布了SLE 的最新分類標準[1]。SLE主要發(fā)病機制為B細胞功能亢進，由此產(chǎn)生的多種自身抗體而導致炎癥反應過度激活、內(nèi)皮細胞損傷和凝血功能紊亂、血栓形成等病理改變，從而造成受累臟器的免疫損傷和功能障礙。在妊娠期，滋養(yǎng)細胞及胎盤可作為自身抗體、炎癥因子等攻擊的標靶。因此，SLE常累及胎盤滋養(yǎng)層及胎盤血管，導致滋養(yǎng)細胞受損、絨毛發(fā)育不良、胎盤淺著床等病理改變[2]。SLE與妊娠相互影響，一方面妊娠可加重SLE病情或使其復發(fā)，另一方面，SLE患者母體及新生兒并發(fā)癥的發(fā)生風險也明顯高于正常人群[2]。Kim JM等[3]研究發(fā)現(xiàn),與正常妊娠相比，SLE患者妊娠期發(fā)生死產(chǎn)(OR13.2)、子癇前期(OR4.3)、早產(chǎn)(OR2.8)風險顯著增加。肥胖(BMI>25 kg/m2)、既往有自然流產(chǎn)史、胎死宮內(nèi)史、病變累及腎臟、合并高血壓或抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies,aPLs)陽性等因素是SLE患者妊娠后發(fā)生不良妊娠結局的危險因素[4-5]。妊娠期SLE病情活動與不良妊娠結局相關。

1.2 APS

APS是以血清中存在中高滴度aPLs，伴有動靜脈血栓形成和/或病理妊娠如反復自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、子癇前期、早產(chǎn)、FGR等臨床表現(xiàn)的綜合征。APS可單獨發(fā)生,稱為原發(fā)性APS，也可繼發(fā)于SLE等AID，稱為繼發(fā)性APS。如APS患者在短時間內(nèi)發(fā)生多部位血栓形成，導致多臟器功能衰竭，稱為災難性APS(catastrophic APS,CAPS)。目前APS的診斷仍采用2006年悉尼國際APS會議修訂的分類標準[6]，根據(jù)臨床特征，APS主要分為血栓性APS和產(chǎn)科APS(obstetrics APS,OAPS)。目前研究發(fā)現(xiàn)，aPLs導致不良妊娠的發(fā)病機制主要有誘導母胎界面血栓形成和炎癥反應、激活補體級聯(lián)反應、抑制滋養(yǎng)細胞增殖分化、誘導滋養(yǎng)細胞凋亡、干擾螺旋動脈重構、引起胎盤發(fā)育障礙和淺著床，進而引起RSA、子癇前期、FGR等妊娠并發(fā)癥[7]，同時妊娠也會激活并加重APS，這主要與妊娠后激素水平變化以及妊娠事件的應激反應等因素有關。研究發(fā)現(xiàn)aPLs的種類和抗體滴度與疾病預后關系密切，狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant,LA)陽性、兩種以上aPLs陽性、持續(xù)存在高滴度aPLs是不良妊娠結局的高危因素[8-10]。繼發(fā)于SLE等風濕免疫病的APS與不良預后密切相關[10]。

1.3 SS

SS是一種以唾液腺、淚腺等外分泌腺體受累的慢性炎癥為主要病理特征、可累及全身多系統(tǒng)的AID，目前診斷采用2016年ACR/EULAR聯(lián)合發(fā)布的原發(fā)性SS的最新分類標準[11]。SS患者妊娠時胎盤可作為靶器官受到免疫損傷，從而導致胎盤功能障礙，引發(fā)相關的妊娠并發(fā)癥[12- 13]。研究證實，妊娠合并SS者子癇前期(OR1.63,95%CI1.34-1.99)、胎膜早破(OR1.28,95%CI1.04-1.57)、早產(chǎn)(OR1.56,95%CI1.34-1.87)、FGR(OR3.00,95%CI2.46-3.65)等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風險明顯升高[14]。SS特征性的自身抗體抗SSA(Ro)和抗SSB(La)抗體，能通過母嬰垂直傳播損傷胎兒心臟傳導系統(tǒng)，造成先天性胎兒心臟傳導阻滯，嚴重者可發(fā)生心臟驟停，而抗體滴度越高，導致胎兒心臟傳導阻滯風險也越高，胎兒心臟驟停的風險更高[15]，有過胎兒心臟傳導系統(tǒng)受累的患者，再次妊娠發(fā)生胎兒心臟驟停的風險將升高10倍[16]。

1.4 UCTD

UCTD具有1種或1種以上AID的癥狀或體征，伴1種或1種以上自身抗體陽性(如ANA、抗ds-DNA抗體、抗SSA(Ro)抗體等)，病程持續(xù)1年以上，但又不符合任何結締組織病診斷標準。目前仍廣泛采用Mosca提出的診斷標準[17]。UCTD是明確結締組織病的前期階段，具有進展分化為明確結締組織病的風險，妊娠有加重UCTD病情的可能[18]。UCTD患者體內(nèi)存在促炎狀態(tài)，自身抗體可通過損傷血管內(nèi)皮細胞、干擾凝血及抗凝系統(tǒng)誘發(fā)血栓形成，導致胎盤功能不全，從而增加不良妊娠的發(fā)生危險。Spinillo A等[19]隊列研究發(fā)現(xiàn)UCTD患者中，早產(chǎn)、子癇前期、小于胎齡兒、晚期妊娠丟失等不良妊娠事件發(fā)生概率顯著升高(OR3.98,95%CI1.59-9.49)。

1.5 RA

RA是一種以侵襲性關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的AID，其診斷仍沿用2010年ACR/EULAR聯(lián)合發(fā)布的診斷標準[20]。RA患者循環(huán)中自身抗體及炎癥因子可損傷滋養(yǎng)細胞及胎盤，影響胚胎著床和胎盤發(fā)育，增加不良妊娠結局的發(fā)生風險[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者妊娠期疾病活動與早產(chǎn)(RR1.58,95%CI1.17-2.15)、小于胎齡兒(RR1.81,95%CI1.01-3.33)等妊娠并發(fā)癥發(fā)生密切相關[22]。部分RA在妊娠期病情可出現(xiàn)緩解，而產(chǎn)后6個月內(nèi)常出現(xiàn)病情復發(fā)或進展，這可能與產(chǎn)后孕激素迅速撤退誘發(fā)的炎癥反應相關[23]，因此RA患者妊娠期應嚴密監(jiān)測疾病活動情況。

1.6 SSc

SSc的主要病理特點是結締組織纖維化、萎縮、血管閉塞性血管炎和免疫系統(tǒng)紊亂。臨床特征主要有皮膚硬化、指端潰瘍、雷諾現(xiàn)象、肺間質病變以及肺動脈高壓等。目前仍沿用2013 ACR/EULAR聯(lián)合發(fā)布的系統(tǒng)性硬化分類標準[24]。SSc高發(fā)年齡在40歲左右，由于生育政策的改變、生育年齡的延遲，高齡孕婦越來越多，SSc患者妊娠逐漸增多[25]。SSc患者胎盤病理可表現(xiàn)為血管病變、蛻膜間質纖維化、胎盤絨毛發(fā)育不良、胎盤梗死、子宮胎盤血供減少等[26]。與正常妊娠相比較，SSc患者妊娠發(fā)生自然流產(chǎn)(15% vs 0%,P=0.016)、子癇前期(12% vs 0%,P=0.038)、FGR(21.2% vs 0%,P=0.003)、早產(chǎn)(24.2% vs 5%,P=0.036)等妊娠并發(fā)癥風險顯著增高[25]。早期(發(fā)病<4 年)發(fā)病、彌漫性皮膚型SSc和抗拓撲異構酶抗體陽性的女性在孕期發(fā)生疾病進展風險較高[25]。

2 AID患者妊娠前評估

對有生育要求的AID患者應予以科普和宣教，切不可貿(mào)然妊娠，尤其是對病情重、控制不良的SLE和累及重要臟器如心臟、肝、腎、肺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AID患者，應嚴格避孕，經(jīng)積極治療待病情穩(wěn)定，并通過風濕免疫科、婦產(chǎn)科、生殖醫(yī)學科等相關學科共同評估，達到有關AID可以妊娠的標準時，方可計劃妊娠。研究已證實，在AID疾病活動期妊娠，母兒并發(fā)癥的發(fā)生風險較病情穩(wěn)定期妊娠者顯著升高[27]。因此，通過多學科管理，精準地判斷病情，給出最佳的妊娠時機，顯得尤為重要。《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者圍產(chǎn)期管理建議》中詳細指出SLE患者妊娠時機及妊娠禁忌證[28]，對于其他AID尚無明確推薦，需在病情穩(wěn)定及臟器功能正常情況下方可考慮妊娠。

應詳細詢問并記錄病史，重點是不良生育史、胎兒和新生兒心臟傳導阻滯病史、既往用藥情況、臟器受累情況等。臨床上可根據(jù)AID疾病的特點，進行相關實驗室檢查和輔助檢查，對重要臟器功能進行評估，并可結合AID的病情評分量表來進行綜合評估，根據(jù)評估結果進行科學決策以最大限度改善AID患者妊娠結局。常用于評估的實驗室指標主要有：① 基本指標：血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白、肝腎功能、凝血功能、血沉、電解質、血糖、補體C3、C4、CH50、血漿免疫球蛋白IgG/IgM/IgA等；② 與AID疾病特征相關的自身抗體檢測：包括抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)譜、LA、抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin antibody，aCL)IgG/IgM亞型、抗β2-糖蛋白1抗體(anti-β2-glycoprotein 1 antibody，anti-β2GP1) IgG/IgM亞型、抗雙鏈DNA抗體(anti-double strand DNA antibody，anti-dsDNA)、類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等；③ 淋巴細胞亞群如CD3+、CD4+、CD8+T細胞、Treg細胞以及NK細胞亞群分析；④ 細胞因子譜檢測：如IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α以及IFN-γ等。常用的AID病情評分量表有：SLE病情活動度評分(SLEDAI)、SLE醫(yī)生整體評估評分(PGA)、校正的整體APS評分(aGAPSS)、SS疾病活動指數(shù)(ESSDAI)、RA疾病活動指數(shù)(RADAI)、RA疾病活動度評分(DAS28)、SSc綜合應答指數(shù)(CRISS)等。

3 AID患者妊娠期管理

3.1 控制原發(fā)疾病

AID患者妊娠后應重視原發(fā)疾病的病情監(jiān)測和控制，如病情活動，妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風險將顯著增加，嚴重影響母兒結局。因此在妊娠期積極治療原發(fā)疾病，并嚴密監(jiān)測，對改善妊娠結局十分重要。

3.1.1 SLE 目前針對妊娠合并SLE的治療策略主要是基于其病理機制，主要治療措施包括免疫抑制、抗血小板及抗凝治療。羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)作為SLE患者的基礎用藥，有研究發(fā)現(xiàn)其可通過多種機制降低SLE患者疾病活動度，降低血栓栓塞事件風險(RR0.51)[29]，降低妊娠合并SLE患者發(fā)生子癇前期的風險(OR0.35)[30]，降低合并抗SSA(Ro)和SSB(La)抗體陽性患者的胎兒先天性心臟傳導阻滯的發(fā)生率(OR0.23)[31]，HCQ還可明顯降低妊娠期及產(chǎn)后3個月疾病復發(fā)的風險[32]。研究發(fā)現(xiàn)妊娠期應將血漿HCQ濃度維持在100 ng/mL以上，如HCQ濃度低于100 ng/mL，患者則更易發(fā)生早產(chǎn)，新生兒體重更輕[33]。若患者無法耐受HCQ或單純服用HCQ時出現(xiàn)SLE疾病活動，可加用小劑量糖皮質激素(潑尼松≤10 mg/d，或等效的其它不含氟的糖皮質激素如潑尼松龍、甲基潑尼松龍等)，若HCQ及小劑量糖皮質激素仍無法控制SLE活動，可考慮使用中等劑量的糖皮質激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢素或他克莫司等免疫抑制劑[34]。如出現(xiàn)SLE中、重度活動或出現(xiàn)一般治療無法控制的狼瘡腎炎時，可考慮靜脈使用糖皮質激素如甲基潑尼松龍和靜脈輸注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)，必要時可進行血漿置換，如經(jīng)過上述治療后，疾病仍然進展或無緩解，可考慮使用環(huán)磷酰胺進行沖擊治療，并適時終止妊娠[35]。鑒于血液高凝狀態(tài)、血栓形成是SLE患者的重要病理特征，妊娠期需進行抗血小板和抗凝治療以改善子宮胎盤胎兒單位的血液循環(huán)，增加胚胎及胎兒的血液灌注。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林(low dose aspirin，LDA)可顯著降低妊娠合并SLE患者子癇前期、早產(chǎn)、胎兒丟失風險[36]。如無其他血栓形成的高危因素，可于孕前開始服用LDA并持續(xù)至整個孕期，如合并aPLs陽性、腎臟受累、高血壓或易栓癥等其他血栓高危因素，需聯(lián)合應用LDA和低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)進行抗凝治療[37]。

3.1.2 APS APS的治療方案應根據(jù)臨床特征、實驗室檢查結果以及既往治療效果等因素進行分層制定。盡管目前認為抗血小板和抗凝是APS的核心治療措施[10,37-39]，但研究發(fā)現(xiàn)采用單純的抗血小板和抗凝治療，療效僅70%～80%[40-41]。鑒于免疫炎癥反應是APS重要發(fā)病機制，HCQ具有抗炎、抗凝、抗血栓、改善內(nèi)皮功能的作用，越來越多的研究表明，HCQ可顯著改善APS患者的妊娠結局，有研究發(fā)現(xiàn)對于難治性OAPS患者，應用HCQ組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率為8.7%，顯著低于未應用HCQ組的37.5%[42]。近年來，小劑量糖皮質激素等藥物在APS治療中的作用也越來越被重視[10]。根據(jù)目前的APS診治指南或共識，推薦妊娠合并APS的分層治療方案[10,39]：① aPLs陽性而無血栓及不良妊娠史：在妊娠前開始接受單純LDA治療并持續(xù)整個孕期；② aPLs陽性且有不良妊娠史：在妊娠前開始接受LDA聯(lián)合預防劑量LMWH并持續(xù)至產(chǎn)后2周，如仍出現(xiàn)不良妊娠結局，可將LMWH增加至治療劑量；③ aPLs陽性且有靜脈和/或動脈血栓史：在妊娠前開始接受LDA聯(lián)合治療劑量的LMWH并持續(xù)至產(chǎn)后至少6周；④ 經(jīng)過上述治療仍出現(xiàn)不良妊娠結局者、3種抗aPLs均陽性者、合并SLE等AID者，在給予LDA及LMWH治療的基礎上，應聯(lián)合應用HCQ和/或小劑量糖皮質激素治療；⑤ 對于CAPS和合并HELLP 綜合征者，應采取綜合治療措施，包括應用肝素、糖皮質激素、血漿置換、IVIG、利妥昔單抗或依庫麗單抗等藥物進行綜合治療[10,43]。雖然研究發(fā)現(xiàn)與血栓性APS患者相比，OAPS患者發(fā)生血栓事件的風險相對較低，但也有研究發(fā)現(xiàn)有35.8%的OPAS患者在10年的隨訪中出現(xiàn)了血栓事件[44]。對于OAPS產(chǎn)后是否需要長期進行抗凝治療目前尚無定論，需結合其他血栓風險因素進行綜合判斷。

3.1.3 SS 對有生育需求的SS患者，建議在妊娠前3～6個月開始服用HCQ(0.2～0.4 g/d)，并在妊娠后持續(xù)服用。有研究顯示HCQ可減少先天性胎兒心臟傳導阻滯的發(fā)病風險[31]，也可改善SS患者外分泌功能[13]，緩解干燥癥狀。如患者不能耐受HCQ或服用HCQ期間出現(xiàn)疾病活動，可考慮加用小劑量糖皮質激素(潑尼松≤10 mg/d或等效劑量的其他糖皮質激素)。如存在明顯臟器受累及血管炎，可考慮靜脈使用糖皮質激素沖擊治療、或采用IVIG和血漿置換治療[35]。如出現(xiàn)胎兒心臟傳導系統(tǒng)受損，可采用含氟的糖皮質激素進行宮內(nèi)治療[45]。原發(fā)性SS患者如無血管受累等高危因素，原則上不常規(guī)進行抗凝和抗血小板治療，但應監(jiān)測凝血功能，根據(jù)凝血功能、胎兒、胎盤受累情況適時給予抗凝及抗血小板治療[37]。如果是繼發(fā)性SS，則要同時治療原發(fā)病。

3.1.4 UCTD 建議在妊娠前3～6個月開始服用HCQ(0.2～0.4 g/d)及LDA，期間應定期隨訪，如出現(xiàn)有結締組織病轉化傾向者，需加用小劑量糖皮質激素(潑尼松≤10 mg/d或等效劑量的其他糖皮質激素)。如妊娠后出現(xiàn)疾病進展，可根據(jù)情況加用硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司等免疫抑制劑，必要時可考慮應用大劑量糖皮質激素沖擊治療、IVIG和血漿置換等治療[35]。UCTD患者妊娠期如出現(xiàn)易栓傾向，應及時加用LMWH等抗凝藥物[37]。如UCTD患者合并aPLs陽性，建議聯(lián)合應用LDA和預防劑量的LMWH[37]。有研究提示UCTD患者孕期應用LDA+LMWH+HCQ+小劑量糖皮質激素方案后，活產(chǎn)率可達97.1%，且可顯著降低進展為明確結締組織病的風險[46]。如妊娠期UCTD出現(xiàn)病情進展分化為明確結締組織病，可參照相關疾病治療方案進行治療。

3.1.5 RA 目前治療RA的諸多免疫抑制劑有致畸作用，因此，RA患者應在備孕前有計劃地調(diào)整免疫抑制劑，使用相對安全的藥物，如HCQ、糖皮質激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等。HCQ可控制RA患者病情，改善妊娠結局，小劑量糖皮質激素可降低疾病活動度，硫唑嘌呤、環(huán)孢素在孕期可根據(jù)病情決定是否使用[35]。生物制劑能否改善妊娠結局目前存在爭議，妊娠前已持續(xù)應用抗腫瘤壞死因子拮抗劑(TNF-α inhibitor,TNFi)控制病情者，妊娠期可繼續(xù)使用，依那西普或賽妥珠單抗在妊娠期使用相對安全，但應注意TNFi對嬰兒的潛在風險[35,47]。

3.1.6 SSc 小劑量糖皮質激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司等免疫抑制劑可控制SSc活動度，但用藥期間應嚴密監(jiān)測腎功能[16]。對多藥治療無效的SSc可考慮加用環(huán)磷酰胺，并考慮終止妊娠。妊娠期間應嚴密監(jiān)測心肺功能，如出現(xiàn)肺動脈高壓、肺間質性病變、心力衰竭等嚴重并發(fā)癥，建議盡早終止妊娠[16]。

3.2 AID患者妊娠并發(fā)癥的監(jiān)測

AID患者一旦妊娠均應納入高危妊娠范疇，需要聯(lián)合多學科進行嚴格管理。因AID屬于妊娠并發(fā)癥發(fā)生的高危因素，需嚴密監(jiān)測母兒情況，研究發(fā)現(xiàn)，加強妊娠期監(jiān)測和管理并給予相應處理能明顯降低流產(chǎn)、子癇前期、FGR等發(fā)生風險[48-49]。

除了常規(guī)產(chǎn)前檢查外，對于AID患者，應關注患者是否出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、血小板減少、溶血性貧血、肝腎功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)病變、血栓栓塞事件等狀況，凝血功能、血沉、補體 C3、C4、CH50、抗dsDNA抗體等是否出現(xiàn)波動，并可應用AID病情評分量表，動態(tài)評估妊娠期AID控制情況。對于胎兒，應嚴密監(jiān)測其生長發(fā)育情況、羊水量、臍動脈血流參數(shù)等，動態(tài)監(jiān)測胎兒是否存在生長受限或宮內(nèi)窘迫等情況，適時終止妊娠；對于抗SSA(Ro)和/或抗SSB(La)抗體陽性者，在妊娠期需密切監(jiān)測胎兒心率及PR間期，建議在妊娠16周起行胎兒超聲心動圖檢查，并動態(tài)監(jiān)測，如出現(xiàn)胎兒心臟傳導阻滯，應及時給予干預，產(chǎn)后仍需對新生兒進行嚴密隨訪。

綜上，AID患者妊娠并發(fā)癥發(fā)生風險增加，臨床醫(yī)生需結合不同自身免疫疾病的特點進行多學科綜合管理，在妊娠前充分評估風險、加強妊娠期監(jiān)測和管理，以最大限度降低自身免疫疾病活動和妊娠并發(fā)癥發(fā)生風險，以期獲得良好的母兒結局。