邱宇辰，張赫，孔為民

世界衛(wèi)生組織 (WHO)將子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine cervical carcinoma,NECC)分為低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(包括類癌和非典型類癌)和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[包括宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix,SCNEC)和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌]，其中SCNEC較另外三種更為常見。SCNEC約占宮頸癌的3%～5%[1-2]，具有高度侵襲性的生物學(xué)行為，以早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行播散為特點[3]。其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高，早期即可出現(xiàn)肝、腦、骨、肺等部位遠處轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后極差，因此研究SCNEC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點、機制及其治療可能改善此類患者的預(yù)后。SCNEC與宮頸癌常見病理類型(鱗狀細胞癌、腺癌)相比，其病理類型不同、生物學(xué)行為有較明顯差異，導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點也顯著不同。近年研究多聚焦于SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的機制、特點和治療等方面，并已取得一定進展，故本文對此予以綜述。

1 SCNEC的臨床病理特征

1.1 臨床特征

SCNEC具有發(fā)病率低、淋巴脈管間隙浸潤(lymph-vascular space invasion,LVSI)出現(xiàn)早、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高、預(yù)后差等特點。SCNEC與宮頸癌常見病理類型(鱗癌、腺癌)有相似的病因及發(fā)病機制。SCNEC與人乳頭瘤狀病毒 (human papillomavirus,HPV) 感染密切相關(guān)，區(qū)別于宮頸鱗癌以HPV 16型感染為主，SCNEC以HPV 18型感染更為多見[4]。SCNEC的FIGO分期、臨床表現(xiàn)及發(fā)病部位與宮頸鱗癌相似，常見癥狀為不規(guī)則陰道流血和流液，伴(或不伴)腹部和(或)腰骶部疼痛，極少數(shù)患者伴有全身內(nèi)分泌癥狀。SCNEC生物學(xué)行為具有高度侵襲性，早期即可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行播散。與宮頸鱗癌、腺癌相比，其預(yù)后更差、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高。

1.2 病理特征

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是源于多種器官內(nèi)分泌細胞的侵襲性腫瘤，具有相似的形態(tài)學(xué)特點[3]。SCNEC常見的病理表現(xiàn)包括腫瘤細胞壞死、凋亡以及廣泛的淋巴浸潤等[3]。與其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相似，SCNEC主要為彌漫分布、巢狀、波浪狀圍繞血管的生長模式，其細胞學(xué)特征包括胞質(zhì)稀少、核深染、染色質(zhì)成細顆粒狀、核分裂象多見[4]。SCNEC常見的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物為嗜鉻粒蛋白、神經(jīng)細胞黏附分子56、突觸素、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等[4]。上述特異性標(biāo)志物為SCNEC的診斷提供了有力的參考依據(jù)，但目前尚未發(fā)現(xiàn)同時具備高特異性和高敏感性的SCNEC神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。目前SCNEC的病理診斷多以形態(tài)學(xué)診斷為主，而非僅依據(jù)免疫組織化學(xué)染色的結(jié)果。

2 SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的機制研究

目前對于SCNEC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機制的研究極少，僅有個別研究涉及，其中泛素C末端水解酶L1 (ubiquitin C-terminal hydrolase L1,UCHL1)和微小RNA (microRNA,miRNA)在SCNEC侵襲轉(zhuǎn)移方面可能起到重要作用。Zhang Y等[5]研究顯示UCHL1過表達可以顯著提高SCNEC細胞的遷移 (P<0.001) 和侵襲能力 (P<0.05)，同時UCHL1高表達也與SCNEC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P=0.003)。作為一種在淋巴導(dǎo)管形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子，Prospero同源異形盒蛋白1 (prospero homeobox protein 1,PROX1)已知在某些腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。該研究進一步證實UCHL1可能通過其去泛素化活性減少PROX1泛素化，從而促進SCNEC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另外Huang L等[6]研究顯示6種miRNA的表達下調(diào) (has-let-7c,has-miR-100,has-miR-125b,has-miR-143,has-miR-145,has-miR-199a-5p)與SCNEC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。其中miR-143通過與Bcl-2、GOLM1等靶基因作用抑制宮頸癌細胞 (HeLa和SiHa) 增殖、侵襲轉(zhuǎn)移和促進細胞凋亡[7-8]。盡管上述基于miRNA靶基因的研究是針對非SCNEC的腫瘤細胞所開展，但是也為SCNEC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機制的研究提供了新方向。

3 SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和相關(guān)危險因素

3.1 SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的發(fā)生率

近年來，多項研究表明SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為54.9%～92.0%[9-11]。由于不同研究的隨訪時間和樣本量不同，相應(yīng)的SCNEC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可能也有所變化。在Shen T等[9]研究中，43例SCNEC患者入組，中位隨訪時間52個月，高達74.4%(32/43) 的患者存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。袁馨等[11]研究分析51例SCNEC患者的生存和預(yù)后資料，平均隨訪時間30.4個月，其中28例(54.9%) 患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。由于SCNEC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于宮頸癌的常見病理類型(鱗癌、腺癌)，因此對于SCNEC患者的隨訪檢查要更為仔細，以便及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移并盡快進行治療。

3.2 SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素

SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的危險因素包括深部間質(zhì)浸潤、宮旁浸潤、LVSI、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[11-12]。近年來多項研究表明，SCNEC在初次診斷時約有25.4%～57.7%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，30.0%～85.7%存在LVSI，14.3%存在宮旁浸潤[9,11,13-14]。Stecklein SR等[10]研究顯示，NECC患者在初次診斷時，無轉(zhuǎn)移證據(jù)的23例患者中16例(69.6%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，存在盆腔或主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的17例患者中16例(94.1%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，可見存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NECC患者更易復(fù)發(fā)。因而推測初次診斷時已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCNEC患者可能更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。另外，SCNEC與其他類型宮頸癌多浸潤宮頸表面的特點不同，其主要彌漫浸潤宮頸間質(zhì)[2]，而且SCNEC宮旁浸潤陽性率和LVSI發(fā)生率明顯高于其他類型宮頸癌(P<0.05)[11]。

4 SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的臨床特點

4.1 SCNEC轉(zhuǎn)移的途徑

SCNEC患者的轉(zhuǎn)移途徑以血行轉(zhuǎn)移為主，其次是淋巴轉(zhuǎn)移和直接蔓延。Cho WK等[15]研究顯示，在78例疾病進展的SCNEC患者中，67例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，19例盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)，15例主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(部分重疊)。Kuji S等[12]研究也支持上述觀點，其研究顯示21例SCNEC患者在初次治療完全緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其中12例血行轉(zhuǎn)移，5例淋巴轉(zhuǎn)移，2例同時出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移，2例局部復(fù)發(fā)。

4.2 SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的部位

SCNEC局部復(fù)發(fā)常見于腫瘤原發(fā)灶、陰道殘端和髂內(nèi)淋巴引流區(qū)[9]。SCNEC遠處轉(zhuǎn)移最常見于肺、肝、骨、腦[11,15]。曾有學(xué)者指出SCNEC腦轉(zhuǎn)移不單獨出現(xiàn)[3]。但是Pang L等[13]研究結(jié)果與之相悖，4例SCNEC患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，其中2例腦轉(zhuǎn)移，1例肺轉(zhuǎn)移，1例全身轉(zhuǎn)移。Kuji S等[12]研究也發(fā)現(xiàn)SCNEC腦轉(zhuǎn)移可以單獨出現(xiàn)，6例SCNEC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中4例僅有腦轉(zhuǎn)移。目前腦轉(zhuǎn)移是否單獨出現(xiàn)尚存爭議，加之以上兩個研究樣本量較小，尚需更大樣本量的前瞻性研究予以證實。在SCNEC患者后續(xù)隨訪中，排除以上部位的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，對其診治非常重要。

目前SCNEC的局部復(fù)發(fā)是否較遠處轉(zhuǎn)移更為常見尚存爭議。Stecklein SR等[10]研究顯示，9例NECC患者放療后復(fù)發(fā)，其中7例放療野內(nèi)復(fù)發(fā)，僅有2例放療野邊緣復(fù)發(fā)(位于放療野邊界之上)。但是Chen J等[16]認為NECC廣泛的血行轉(zhuǎn)移導(dǎo)致其復(fù)發(fā)以遠處轉(zhuǎn)移的部位為主。由于SCNEC現(xiàn)有研究的樣本量較少，其局部復(fù)發(fā)與遠處轉(zhuǎn)移哪種更為多見，尚需納入更多病例進一步觀察。

4.3 復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響

目前SCNEC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移對于預(yù)后的影響以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究較多，其預(yù)后價值尚存爭議。Liao LM等[17]對 293例SCNEC患者進行了大型回顧性研究，單因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與SCNEC患者的預(yù)后相關(guān)(P<0.001)，但多因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是影響SCNEC患者生存的獨立預(yù)后因素。這一研究結(jié)果也與Song T等[18]的272例SCNEC患者的回顧性研究結(jié)果一致。然而Zhang Y等[5]針對53例SCNEC患者的多因素分析表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者生存的獨立危險因素。因此，未來需要更多的前瞻性研究來評估SCNEC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后價值。一項基于宮頸癌FIGO 2014分期的SCNEC患者的多因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是I～IIA期患者的獨立預(yù)后因素(HR:2.368,95%CI： 1.531-3.661,P<0.05)，但是對于IIB～IV期患者則不是[19]。由于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的I～IIA期(FIGO 2014) SCNEC患者應(yīng)歸類為IIIC期(FIGO 2018) ，依據(jù)FIGO 2018分期系統(tǒng)，該研究結(jié)果是否仍然成立尚待進一步研究證實。

5 SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的治療

由于SCNEC疾病的罕見性，其臨床研究受限，目前對于SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的治療缺少標(biāo)準(zhǔn)化方案。2022年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 子宮頸癌臨床實踐指南(第1版)[4]對于SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移推薦的治療策略為：① 局部復(fù)發(fā)：系統(tǒng)治療、支持治療或考慮盆腔廓清術(shù)。② IVB期或遠處轉(zhuǎn)移：適合局部治療者，可行局部治療(局部切除±個體化放療，或局部消融治療±個體化放療，或個體化放療±系統(tǒng)治療)，也可考慮輔助性系統(tǒng)治療。不適合局部治療者，可行系統(tǒng)治療或支持治療。我國《子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷與治療專家指導(dǎo)意見(2022年版)》[20]對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移SCNEC的治療原則與NCCN指南相似。下文主要從化療、放療、靶向治療、免疫治療等四個方面介紹SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移治療的研究進展。

5.1 化療

5.1.1 單純化療 2022年NCCN子宮頸癌臨床實踐指南對于SCNEC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移推薦的一線化療方案是順鉑/依托泊苷、卡鉑/依托泊苷，二線及后續(xù)化療方案參照宮頸癌常見病理類型復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的一線或二線治療方案[4]。SCNEC與小細胞肺癌在組織學(xué)和侵襲性行為方面相似，因而SCNEC復(fù)發(fā)患者的治療方案很大程度上基于小細胞肺癌的研究。SCNEC復(fù)發(fā)通常應(yīng)用單藥治療，例如拓撲替康、紫杉醇、多西他賽、伊立替康[21]。盡管上述藥物常用于治療小細胞肺癌，但是MD安德森癌癥中心的治療經(jīng)驗提示，復(fù)發(fā)性NECC患者對上述單藥方案的緩解率非常低[22]。Tempfer CB等[23]關(guān)于NECC的系統(tǒng)綜述顯示，順鉑/依托泊苷單獨或聯(lián)合其他細胞毒性藥物是復(fù)發(fā)性NECC最常用的方案。目前對于復(fù)發(fā)SCNEC的最佳化療方案尚未達成廣泛共識，仍需進行更多臨床試驗以探索新方案。

5.1.2 化療聯(lián)合靶向治療 拓撲替康-紫杉醇-貝伐珠單抗(topotecan-paclitaxel-bevacizumab,TPB)方案已成為SCNEC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療的新方案。有研究顯示，大約95%的SCNEC高表達血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)[24]，因此貝伐珠單抗作為重要的抗腫瘤血管生成藥物加入了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移SCNEC的治療研究。Frumovitz M等[21]對TPB方案治療復(fù)發(fā)SCNEC的療效進行了研究分析，結(jié)果顯示TPB方案對比非TPB方案能明顯提升無進展生存期(progression-free survival,PFS)(HR:0.21,95%CI：0.09-0.54,P=0.001)并有改善總生存期(overall survival,OS)的趨勢(中位OS:9.7個月vs 9.4個月,P=0.13)，且相當(dāng)多的患者可擁有長期臨床獲益。此外，在初次治療中已經(jīng)接受過順鉑/卡鉑和依托泊苷治療的NECC患者，其復(fù)發(fā)治療應(yīng)用TPB方案也可能獲益[23]。我國NECC專家指導(dǎo)意見也推薦初次復(fù)發(fā)的SCNEC患者應(yīng)用TPB方案：拓撲替康(0.75 mg/m2,第1～3天)、紫杉醇(175 mg/m2,第1天)和貝伐珠單抗(15 mg/kg,第1天)，21天/周期[20]。

5.2 放療

放療推薦用于存在孤立性遠處轉(zhuǎn)移的SCNEC患者，為病灶局部切除/消融治療后的輔助治療，也可單獨應(yīng)用或聯(lián)合化療[4]。作為SCNEC遠處轉(zhuǎn)移的常見部位之一，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時可實施全腦放射治療[10]。雖然SCNEC未發(fā)生轉(zhuǎn)移時，初始治療不需要進行預(yù)防性顱腦放療，但是Frumovitz M等[21]提出，對于復(fù)發(fā)SCNEC患者可以考慮預(yù)防性顱腦放療。

5.3 免疫治療

由于SCNEC與小細胞肺癌具有相似的組織學(xué)和臨床特性，加之部分研究表明,免疫檢查點抑制劑在復(fù)發(fā)性小細胞肺癌治療中獲得顯著成功，因此部分學(xué)者認為復(fù)發(fā)性SCNEC應(yīng)用該治療方法是值得研究的[21]。目前免疫檢查點抑制劑用于SCNEC復(fù)發(fā)治療的有效性尚存爭議。Paraghamian SE等[25]對1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且細胞程序性死亡配體-1 (programmed cell death-ligand 1,PD-L1) 陰性的SCNEC患者應(yīng)用PD-1抑制劑納武單抗(nivolumab)獲得了完全緩解。但是一項II期臨床試驗顯示，試驗納入的6例復(fù)發(fā)性SCNEC患者對PD-1抑制劑帕博利珠單抗 (pembrolizumab) 單藥治療均無反應(yīng)[26]。而且Carroll MR等[27]對31例高級別NECC患者PD-L1表達進行了檢測，研究發(fā)現(xiàn)較少的NECC患者PD-L1表達為陽性(5/31,16.1%)，故有學(xué)者認為高級別NECC復(fù)發(fā)患者應(yīng)用免疫檢查點抑制劑治療需要慎重考慮[22]。然而最近一項研究結(jié)果與之不同，43例SCNEC患者中22例PD-L1表達為陽性(51.2%)，提示PD-L1可能是SCNEC的一個有效治療靶點[28]。盡管復(fù)發(fā)性SCNEC患者應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑的療效及SCNEC患者的PD-L1陽性表達率尚存爭議，但由于復(fù)發(fā)SCNEC患者的治療方案較為有限，因此MD安德森癌癥中心仍推薦SCNEC患者復(fù)發(fā)時行PD-L1檢測以擴充其潛在的治療方案[22]。

5.4 靶向治療

目前正在研究的靶向治療藥物包括VEGF抗體(如貝伐珠單抗)、聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP) 抑制劑、絲裂原活化蛋白激酶-1 (mitogen-activated protein kinase-1,MEK-1) 抑制劑等。貝伐珠單抗聯(lián)合化療(拓撲替康-紫杉醇)研究較多，前文已有敘述。Carroll MR等[27]檢測了11例SCNEC患者PARP表達情況，發(fā)現(xiàn)大部分患者(10/11,90.9%)表達PARP-1，因此在SCNEC復(fù)發(fā)治療的臨床試驗中可以考慮納入PARP抑制劑。在一份病例報告中，Lyons YA等[29]對1例KRAS基因突變型的復(fù)發(fā)SCNEC患者使用了MEK-1抑制劑曲美替尼(trametinib)并獲得影像學(xué)完全緩解。雖然上述研究相對有限，尚不能提供廣泛的證據(jù)支持，但是考慮到SCNEC作為一種罕見且高度惡性的疾病，為尋求更合理的復(fù)發(fā)后治療策略，靶向治療或可成為一線治療(如TPB方案)失敗之后的替代方案[23]。

對于SCNEC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療，目前以化療聯(lián)合貝伐珠單抗方案療效較好且研究較深入，PD-1/PD-L1抑制劑及PARP抑制劑等免疫和靶向治療或可作為一線治療失敗后的替代治療。作為復(fù)發(fā)性SCNEC治療策略的一部分，MD安德森癌癥中心推薦初次復(fù)發(fā)的SCNEC患者進行分子檢測、PD-L1檢測和錯配修復(fù)蛋白檢測，以便后續(xù)提供個體化治療方案[22]，這一策略在國內(nèi)NECC專家指導(dǎo)意見[20]中也被推薦。此外MD安德森癌癥中心對于SCNEC復(fù)發(fā)患者應(yīng)用TPB方案后病情進展時，推薦靶向治療的臨床試驗；當(dāng)靶向治療或免疫治療后出現(xiàn)疾病進展時，推薦I期臨床試驗或臨終關(guān)懷[22]。

6 小結(jié)

綜上所述，SCNEC是宮頸癌的一種罕見病理類型，因其高度侵襲性、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、預(yù)后極差等特點，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)機制研究較少，目前研究發(fā)現(xiàn)UCHL1高表達和部分miRNA表達下調(diào)與SCNEC侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)。LVSI、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征不僅使SCNEC更易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，也是其預(yù)后較差的影響因素。SCNEC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為54.9%～92.0%，其轉(zhuǎn)移途徑以血行轉(zhuǎn)移為主，其次是淋巴轉(zhuǎn)移和直接蔓延。SCNEC局部復(fù)發(fā)常見于腫瘤原發(fā)灶、陰道殘端和髂內(nèi)淋巴引流區(qū)，遠處轉(zhuǎn)移最常見于肺、肝、骨、腦。TPB方案作為SCNEC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療的新方案，對比非TPB方案能明顯提升PFS 并有改善OS的趨勢。PD-1/PD-L1抑制劑及PARP抑制劑等免疫和靶向治療或可作為一線治療后的替代治療。因為SCNEC發(fā)病率低，所以目前多以小樣本量的回顧性研究為主。未來對于SCNEC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用化療聯(lián)合靶向治療、免疫治療等方案可進行更大樣本量、多中心、前瞻性隊列研究，以獲得更合理的復(fù)發(fā)性SCNEC治療方案，改善SCNEC患者的預(yù)后。