陳士靈 高峰

煙霧?。╩oyamoya disease,MMD）也被稱為腦基部異常網(wǎng)狀血管病，是一類病因尚不明確、逐漸進(jìn)展、以腦血管閉塞為主要表現(xiàn)的疾病，是腦卒中的重要原因之一。MMD特征性的改變包括雙側(cè)或單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末梢、大腦前動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈近端進(jìn)行性狹窄并逐漸閉塞，伴有腦基部側(cè)支血管的異常血管形成“煙霧動(dòng)脈”，數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography,DSA）顯示成煙霧狀，這些煙霧動(dòng)脈穿過基底核區(qū)和丘腦，并在病變區(qū)形成側(cè)支血管為病變區(qū)腦組織供血。MMD發(fā)病年齡呈特征性的“雙峰”分布，一個(gè)高峰是5～9歲的兒童，另一個(gè)高峰是40歲左右的成人；亞洲人種是主要發(fā)病人群[1-2]。主要的臨床表現(xiàn)為缺血性或出血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack,TIA）、頭疼、癲癇等。目前治療方式主要分為手術(shù)治療和藥物治療，手術(shù)治療又分為直接、間接和聯(lián)合手術(shù)等，其中直接與聯(lián)合手術(shù)預(yù)后優(yōu)于間接手術(shù)。腦血管重建術(shù)被認(rèn)為是當(dāng)前治療MMD的最有效的方法[3]。藥物治療尚無根治方法，目前主要以血管擴(kuò)張劑、抗血小板聚集藥物、激素等保守治療，起到改善患者預(yù)后、減少相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的作用。本文就MMD的治療進(jìn)展作一綜述，為臨床治療MMD提供參考。

1 手術(shù)治療

手術(shù)治療仍然是目前MMD患者治療的基石，可最大程度降低腦卒中后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)[4]。手術(shù)治療通過直接或間接的途徑，建立新的側(cè)支循環(huán)，以改善病變部位缺血腦組織的血供，減少出血性腦卒中的發(fā)生，減輕神經(jīng)功能損傷，進(jìn)而預(yù)防腦血管意外的發(fā)生[5]。此外，代償性側(cè)支血管的形成，可減少煙霧血管擴(kuò)張導(dǎo)致的微動(dòng)脈瘤形成，并減少因血管破裂導(dǎo)致的腦出血。研究認(rèn)為，外科治療MMD優(yōu)于內(nèi)科治療或保守治療，可明顯改善患者預(yù)后，減輕神經(jīng)功能損傷[6]。

1.1 手術(shù)時(shí)機(jī)與適應(yīng)證 MMD手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但主流觀點(diǎn)認(rèn)為確診后應(yīng)當(dāng)盡早行血管重建術(shù)，有癥狀的患者應(yīng)及早行手術(shù)治療，且有癥狀半球優(yōu)先。研究認(rèn)為，術(shù)前鈴木（Suzuki）分期越早，術(shù)后恢復(fù)會(huì)更優(yōu)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可明顯降低[7]。對于發(fā)生腦出血的患者，急性期可行腦室外引流或血腫清除術(shù)緩解癥狀。Okada等[8]和劉愷寧等[9]認(rèn)為成人血管重建術(shù)指針為：（1）腦梗死或腦出血完全恢復(fù)，無嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損，生活狀態(tài)良好；（2）腦部CT檢查提示梗死灶直徑＜1 cm，腦出血完全吸收；（3）腦血管造影提示MMD分期Ⅱ～Ⅳ；（4）距離最后發(fā)?。?個(gè)月。

1.2 手術(shù)方式 MMD手術(shù)方式主要可分為直接血管重建術(shù)、間接血管重建術(shù)和聯(lián)合血管重建術(shù)，其中聯(lián)合血管重建術(shù)可分為間接聯(lián)合和直接聯(lián)合，以及間接的再聯(lián)合等手術(shù)方式。有學(xué)者認(rèn)為，聯(lián)合血管重建術(shù)、直接血管重建術(shù)均優(yōu)于間接血管重建術(shù)[3，5，10]。廖煜君等[11]對搭橋血流方向的研究發(fā)現(xiàn)，順血流搭橋術(shù)能有效降低圍手術(shù)期分水嶺推移和術(shù)后短暫性神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，與逆血流搭橋相比，順血流搭橋血管血流速度更快、阻力指數(shù)更低。

1.2.1 直接血管重建術(shù) 直接血管重建術(shù)是指將顱外與皮層的血管以直接吻合的方式建立有效的側(cè)支循環(huán)，重建大腦動(dòng)脈病變區(qū)的血流，并逐漸減少大腦病變部位的煙霧狀血管，從而改善腦缺血癥狀，減輕神經(jīng)功能損傷，防止腦血管意外。直接血管重建術(shù)的供血?jiǎng)用}首選顳淺動(dòng)脈，多用頂支或前支，亦有選擇腦膜中動(dòng)脈做供血?jiǎng)用}；受血?jiǎng)用}多選擇大腦中動(dòng)脈的顳后支。常用的術(shù)式包括顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈吻合術(shù)（superficial temporal artery-middle cerebral artery,STAMCA）、顳淺動(dòng)脈-大腦前動(dòng)脈吻合術(shù)、顳淺動(dòng)脈-大腦后動(dòng)脈吻合術(shù)、枕動(dòng)脈-大腦中或上動(dòng)脈吻合術(shù)和腦膜中動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈吻合術(shù)等[3]。STA-MCA術(shù)后即可提供最大的即刻側(cè)支血流[12]，其療效主要取決于供體血管的通透性與適用性，以及術(shù)者的技術(shù)，是公認(rèn)有效且最早采用的治療MMD的血管重建術(shù)方式。臨床上STA-MCA常與腦-顳肌貼敷術(shù)（encephalo-myosynangiosis,EMS）聯(lián)合使用，將顳淺動(dòng)脈及顳肌同時(shí)貼于腦表面，可增加側(cè)支循環(huán)建立的概率。臨床發(fā)現(xiàn)單獨(dú)采用STA-MCA在某些MMD患兒中不能為缺血的腦組織提供足夠的側(cè)支血供，未起到良好的效果[13]。而聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)有較好的側(cè)支發(fā)育趨勢，其中85.4%患者煙霧膜側(cè)支消退，新血管生成，移植通暢率達(dá)97.0%，臨床癥狀得到有效改善[14]。事實(shí)上，該術(shù)式起效快，能提供最大的術(shù)后即刻血流，較快且明顯改善病變部位的血流灌注，避免了間接血管重建術(shù)后在新生血管生長期發(fā)生腦血管意外，對局部解剖結(jié)構(gòu)的層次影響也最低，遠(yuǎn)期預(yù)后較優(yōu)[15-16]。該術(shù)式也存在明顯缺點(diǎn)：（1）操作血管較細(xì)且脆弱，對技術(shù)要求高，吻合難度大，創(chuàng)傷大，不適用于兒童；（2）手術(shù)過程可能破壞原有的硬腦膜-腦側(cè)支循環(huán)；（3）術(shù)后發(fā)生高灌注綜合征；（4）術(shù)后發(fā)生腦梗死或腦出血；（5）血管旁路閉塞和術(shù)后動(dòng)脈瘤的形成等[9，17]。Yamamoto等[18]研究發(fā)現(xiàn)，STA-MCA吻合術(shù)后Suzuki分期顯著改善，異常血管網(wǎng)明顯消退，逆轉(zhuǎn)了MMD中容易出血的異常側(cè)支通道，從而預(yù)防缺血性和出血性卒中的發(fā)生。

1.2.2 間接血管重建術(shù) 間接血管重建術(shù)主要通過在腦表面和帶血管的供體組織之間誘導(dǎo)生產(chǎn)自發(fā)血管，常用術(shù)式包括腦-硬膜-血管貼敷術(shù)、腦-顳肌貼敷術(shù)、腦-硬膜-顳淺動(dòng)脈-顳肌貼敷術(shù)、腦-硬膜-骨膜貼敷術(shù)、多處鉆孔術(shù)等，顳淺動(dòng)脈、硬腦膜、顳肌和鼓膜組織被用作病變受累血管的供體組織[19]，其中腦-硬腦膜-動(dòng)脈貼敷術(shù)是手術(shù)血運(yùn)重建中最受歡迎的間接技術(shù)，已被廣泛應(yīng)用在臨床，尤其適用于MMD患兒及不適合行直接血管重建術(shù)的患者[20]。間接血管重建術(shù)手術(shù)過程相對簡單，術(shù)后并發(fā)癥相對較少，且手術(shù)時(shí)間短，但術(shù)后不能立即建立有效循環(huán)，需經(jīng)過2～3個(gè)月的新生血管期才能建立穩(wěn)定的有效血供，在此期間還可能會(huì)發(fā)生缺血性腦卒中、顳肌及腦膜等結(jié)構(gòu)改變和術(shù)后感染等并發(fā)癥[21-22]。

1.2.3 聯(lián)合血管重建術(shù) 聯(lián)合血管重建術(shù)主要分為以顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈血管吻合為主的直接搭橋手術(shù)、腦-硬腦膜-肌肉融合術(shù)/腦-硬腦膜-筋膜融合術(shù)為主的間接搭橋手術(shù)以及直接聯(lián)合間接搭橋手術(shù)，如STA-MCA+顳肌貼敷術(shù)、STA-MCA+帶蒂顳頂筋膜瓣貼敷術(shù)等[23]。相比其他術(shù)式，聯(lián)合血管重建術(shù)后MMD患者預(yù)后較優(yōu)，更為安全有效。王本琳等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與STA-MAC聯(lián)合顳肌貼敷術(shù)相比，STA-MCA+帶蒂顳頂筋膜瓣貼敷術(shù)在大大改善病變區(qū)域腦循環(huán)的同時(shí)，保留了顳肌正常的解剖位置和功能、避免了顳肌貼敷造成的壓迫。但該術(shù)式技術(shù)操作復(fù)雜，實(shí)施過程繁瑣，手術(shù)時(shí)間較長，有增加術(shù)后并發(fā)癥的可能[25-26]。

2 藥物治療

目前藥物治療尚不能逆轉(zhuǎn)或阻止MMD的病理變化進(jìn)展[3]，對于有早期腦缺血表現(xiàn)的患者，主要以抗菌藥、血管擴(kuò)張劑、抗血小板聚集劑、抗凝劑、低分子右旋糖苷、神經(jīng)營養(yǎng)因子和激素等保守治療[5]，對預(yù)防腦卒中、TIA等的發(fā)生療效較好。在腦出血和腦缺血的急性期，藥物治療有助于保持呼吸道通暢、控制血壓、降顱內(nèi)壓、預(yù)防癲癇發(fā)作、預(yù)防呼吸道與泌尿道感染等。

2.1 阿司匹林、肝素 MMD患者的單側(cè)或雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及其主要分支進(jìn)行性狹窄，纖維蛋白沉積在血管壁，彈性板碎裂，中膜衰減，微動(dòng)脈瘤的形成，在煙霧血管中還可以看到動(dòng)脈管腔塌陷和血栓形成等[27]。阿司匹林和肝素可通過降低血小板功能和阻斷凝血酶作用來預(yù)防血栓形成，其中阿司匹林可降低白色血栓的發(fā)生率，肝素有助于治療白色血栓，但會(huì)增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[28]?？寡“逯委熆杀３峙月吠〞?，增強(qiáng)聯(lián)合血管重建術(shù)的療效，預(yù)防腦血管意外的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林可明顯減少成人缺血型MMD血管重建術(shù)后腦缺血事件，改善患者預(yù)后，且未出現(xiàn)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[29]。高育源等[30]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用低分子肝素治療1周可有效預(yù)防術(shù)后TIA風(fēng)險(xiǎn)，且未出現(xiàn)術(shù)后顱內(nèi)出血和再發(fā)腦梗死等的并發(fā)癥。但是，抗血小板藥物治療MMD的明確指南仍未確立，臨床用藥完全根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，故使用的劑量要因人而異，同時(shí)需定期復(fù)查凝血功能，防止出現(xiàn)出血性病變，如硬膜下血腫、硬膜內(nèi)血腫等[31]。近年來，靜脈注射肝素被認(rèn)為是防治MMD患者STA-MCA吻合術(shù)時(shí)吻合口出現(xiàn)白色血栓的有效措施[32]。

2.2 鈣通道阻滯劑 臨床顯示鈣通道阻滯劑可以有效緩解煙霧病患者的某些癥狀，如TIA、偏頭痛和偏癱等。鄭超等[33]研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平通過擴(kuò)張腦血管，改善腦循環(huán)和腦血管痙攣，從而降低MMD患者TIA和腦血管意外的發(fā)生。觀龍彬等[34]研究發(fā)現(xiàn)，MMD患者血管重建術(shù)后腦梗死發(fā)生率升高，使用尼莫地平可有效預(yù)防腦梗死的發(fā)生。

2.3 其他藥物 血管生長因子類藥物能夠誘導(dǎo)腦組織局部新生血管形成，增加側(cè)支循環(huán)，改善局部腦血供。研究發(fā)現(xiàn)，MMD患者體內(nèi)堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）水平升高，尤其在腦脊液中，高水平的bFGF可增加顱外來源的新血管形成并向腦內(nèi)生長，從而增加腦局部血供，增強(qiáng)直接和間接旁路手術(shù)的療效[35]。也有研究認(rèn)為，MMD患者循環(huán)內(nèi)皮組細(xì)胞（circulating endothelial progenitor cell,cEPC）增加，可能與MMD患者的血管生產(chǎn)有關(guān)[36]。Kang等[37]發(fā)現(xiàn)，MMD患者的循環(huán)平滑肌祖細(xì)胞明顯升高，cEPC參與了MMD血管狹窄病變的過程，引起血管平滑肌細(xì)胞增殖。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長因子和環(huán)指蛋白213等都被認(rèn)為是潛在的藥物治療目標(biāo)[38-39]，如果研制成功，可為MMD患者帶來福音。

3 小結(jié)

目前，MMD在國內(nèi)發(fā)病率不高，但若治療不及時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害、腦血管意外等嚴(yán)重并發(fā)癥。已有研究認(rèn)為，對于明確診斷的MMD患者都推薦及早行手術(shù)治療，優(yōu)先選擇STA-MAC和STA-MAC聯(lián)合EMS等手術(shù)，治療有效率高，并發(fā)癥少，神經(jīng)功能恢復(fù)較好。聯(lián)合使用藥物治療可更有效預(yù)防并發(fā)癥。但由于MMD潛在的病理機(jī)制仍不明確，目前的治療主要集中于盡可能降低腦卒中再發(fā)率，提高患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)階段尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療方案可逆轉(zhuǎn)病變進(jìn)程，只能減緩病變的進(jìn)展。未來有必要更深層次地研究發(fā)病機(jī)制，探索更優(yōu)的治療方法，從而改善患者的長期預(yù)后。