趙愷 陳燕娣 李曉一

患者 男，75歲。因“情緒低落、睡眠差10年，口唇和下頜不自主活動(dòng)1個(gè)月”于2022年5月30日入住浙江省立同德醫(yī)院心身一科?；颊?0年前無明顯誘因下出現(xiàn)情緒低落、動(dòng)力減退、興趣缺失、失眠和消極觀念，3年前在外院門診被診斷為“抑郁狀態(tài)、失眠障礙”，先后服用舍曲林50 mg/d、阿戈美拉汀25 mg/d、阿立哌唑10 mg/d、唑吡坦10 mg/d治療，患者情緒較前好轉(zhuǎn)，但失眠未見明顯改善。2022年3月2至30日，患者因抑郁復(fù)發(fā)在本院住院治療，予舍曲林50 mg/d改善情緒，并先后予唑吡坦10 mg/d、米氮平15 mg/d、右佐匹克隆3 mg/d等藥物催眠鎮(zhèn)靜?；颊咔榫w較前改善，但仍有早醒、睡眠時(shí)間短等癥狀?；颊呒凹覍倬芙^服用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物，在征得患者及家屬同意后予喹硫平100 mg/d催眠鎮(zhèn)靜，患者睡眠較前好轉(zhuǎn)?；颊叱鲈汉笠?guī)律口服舍曲林50 mg/d，睡前服用喹硫平100 mg/d，病情控制尚可。門診監(jiān)測喹硫平血藥濃度為91.1 ng/ml（100～500 ng/ml）。

2022年5月初患者開始出現(xiàn)不自主口-舌-頰動(dòng)作，門診予停服喹硫平處理。5月16日患者門診復(fù)診，訴不自主運(yùn)動(dòng)的頻率和幅度較前加劇，嚴(yán)重影響睡眠，門診予氯硝西泮1 mg/d對(duì)癥治療。5月30日患者門診復(fù)診，訴不自主運(yùn)動(dòng)仍未見明顯好轉(zhuǎn)伴消極觀念，遂當(dāng)日于本院住院治療。既往史：二型糖尿病10余年，規(guī)律服用二甲雙胍1 500 mg/d、西格列汀0.1 g/d、阿卡波糖300 mg/d治療，血糖控制平穩(wěn)。個(gè)人史：既往飲用白酒數(shù)十年，已戒10年。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：四肢肌張力正常，有口唇部、下頜部不自主運(yùn)動(dòng)，不自主舔舌，講話口齒不清，不能自主控制，能咀嚼一些軟食，不伴肢體及軀干的舞蹈樣動(dòng)作。不自主運(yùn)動(dòng)量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）評(píng)分為10分，漢密爾頓量表（Hamilton depression scale,HAMD）-17評(píng)分為 19分。根據(jù)第十版國際疾病分類（International Classification of Diseases-10，ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷“遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，復(fù)發(fā)性抑郁障礙，失眠障礙”。

入院后予患者維生素E 0.3 g/d、銀杏葉提取物2 ml/d、氯硝西泮2 mg/d對(duì)癥治療1周后未見明顯好轉(zhuǎn)，AIMS仍為10分。期間完善相關(guān)檢查：血常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)未見明顯異常；B超檢查：肝內(nèi)脂質(zhì)沉積、雙腎囊腫；頭顱MRI檢查顯示：雙側(cè)半卵圓中心腔隙性缺血灶，老年腦改變；枕大池?cái)U(kuò)大，部分空泡蝶竇。經(jīng)浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家聯(lián)合會(huì)診，排除可能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，確定遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙診斷，經(jīng)患者本人與家屬同意后，予口服氘丁苯那嗪12 mg/d治療。治療第5天AIMS評(píng)分為10分；將氘丁苯那嗪加量至18 mg/d，治療第15天AIMS評(píng)分為8分；將氘丁苯那嗪加量至24 mg/d，治療第17天AIMS評(píng)分為6分、HAMD-17評(píng)分為7分，患者口-舌-頰動(dòng)作幅度較前減輕、構(gòu)音較前清晰。維持此劑量繼續(xù)治療至6月24日，患者自覺情緒和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙較前改善，遂要求出院。住院期間患者服用氘丁苯那嗪后未見明顯不良反應(yīng)。

2022年7月20日門診隨訪，患者情緒平穩(wěn)，睡眠尚可，口唇及下頜可見輕微不自動(dòng)運(yùn)動(dòng)，AIMS評(píng)分為5分、HAMD-17評(píng)分為5分?；颊呒凹覍俜磻?yīng)目前癥狀對(duì)生活影響不大，對(duì)治療效果表示滿意。

討論 非典型抗精神病藥物引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙并不少見，發(fā)生率約為20.7%[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物所致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，與高齡、男性、低文化程度、煙酒成癮史、糖尿病史以及腦部存在器質(zhì)性改變等因素有關(guān)[2]。其中年齡是最主要的危險(xiǎn)因素，在服用抗精神病藥物的老年人群中，1年后遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率為26%[3]。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，多巴胺受體超敏學(xué)說是最為廣泛接受的理論假說，長期阻斷多巴胺受體導(dǎo)致D2受體上調(diào)和隨后的突觸后超敏反應(yīng)引起了遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。而在眾多非典型抗精神病藥物中，喹硫平既可以主要與組胺能H1受體結(jié)合（＜100 mg/d，小劑量）帶來較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜效應(yīng)，也可以主要與五羥色胺能受體結(jié)合（300～600 mg/d，中劑量）起到抗抑郁作用[4]。此外，喹硫平也是眾多非典型抗精神病藥物中D2受體親和力最弱、解離速度最快的，引發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)很低[5]。因此，許多臨床醫(yī)師傾向于為老年抑郁伴失眠患者使用按說明書處方小或中劑量的喹硫平，用以改善患者的失眠或作為抗抑郁的增效劑。

但小劑量喹硫平治療失眠的安全性仍有待進(jìn)一步臨床觀察證明[6]。Walsh等[7]報(bào)道了1例未接觸過抗精神病藥物的59歲女性抑郁癥患者，在服用喹硫平150 mg/d的第3周出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，癥狀在停藥和對(duì)癥治療后未見好轉(zhuǎn)，與本案例相似。本例患者為老年男性，既往服用阿立哌唑未出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，提示小劑量喹硫平所致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)機(jī)制不僅涉及到多巴胺受體超敏，還可能與遺傳、氧化應(yīng)激和突觸可塑性失調(diào)等機(jī)制有關(guān)。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的治療比較困難，減量或停藥抗精神病藥物是首先考慮的方案，但研究表明停藥后遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的總體緩解率依然很低，甚至有短期惡化的風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙治療主要推薦藥物治療，包括氯硝西泮、銀杏葉提取物、維生素E等，但這些治療支持證據(jù)有限，在本例患者中也均未見明顯療效[9]。美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)建議VMAT2抑制劑用于治療抗精神藥物有關(guān)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙[10]。VMAT2抑制劑可通過消耗VMAT2膜蛋白，阻止多巴胺被裝進(jìn)突觸前神經(jīng)元的囊泡，減少紋狀體突觸前多巴胺濃度，避免突出后多巴胺受體超敏從而改善遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。目前VMAT2抑制劑氘丁苯那嗪被推薦為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的一線治療藥物（A級(jí)證據(jù)）[9]。雙盲對(duì)照研究結(jié)果顯示，口服氘丁苯那嗪24 mg/d和36 mg/d能明顯改善遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者的癥狀[11]。氘丁苯那嗪于近期在中國上市，國內(nèi)僅有1篇相關(guān)報(bào)道[12]。本例患者使用氘丁苯那嗪后癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，且未報(bào)告有明顯不良反應(yīng),進(jìn)一步提示氘丁苯那嗪的療效。

綜上所述，臨床醫(yī)師應(yīng)意識(shí)到老年抑郁失眠患者使用小劑量喹硫平出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的潛在風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)此類患者，應(yīng)首選認(rèn)知行為療法和非苯二氮卓類安眠藥來改善患者的失眠癥狀。若使用喹硫平改善此類患者失眠，應(yīng)密切監(jiān)測可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，根據(jù)病情及時(shí)減量或停藥以預(yù)防遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。當(dāng)減量或停藥不能緩解癥狀時(shí)，可嘗試使用氘丁苯那嗪，但該藥的確切療效和安全性仍需進(jìn)一步的研究。