楊 婷 綜述，劉思佳，李小麗，劉 鑫 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，重慶 400038)

膿毒癥系指機(jī)體對(duì)感染的免疫反應(yīng)失調(diào)而引發(fā)的危及生命的器官功能障礙，是導(dǎo)致臨床危重癥患者死亡的首要因素[1]。肝臟是人體最主要的代謝和免疫器官，在膿毒癥中發(fā)揮關(guān)鍵性的免疫防御與代謝調(diào)節(jié)作用。肝臟也是膿毒癥中最常累及受損的臟器之一。膿毒癥所致的肝損傷/肝功能障礙已被認(rèn)為是預(yù)警患者早期(28 d)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與慢性期(1年)死亡率也呈顯著正相關(guān)[2]。膿毒癥肝損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與病原體感染和內(nèi)毒素水平升高，炎癥因子過度釋放、氧自由基和脂質(zhì)過氧化損傷，肝組織微循環(huán)障礙及能量代謝紊亂等機(jī)制密切相關(guān)，進(jìn)而引發(fā)以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞死亡和肝間質(zhì)細(xì)胞過度活化為特征的肝組織病理生理改變，最終造成缺氧性肝炎、膽汁淤積和繼發(fā)硬化性膽管炎等主要的臨床表現(xiàn)[3]。肝臟細(xì)胞死亡是膿毒癥肝損傷發(fā)生的基礎(chǔ)性事件，其中既包括非裂解形式的凋亡，也包括各種形式的裂解性細(xì)胞死亡(LCD)。因后者可導(dǎo)致各類胞內(nèi)成分的大量釋放，具有更加強(qiáng)烈的致炎和免疫激活作用及播散效應(yīng)，因而在膿毒癥肝損傷中的作用更受關(guān)注。LCD又可分為非調(diào)控性的壞死和近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的具有受控特點(diǎn)的LCD，如壞死性凋亡、焦亡、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)死亡(NETosis)和鐵死亡等[4]。既往研究認(rèn)為，非調(diào)控性的壞死是肝細(xì)胞發(fā)生LCD的主要形式。近來研究認(rèn)識(shí)到受控性細(xì)胞死亡(RCD)在膿毒癥肝損傷發(fā)生中更加扮演重要的角色。因其具有確切的響應(yīng)機(jī)制和調(diào)控性靶點(diǎn)，與膿毒癥的病理生理機(jī)制關(guān)系密切，故已成為本領(lǐng)域當(dāng)前研究的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)問題。為此，本文擬就有關(guān)RCD的主要類型、發(fā)生規(guī)律和調(diào)控機(jī)制及其在膿毒癥肝損傷中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為膿毒癥肝損傷的病理生理機(jī)制和治療靶點(diǎn)研究提供新視角。

1 RCD的主要特點(diǎn)

RCD是一類由特定的死亡誘導(dǎo)分子和信號(hào)機(jī)制啟動(dòng)，在生理和病理?xiàng)l件下都是促使達(dá)到死亡閾值的細(xì)胞進(jìn)入死亡程序的主要形式，以維持或恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。根據(jù)死亡細(xì)胞是否發(fā)生胞膜破裂和內(nèi)容物溢出，RCD又可分為L(zhǎng)CD和非裂解性死亡(non-LCD)[5]。胞膜破裂是RCD的顯著標(biāo)志，其依賴于特定破膜復(fù)合物(如壞死小體和炎癥小體等)的組裝，并受到內(nèi)外源性啟動(dòng)機(jī)制的調(diào)控。RCD的另一顯著特征是危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(DAMPs)等分子的大量釋放，進(jìn)而引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。已有研究證明，RCD與不同原因引起炎癥性疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，其中就包括膿毒癥引起的肝損傷[6]。

盡管不同亞型的RCD在啟動(dòng)分子、信號(hào)通路和和破膜機(jī)制上存在差異，但有一些共性調(diào)控分子/通路參與各類RCD的發(fā)生，使得不同的細(xì)胞死亡方式得以共存或互補(bǔ)，共同介導(dǎo)肝臟細(xì)胞死亡和肝損傷的發(fā)生。從誘導(dǎo)因素來看，感染和炎癥是目前已知最為主要的啟動(dòng)機(jī)制。細(xì)菌及細(xì)菌結(jié)構(gòu)分子(如內(nèi)毒素等)均可直接或與其他因素協(xié)同誘導(dǎo)過度或持續(xù)性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而啟動(dòng)引發(fā)細(xì)胞破裂和死亡的相關(guān)信號(hào)機(jī)制。與此同時(shí)，LCD細(xì)胞也可釋放炎癥因子或促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá)，使得炎癥反應(yīng)進(jìn)一步放大，造成惡性循環(huán)[7-8]。從關(guān)鍵信號(hào)分子來看，活性氧(ROS)和鈣離子(Ca2+)作為胞內(nèi)常見的信使分子，對(duì)受體相互作用蛋白激酶(RIPK)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(NLRP)和肽基精氨酸脫亞氨酶(PAD)等介導(dǎo)RCD發(fā)生的關(guān)鍵信號(hào)分子具有調(diào)控作用。ROS和Ca2+的異?；罨梢杂绊懮鲜鲂盘?hào)分子的活化水平，誘導(dǎo)壞死性凋亡、焦亡、NETosis和鐵死亡在內(nèi)的各類細(xì)胞死亡途徑，造成組織損傷[9-10]。此外，近期證據(jù)表明，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8(caspase-8)作為關(guān)鍵的開關(guān)分子，在不同條件下決定了細(xì)胞向凋亡、壞死性凋亡和焦亡的不同走向[11]，而caspase-8如何調(diào)控不同細(xì)胞死亡的發(fā)生，仍有待研究證實(shí)。從破膜后效應(yīng)來看，組蛋白、熱休克蛋白、腺苷三磷酸(ATP)及白細(xì)胞介素(IL)等DAMPs的大量釋放在各類RCD均可見，同時(shí)可進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的發(fā)生，但各類DAMPs的釋放和后續(xù)作用在不同RCD類型中是否具有選擇性仍有待進(jìn)一步研究加以證實(shí)[12]。

2 LCD的主要類型與機(jī)制

2.1壞死性凋亡 RAY等[13]在1996年觀察到感染牛痘病毒的豬腎細(xì)胞死亡的裂解模式，提供了首個(gè)有關(guān)壞死性凋亡的直接證據(jù)。壞死性凋亡是一種具有壞死樣形態(tài)和凋亡樣調(diào)控機(jī)制的細(xì)胞死亡模式，主要由受體相互作用蛋白(RIPK1和RIPK3)和混合譜系激酶域樣蛋白(MLKL)介導(dǎo)，表現(xiàn)為細(xì)胞體積增加、細(xì)胞質(zhì)腫脹和早期膜破裂等特征。壞死性凋亡依賴于腫瘤壞死因子受體(TNFR)、Fas和TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體受體(TRAIL-R)激活，并與RIPK1相互作用調(diào)節(jié)RIPK3/MLKL通路誘導(dǎo)壞死性凋亡和壞死小體形成[14]。此外，Z-DNA結(jié)合蛋白(ZBP1)的下游包含多個(gè)RHIM域也可以招募并激活RIPK1和RIPK3誘導(dǎo)壞死性凋亡[15]。RIPK1被認(rèn)為是調(diào)節(jié)壞死性凋亡的關(guān)鍵激酶，激活核因子-κB(NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，而無(wú)活性的caspase-8則可裂解RIPK1激活壞死性凋亡。MLKL作為關(guān)鍵介質(zhì)，被RIPK3磷酸化，誘導(dǎo)寡聚化并易位至質(zhì)膜上形成孔隙，隨后胞膜破裂導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物釋放，大量DAMPs暴露引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞走向死亡[16]。

2.2焦亡 1992年，ZYCHLINSKY等[17]發(fā)現(xiàn)被福氏志賀菌感染的巨噬細(xì)胞出現(xiàn)一種裂解形式死亡的方式，并將其定義為焦亡。焦亡以質(zhì)膜中caspase依賴性小孔的形成為特征，形態(tài)上表現(xiàn)為細(xì)胞破裂和腫脹。細(xì)胞焦亡可由典型或非典型信號(hào)通路激活，當(dāng)炎癥小體傳感器分子：NLRP1/3或黑色素瘤-2(AIM2)缺失時(shí)，Toll樣受體(TLRs)通過識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和DAMPs，激活NF-κB信號(hào)通路和NLRP3炎癥小體復(fù)合體促進(jìn)了原IL-1β、IL-18裂解為活性形式，并刺激caspase-1的激活誘導(dǎo)消皮素D(GSDMD)裂解，形成質(zhì)膜孔，從而觸發(fā)焦亡的典型途徑。在非經(jīng)典途徑中，胞漿內(nèi)脂多糖(LPS)和PAMPs直接刺激caspase-4/5/11裂解GSDMD，活化的GSDMD結(jié)合膜磷脂，啟動(dòng)孔隙形成并導(dǎo)致細(xì)胞膜裂解[18]。Caspase-3/8也被認(rèn)為是介導(dǎo)焦亡的新機(jī)制，在TNF-α或RIPK1的激活下，caspase-3/8可以特異性地切割和激活GSDME，釋放N端與細(xì)胞膜結(jié)合，形成“gasdermin通道”參與細(xì)胞焦亡[19]。

2.3NETosis 2004年，BRINKMANN等[20]首次定義了中性粒細(xì)胞自殺式死亡和釋放胞外誘捕網(wǎng)(NETs)的生理現(xiàn)象，稱之為NETosis 。起初，研究人員將NETosis定義為NADPH氧化酶(NOX)依賴的細(xì)胞死亡過程，形態(tài)上表現(xiàn)為染色質(zhì)解聚、核腫脹、核膜和顆粒膜的裂解[21]。NETosis涉及觸發(fā)NOX依賴性途徑、ROS的產(chǎn)生和RIPK/MLKL信號(hào)通路。在ROS的作用下，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、髓過氧化物酶(MPO)和NOX復(fù)合物被Raf-MEK-ERK途徑激活，聯(lián)合參與染色質(zhì)的解聚和核膜破裂。此外，PAD4酶通過TLR4和TLR9信號(hào)通路激活，從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，催化組蛋白的瓜氨酸化和染色質(zhì)解聚并排出細(xì)胞外[22]。在NETosis后期，GSDMD被NE分解激活，影響蛋白酶的激活和核擴(kuò)張的前饋循環(huán)，在中性粒細(xì)胞的質(zhì)膜和核膜上形成孔隙，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞死亡[23]。近來發(fā)現(xiàn)，病原體及PAMPs和DAMPs分子還可通過獨(dú)立于NOX的途徑介導(dǎo)NETosis的發(fā)生，但具體機(jī)制仍有待探討。

2.4鐵死亡 2003年在使用一種細(xì)胞滲透性化合物(Erastin)處理細(xì)胞的過程中首次觀察到鐵死亡現(xiàn)象。2012年，DIXON等[24]將Erastin誘導(dǎo)的鐵超載和ROS依賴性脂質(zhì)過氧化物積累引起的細(xì)胞死亡定義為鐵死亡，其形態(tài)表現(xiàn)為細(xì)胞體積縮小和線粒體膜密度增加，不同于細(xì)胞凋亡，無(wú)細(xì)胞器腫脹和染色質(zhì)濃縮。細(xì)胞內(nèi)的鐵積累是通過鐵死亡激活劑Erastin和RSL3誘導(dǎo)增加不穩(wěn)定鐵池，以及通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS激活脂質(zhì)過氧化的酶引起氧化應(yīng)激，誘發(fā)鐵死亡[25]。鐵死亡的過程中脂質(zhì)過氧化有助于細(xì)胞質(zhì)膜通透，從而釋放DAMPs引發(fā)炎癥。鐵死亡發(fā)生的3個(gè)主要途徑分別為GSH/GPX4/XC-系統(tǒng)、鐵代謝途徑和脂質(zhì)代謝途徑。其中，GSH依賴性酶谷胱甘肽酶-4(GPX4)是鐵死亡主要的內(nèi)源性抑制劑，具有限制脂質(zhì)過氧化作用。抑制GPX4的活性使得細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物大量堆積已成為鐵死亡的標(biāo)志[26]。

3 RCD在膿毒癥肝損傷中的作用

3.1概述 有研究已證實(shí)，肝臟細(xì)胞死亡是肝功能障礙的膿毒癥患者中的重要表現(xiàn)，并與低生存率有關(guān)[27]。肝細(xì)胞LCD加重了肝臟損傷，對(duì)膿毒癥的嚴(yán)重程度和預(yù)后的影響更為重要。在膿毒癥期間，肝組織中的肝細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞因病原體、有毒代謝物、ROS和膽汁酸的累積而受損，導(dǎo)致DAMPs的大量釋放。LCD與PAMPs協(xié)同通過TLRs激活肝臟常駐細(xì)胞(如Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、竇道內(nèi)皮細(xì)胞等)和因損傷而被招募的免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等)，誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生凋亡或LCD[28]。此外，肝臟常駐的間質(zhì)細(xì)胞與招募而來的免疫細(xì)胞也可發(fā)生自身的凋亡、壞死和焦亡，進(jìn)一步加劇肝損傷[29]。

3.2壞死性凋亡與膿毒癥肝損傷 壞死性凋亡是肝臟細(xì)胞死亡的另一種常見形式，也是導(dǎo)致膿毒癥肝損傷的重要細(xì)胞死亡機(jī)制之一。研究顯示，壞死性凋亡中關(guān)鍵激酶(如RIPK1等)的表達(dá)缺失或活性抑制可導(dǎo)致對(duì)膿毒癥重要細(xì)胞死亡誘導(dǎo)因子腫瘤壞死因子(TNF)的應(yīng)答性顯著降低，肝、肺等臟器損傷也得到顯著改善[30-31]。XU等[32]通過LPS誘導(dǎo)仔豬肝臟損傷并觀察到典型的細(xì)胞壞死性凋亡的關(guān)鍵成分，包括激酶(RIPK1、RIPK3和MLKL)的表達(dá)、線粒體蛋白(PGAM5和DRP1)和細(xì)胞內(nèi)DAMPs，如高遷移率族蛋白1(HMGB1)等以時(shí)間依賴性增加。其次是肝臟炎癥、形態(tài)學(xué)損傷和功能障礙，表現(xiàn)為肝臟炎癥指標(biāo)IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)增加，以及血清谷草轉(zhuǎn)氨酸(AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高。用壞死抑制因子-1(Nec-1)預(yù)處理后，RIPK1、RIPK3和MLKL及PGAM5、DRP1和HMGB1的表達(dá)可顯著降低，從而減輕肝臟炎癥和損害。結(jié)果表明，發(fā)生膿毒癥時(shí)肝臟可發(fā)生壞死性凋亡，并與肝損傷的發(fā)生密切相關(guān)。此外，GU等[33]發(fā)現(xiàn)，miR-425-5p通過靶向蘇氨酸激酶1(RIP1) mRNA的3′-UTR抑制RIP1/RIP3壞死性凋亡信號(hào)通路，從而改善LPS誘導(dǎo)的肝臟損傷。激活的RIP1逆轉(zhuǎn)miR-425-5p對(duì)膿毒癥肝細(xì)胞的壞死性凋亡和壞死，該作者進(jìn)一步使用Nec-1抑制劑進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明Nec-1通過抑制RIP1可以減輕膿毒癥和肝損傷。因此，針對(duì)RIP1的抑制劑可能對(duì)未來膿毒癥肝損傷患者的防治具有潛在的臨床價(jià)值。

3.3焦亡與膿毒癥肝損傷 焦亡與肝臟病變高度相關(guān)，如酒精/非酒精性肝病、藥物引起的肝損傷、缺血再灌注和肝移植損傷或繼發(fā)于膿毒癥的器官損傷，均可檢測(cè)到細(xì)胞焦亡的發(fā)生[34]。巨噬細(xì)胞是已知發(fā)生焦亡的主要細(xì)胞類型，如LPS可通過激活巨噬細(xì)胞中經(jīng)典炎癥小體或非典型炎癥小體，分別介導(dǎo)caspase-1或caspase-11的活化，進(jìn)而誘發(fā)焦亡，介導(dǎo)臟器損傷。HUANG等[35]研究表明，在小鼠結(jié)扎和穿刺(CLP)膿毒癥急性肝損傷實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭蠬MGB1可促進(jìn)肝臟巨噬細(xì)胞的焦亡，介導(dǎo)膿毒癥急性肝損傷。還有研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞釋放的HMGB1與LPS結(jié)合，并通過高級(jí)糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)使其內(nèi)化到巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的溶酶體，在膿毒癥中介導(dǎo)caspase-11依賴性的細(xì)胞焦亡[36]。YANG等[37]發(fā)現(xiàn)Maresin 1可以通過抑制MAPK/NF-κB信號(hào)和NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)的焦亡，激活巨噬細(xì)胞M1/M2極化和Nrf2/HO-1信號(hào)，改善脂多糖/D-半乳糖胺(LPS/D-GalN)誘導(dǎo)的膿毒癥急性肝損傷期間的炎癥反應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中也可發(fā)生NLRP3炎癥小體活化和焦亡現(xiàn)象，且與膿毒癥肝損傷的發(fā)生密切相關(guān)[38-39]。大量研究已證實(shí)，抑制炎癥小體活化、阻斷肝臟細(xì)胞焦亡的發(fā)生可以顯著緩解膿毒癥所致的急性肝損傷。如在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中，單獨(dú)或聯(lián)合使用NLRP3(Glyburide)和caspase-1(AC-YVAD-CMK)抑制劑較LPS+ATP組的caspase-1、NLRP3、IL-1β和IL-18的表達(dá)降低，可以減少肝細(xì)胞的損傷。另一項(xiàng)大鼠體內(nèi)研究結(jié)果也表明，經(jīng)焦亡抑制劑治療后膿毒癥模型動(dòng)物的生存率顯著提高，肝臟損傷也明顯減輕[40]。

3.4NETosis與膿毒癥肝損傷 NETosis是免疫系統(tǒng)的重要炎癥機(jī)制，無(wú)菌性炎癥中NETs的釋放促進(jìn)血栓的形成和介導(dǎo)組織損傷，對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病、腎臟、肺部和肝臟等缺血性損傷的預(yù)后具有重要影響[41]。在膿毒癥中，NETosis不僅有利于細(xì)菌的清除，也會(huì)促進(jìn)血栓形成和膿毒癥多器官損傷，并與嚴(yán)重程度相關(guān)。研究顯示，NETs能在膿毒癥期間的肝臟血管中形成，膿毒癥患者的血漿誘導(dǎo)TLR4依賴性的中性粒細(xì)胞與血小板相互作用可以加速NETs的產(chǎn)生[42]。研究通過小鼠模型評(píng)估了從膿毒癥到肝臟損傷的病理機(jī)制，其結(jié)果表明NET的形成和血管內(nèi)血小板聚集是膿毒癥發(fā)展到肝臟損傷的第一步，而膿毒癥肝功能障礙的根本原因是NET促進(jìn)竇道內(nèi)皮細(xì)胞脫落所引起的血管外血小板聚集[43]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在LPS誘導(dǎo)的小鼠膿毒癥模型中使用抗瓜氨酸組蛋白H3(H3Cit)與磷酸二酯酶Ⅲ西洛他唑(Ciz)可以抑制體外NET的形成和血小板聚集，免疫組織化學(xué)和流式細(xì)胞儀檢測(cè)后顯示肝臟中H3Cit、NE和MPO的水平和外周血中H3Cit陽(yáng)性的中性粒細(xì)胞數(shù)量得到明顯改善，提高了小鼠的生存率，表明Ciz可能具有防治膿毒癥肝損傷的潛在價(jià)值[44]。

3.5鐵死亡與膿毒癥肝損傷 鐵死亡通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵的水平、ROS的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化物影響疾病的發(fā)展，在器官損傷和癌癥的靶向治療中發(fā)揮重要作用。研究顯示，鐵死亡可能參與了膿毒癥肝損傷的發(fā)生、發(fā)展，甚至預(yù)后過程。已有研究證明，鐵死亡參與調(diào)控鐵超載引起的肝臟疾病包括肝損傷、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化和肝細(xì)胞癌等[45]。肝臟巨噬細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)鐵超載過度誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)促進(jìn)肝臟鐵質(zhì)沉著，導(dǎo)致肝細(xì)胞存活率下降，肝臟損傷加劇。在使用抗氧化劑抑制鐵死亡作用和巨噬細(xì)胞胞外陷阱后，可逆轉(zhuǎn)該狀態(tài)并減輕肝損傷[46]。有報(bào)道稱，在膿毒癥肝損傷小鼠模型中鐵死亡相關(guān)基因(Hmox1、Slc3a2、Jun和Zfp36)高表達(dá)，并通過B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞促進(jìn)肝細(xì)胞衰竭，將成為今后膿毒癥肝損傷治療的候選靶點(diǎn)[47]。有研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡與線粒體功能密切相關(guān)并影響膿毒癥引起的組織和功能障礙。WEI等[48]研究表明，鳶尾素(irisin)可以通過減少ROS的產(chǎn)生和恢復(fù)線粒體功能來抑制膿毒癥誘發(fā)的肝臟細(xì)胞鐵死亡。另外，LI等[49]發(fā)現(xiàn)，一種高度進(jìn)化和應(yīng)激反應(yīng)的蛋白(Sesn2)可以通過下調(diào)ATF4-CHOP-CHAC1信號(hào)通路，抑制膿毒癥中LPS誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞鐵死亡，發(fā)揮其抗氧化作用。并且使用鐵死亡抑制劑治療后促炎性細(xì)胞因子明顯減少可改善LPS誘導(dǎo)的膿毒癥損傷。

4 小結(jié)與展望

LCD是一種重要的肝臟細(xì)胞死亡類型，并密切參與膿毒癥肝損傷的發(fā)生和發(fā)展。阻斷或減少肝臟細(xì)胞的LCD發(fā)生，對(duì)減輕膿毒癥肝損傷和改善病情具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。盡管有關(guān)LCD的發(fā)生及調(diào)控機(jī)制正在不斷被揭示，未來仍需進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)RCD(壞死性凋亡、焦亡、NETosis和鐵死亡等)的關(guān)鍵分子，闡明重要信號(hào)分子和效應(yīng)蛋白及未知的下游因子之間相互作用的確切分子機(jī)制，探討相關(guān)拮抗劑的藥理作用，為尋找膿毒癥肝損傷的有效干預(yù)措施提供新的契機(jī)和可行性。