陳 軍(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院疼痛生物醫(yī)學(xué)研究所，全軍腦應(yīng)激與行為重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710038)

在新型冠狀病毒肺炎疫情全球大流行之前，全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示慢性疼痛在非死亡全因健康損害高危因素中居首位[1-3]。用疾病所致傷殘引起的“失能生活年數(shù)”來(lái)衡量全球或某個(gè)國(guó)家的疾病負(fù)擔(dān)的數(shù)據(jù)顯示，1990—2010年，慢性疼痛問(wèn)題嚴(yán)重性初現(xiàn)，如慢性腰痛成為25個(gè)首要失能病因中的首位，其次還有慢性頸痛、偏頭痛、肌肉骨骼疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病關(guān)聯(lián)的慢性外周神經(jīng)病變、酒精成癮、焦慮癥、抑郁癥和帕金森病等伴隨的慢性疼痛問(wèn)題都是失能的主要問(wèn)題[1]。隨著全球人口老齡化的日益突出，慢性肌肉骨骼關(guān)節(jié)痛，神經(jīng)、血管和精神因素的疼痛等問(wèn)題均隨著年齡增長(zhǎng)而日益加重[2-3]。我國(guó)尚無(wú)完整的慢性疼痛流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料，據(jù)美國(guó)官方統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，有1.26億成年人在過(guò)去3個(gè)月內(nèi)有某種程度的疼痛，其中2 500多萬(wàn)人有持續(xù)而嚴(yán)重的慢性疼痛(每天伴有疼痛)[4]。而其中50%～60%的慢性疼痛患者因?yàn)樘弁措y忍而誤用和濫用阿片類藥物，結(jié)果導(dǎo)致數(shù)百萬(wàn)人患成癮疾病，每年有數(shù)萬(wàn)人死于阿片類藥物超量，因孕婦吸毒造成的新生兒戒斷綜合征已影響到10%的兒童，因此美國(guó)于2017年10月26日正式宣布阿片類藥物成癮流行已成為美國(guó)國(guó)家公共衛(wèi)生系統(tǒng)的危機(jī)[5-9]。

2004年10月11日，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)和國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)(International Association for the Study of Pain，IASP)聯(lián)合發(fā)出公告：“慢性疼痛本身是疾病，是嚴(yán)重的健康問(wèn)題，解除痛苦是人的基本權(quán)力?！?007年7月16日，我國(guó)衛(wèi)生主管部門原國(guó)家衛(wèi)生部修改《醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療科目名錄》(衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔1994〕第27號(hào))，增加“疼痛科”(衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2007〕第227號(hào))[10]。2012年，空軍軍醫(yī)大學(xué)在國(guó)內(nèi)率先獲國(guó)務(wù)院學(xué)位辦批準(zhǔn)自主設(shè)立疼痛醫(yī)學(xué)交叉學(xué)科博士授權(quán)點(diǎn)。雖然在過(guò)去幾十年的時(shí)間里疼痛研究取得過(guò)一些基礎(chǔ)研究進(jìn)展，如2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了戴維·朱利葉斯和雅頓·帕塔普蒂安，以表彰他們?cè)凇鞍l(fā)現(xiàn)溫度和觸覺(jué)感受器”方面的貢獻(xiàn)，但這些成果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)解決不了慢性疼痛的治療問(wèn)題。新興交叉的疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)科的根本目標(biāo)是針對(duì)慢性疼痛的復(fù)雜疾病屬性，用現(xiàn)代方法和技術(shù)從多個(gè)層次和多個(gè)側(cè)面去系統(tǒng)地研究慢性疼痛的病因、發(fā)病機(jī)制、病理生理機(jī)制、病程特點(diǎn)、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，最終用于診斷和治療。作為疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)科發(fā)展的探索者和親歷者，筆者回顧了國(guó)際上慢性疼痛轉(zhuǎn)化研究的艱難發(fā)展歷程和當(dāng)前的困境，提出疼痛醫(yī)學(xué)發(fā)展的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，為推動(dòng)新時(shí)代我國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)的發(fā)展出謀獻(xiàn)策。

1 慢性疼痛臨床治療的困境

1.1 “第五生命體征”的提出與美國(guó)阿片類藥物危機(jī)

面對(duì)慢性疼痛的嚴(yán)重問(wèn)題[1-4]，1996年11月11日，美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)提出“第五生命體征倡議”，認(rèn)為如果把疼痛作為生命體征來(lái)測(cè)評(píng)，那么疼痛問(wèn)題就會(huì)在急性期得到及時(shí)妥善處理而不會(huì)發(fā)展為慢性化，因?yàn)樯w征是不會(huì)被忽視的[11-12]。1998年11月12日，美國(guó)退伍軍人事務(wù)部健康管理部門(Veterans Health Administration, VHA)針對(duì)軍隊(duì)普遍存在的疼痛問(wèn)題發(fā)布了“國(guó)家疼痛管理行動(dòng)計(jì)劃”，提出疼痛應(yīng)該得到優(yōu)先治療[11]。2000年，VHA出版了《疼痛-第五生命體征工具包》，為門診病房每日篩查、評(píng)估和記錄疼痛，確保疼痛患者得到及時(shí)監(jiān)測(cè)、評(píng)估和適當(dāng)鎮(zhèn)痛處理提供測(cè)評(píng)工具。2009年，VHA發(fā)布53號(hào)令，為在全美軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中實(shí)施疼痛監(jiān)測(cè)和治療提供了指南性文件[12]。隨后，美國(guó)民間醫(yī)療機(jī)構(gòu)也開(kāi)始廣泛采納此項(xiàng)倡議，經(jīng)過(guò)10年左右的推廣和試用，發(fā)現(xiàn)臨床上雖然可以做到測(cè)評(píng)疼痛，但是因?yàn)闆](méi)有新的有效的非阿片類藥物和其他治療手段，慢性疼痛患者的生活質(zhì)量不但沒(méi)有提高，反而出現(xiàn)阿片類藥物濫用問(wèn)題，學(xué)界開(kāi)始出現(xiàn)爭(zhēng)議和意見(jiàn)分歧，要求停止“第五生命體征倡議”[13-16]。一方面由于慢性疼痛患者對(duì)阿片類藥物的依賴日益增多，另一方面美國(guó)政府和各州對(duì)毒麻藥物的監(jiān)管不力，美國(guó)阿片類藥物處方從2000年的1.64億劑急速上升到2010年的2.34億劑，開(kāi)阿片類藥物的急門診患者在2004—2010年間也迅速增至150%～200%[5]。更為嚴(yán)重的是因藥物過(guò)量致死的患者從2010年開(kāi)始直線上升[5]。在此期間，美軍在阿富汗和中東戰(zhàn)場(chǎng)也碰到一個(gè)大麻煩，就是發(fā)現(xiàn)在戰(zhàn)術(shù)性戰(zhàn)傷救治(tactical combat casualty care，TCCC)過(guò)程中，后送傷病員出現(xiàn)超出預(yù)期的大量因超量使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛死亡的問(wèn)題，經(jīng)過(guò)研究緊急將TCCC指南修改為“戰(zhàn)術(shù)性戰(zhàn)傷救治三項(xiàng)選擇鎮(zhèn)痛方案”，即在伴有失血性休克和呼吸抑制的中重度疼痛的傷病員中嚴(yán)禁使用阿片類藥物，用靜注、肌注或骨髓穿刺注射氯胺酮來(lái)代替該類藥物[17]。為了應(yīng)對(duì)如此糟糕的狀況，美國(guó)政府于2017年10月26日正式對(duì)外宣布國(guó)家進(jìn)入緊急狀況，以應(yīng)對(duì)阿片類藥物成癮大流行對(duì)國(guó)家公共衛(wèi)生系統(tǒng)的危害[6-9]。2018年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)啟動(dòng)包括司法、社會(huì)、醫(yī)療和研究全方位支持的“助推消滅長(zhǎng)時(shí)成癮”行動(dòng)計(jì)劃(Helping to End Addiction Long Term, HEAL)[8]。NIH的HEAL行動(dòng)計(jì)劃啟動(dòng)后，僅2019財(cái)年就從政府和民間組織籌集9.45億美元支持41個(gè)州的375個(gè)研究項(xiàng)目，打響了“消滅成癮”大戰(zhàn)。

從美國(guó)阿片類藥物危機(jī)來(lái)看，阿片類藥物濫用是“標(biāo)”，而慢性疼痛問(wèn)題是“本”，所以要想真正消除阿片類藥物成癮問(wèn)題必須先解決慢性疼痛治療問(wèn)題。不幸的是，科學(xué)家從1960年代初發(fā)現(xiàn)嗎啡可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起鎮(zhèn)痛作用，到1970—1990年代陸續(xù)發(fā)現(xiàn)中樞有幾十種內(nèi)源性阿片肽及其受體，但花費(fèi)了半個(gè)世紀(jì)得出的結(jié)論是阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用和成癮、呼吸抑制以及便秘等副作用均通過(guò)阿片mu受體，從分子藥理學(xué)機(jī)制上還難以開(kāi)發(fā)出非成癮的阿片類藥物[18]。而美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)因?yàn)橐獮榘⑵愃幬镂C(jī)負(fù)主責(zé)而被解散，至此IASP失去了一個(gè)最重要的分會(huì)，美國(guó)也失去了惟一一個(gè)研究疼痛的學(xué)術(shù)組織，誰(shuí)去解決疼痛問(wèn)題呢？

1.2 環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)2抑制劑的興與衰

傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一類常用的消炎止痛藥，其機(jī)制是通過(guò)抑制COX阻斷從花生四烯酸向介導(dǎo)炎癥和疼痛的前列腺素生物合成，普遍用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和血栓等。但NSAIDs類藥物有個(gè)很大的毒副作用，即阻斷合成介導(dǎo)保護(hù)消化道黏膜和血小板凝血功能的前列腺素，因此長(zhǎng)期服用可以導(dǎo)致消化道潰瘍、出血和心腎損害等，顯然這類藥物適合控制急性炎性疼痛但不適合控制慢性疼痛[19]。1990年代初期，科學(xué)家鑒定出兩類COX基因及其蛋白產(chǎn)物：COX1基因編碼結(jié)構(gòu)酶，參與合成胃腸道保護(hù)和血小板凝血功能等前列腺素，而COX2是誘生酶，通常情況下表達(dá)很低，但在炎癥、疼痛等情況下較特異地表達(dá)在炎癥部位如風(fēng)濕關(guān)節(jié)組織，提示其可能特異地催化合成介導(dǎo)炎癥和疼痛的前列腺素，這為開(kāi)發(fā)出胃腸道毒副作用小的新藥提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)[19]。1999年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)分別批準(zhǔn)PFIZER和MERCK推出的COX2選擇性抑制劑塞來(lái)昔布(Celecoxib，商品名CELEBREX?，中國(guó)大陸上市商品名：西樂(lè)葆?)和羅非昔布(Rofecoxib，商品名VIOXX?)用于治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病[20-21]。初期臨床試驗(yàn)重點(diǎn)觀察的主要指標(biāo)是該類藥物對(duì)胃腸道的毒副作用，分別叫Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study(CLASS)研究項(xiàng)目和Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study(VIGOR)研究項(xiàng)目，觀察結(jié)果均顯示兩種COX2選擇性抑制劑對(duì)胃腸道黏膜的損傷較非選擇性COX抑制劑NSAIDs類藥物小，鎮(zhèn)痛藥效大概一致[19-21]。但是，2001年來(lái)自美國(guó)克利夫蘭診所心血管醫(yī)學(xué)科的一項(xiàng)回顧性薈萃分析研究首次發(fā)現(xiàn)，VIGOR和CLASS兩個(gè)研究項(xiàng)目的患者在服用Rofecoxib(50 mg/d，n=4 047；對(duì)照組萘普生1 000 mg/d，n=4 029)和Celecoxib(800 mg/d，n=3 987；對(duì)照組布洛芬2 400 mg/d，n=1 996或雙氯芬150 mg/d，n=1 985)后心肌梗死事件發(fā)生率均較對(duì)照組高[22]。在11個(gè)月的隨訪中，Rofecoxib累計(jì)心血管事件隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)顯著增多，較萘普生的相對(duì)危險(xiǎn)度高達(dá)2.38(95%CI：1.39～4.00；P=0.002)。2000年，MERCK又向FDA申請(qǐng)另一個(gè)適應(yīng)證，用于預(yù)防腺瘤性息肉的臨床試驗(yàn)，結(jié)果18個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示Rofecoxib(25 mg/d)的血栓源性心血管事件仍比安慰組高出5倍[23-25]。2004年9月30日，MERCK主動(dòng)要求撤回ROFECOXIB在全球銷售。Rofecoxib于1999年5月被FDA批準(zhǔn)上市，1999—2001年其處方在NSAIDs類藥物中的占有率就從38%上升到65%，2003年銷售額達(dá)25億美元，占公司稅收的11%，下架后股票驟然跌落27%，損失250億美元[24]。2004年12月17日美國(guó)FDA叫停PFIZER主持的Celecoxib的全部臨床試驗(yàn)，因?yàn)樵谄骄?3個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，400 mg/d造成的心血管事件比安慰劑高出3.4倍，比200 mg/d要高出2.5倍(FDA News & Events，2004)。之后，COX2抑制劑的安全性遭到普遍質(zhì)疑，基本退出用于慢性疼痛的日常管理，這類藥物的失敗對(duì)國(guó)際上鎮(zhèn)痛新藥的研發(fā)產(chǎn)生了極大的負(fù)面影響，藥企紛紛退出，再加上近10年美國(guó)的阿片類藥物危機(jī)，使疼痛轉(zhuǎn)化研究雪上加霜，一蹶不振。

1.3 針刺鎮(zhèn)痛之困

針刺鎮(zhèn)痛是我國(guó)古代醫(yī)學(xué)的瑰寶，一方面因其對(duì)身體侵襲和傷害較小，副作用少，而且性價(jià)比高，至今仍在世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用[26-28]；但另一方面，由于以下四個(gè)原因，其臨床療效一直被廣泛質(zhì)疑：一是針刺鎮(zhèn)痛的反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，一般平均需要持續(xù)治療5周以上才能有顯著效果[29]；二是針刺工具、針?lè)ā⒔?jīng)絡(luò)穴位、參數(shù)、療程和適應(yīng)證不統(tǒng)一，薈萃分析得出的結(jié)論分歧很大；三是缺乏高質(zhì)量的符合循證醫(yī)學(xué)設(shè)計(jì)原則和方法的臨床試驗(yàn)；四是慢性疼痛病因復(fù)雜、癥狀表象主要靠主觀評(píng)估指標(biāo)而沒(méi)有客觀指標(biāo)來(lái)代替[30]。ERNST等[30]通過(guò)11個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)2000—2009年發(fā)表的多種語(yǔ)言的針刺鎮(zhèn)痛臨床研究的綜述進(jìn)行回顧，在57個(gè)符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究中，患者涉及纖維肌痛、癌性疼痛、術(shù)后疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、頭痛、內(nèi)臟疼痛和肌肉骨骼關(guān)節(jié)痛等，但只有4個(gè)研究方法較可靠，而且只有頸痛的療效有臨床意義。在近10年來(lái)的臨床試驗(yàn)薈萃分析數(shù)據(jù)中，針刺療法對(duì)慢性疼痛，如纖維肌痛[31]、慢性癌性疼痛[32-33]、慢性術(shù)后和創(chuàng)傷后疼痛[34-35]、慢性神經(jīng)病理性疼痛[36]、慢性內(nèi)臟疼痛[37-38]和慢性肌肉骨骼關(guān)節(jié)疼痛等[39-41]的療效差異較大，具體表現(xiàn)在用同一種針刺方法和評(píng)估方法(0～100視覺(jué)模擬量表、0～10數(shù)字打分法等)針對(duì)同一種疼痛得出的結(jié)論相差很大，效果迥異，所以還不能確定針刺療法在慢性疼痛治療中的最佳痛病(適應(yīng)證)是什么,怎么治,如何制定針刺鎮(zhèn)痛的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 神經(jīng)病理性疼痛治療乏術(shù)

神經(jīng)病理性疼痛是臨床上診斷比較困難、治療比較頑固的一類慢性疼痛，因病因復(fù)雜繁多且缺乏有效的治療藥物和干預(yù)方法而被視為病痛中的“癌癥”[42-45]。慢性神經(jīng)病理性疼痛不僅有難以忍受的感覺(jué)和情緒異常，還常伴有失眠、失能、活動(dòng)受限、焦慮、抑郁和認(rèn)知障礙，患者常因疼痛難忍而痛不欲生，自殺率很高。經(jīng)2019年5月WHO第72屆世界衛(wèi)生大會(huì)(World Health Assembly，WHA)通過(guò)并于2022年2月11日正式生效的《國(guó)際疾病分類》第11次修訂本(International Classification of Diseases 11th Revision，ICD-11)首次收錄慢性疼痛分類并將慢性神經(jīng)病理性疼痛分為外周和中樞兩大類，其中慢性外周神經(jīng)病理性疼痛包括三叉神經(jīng)痛、慢性外周神經(jīng)損傷后疼痛、痛性多發(fā)神經(jīng)病變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛和痛性根性病變；慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛包括脊髓損傷關(guān)聯(lián)慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛、腦損傷關(guān)聯(lián)慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛、慢性中樞卒中后疼痛和多發(fā)性硬化關(guān)聯(lián)慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛[46-48]。按照ICD-11定義，慢性疼痛是指在時(shí)間上持續(xù)3個(gè)月及以上的疼痛，這個(gè)定義沒(méi)有任何科學(xué)依據(jù)，只是按其他臨床慢性疾病照搬下來(lái)，IASP已將1個(gè)月仍無(wú)法痊愈的疼痛確定為慢性疼痛。

據(jù)1966—2012年發(fā)表的21份流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，普通人群神經(jīng)病理性疼痛總患病率為3%～17%，特定患病率如帶狀皰疹后神經(jīng)痛為28%～42%，三叉神經(jīng)痛為26%～42%，痛性多發(fā)神經(jīng)病變?yōu)?5%～72%[42]。我國(guó)第一份基于ICD-11慢性疼痛分類對(duì)疼痛科50歲以上患者現(xiàn)狀的調(diào)查結(jié)果顯示，神經(jīng)病理性疼痛占比高達(dá)32.43%，排在七大類慢性疼痛的首位[49]。

由于對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的本質(zhì)認(rèn)識(shí)在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)模糊不清，在把慢性疼痛作為疾病來(lái)處理之前，神經(jīng)病理性疼痛被定義為“因神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損傷和功能障礙而產(chǎn)生的疼痛”[50]。但在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)“功能障礙”這個(gè)提法邊界模糊不清，很難與傷害性或炎性疼痛相區(qū)別，另外“神經(jīng)系統(tǒng)”范圍太大，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損傷出現(xiàn)的肌緊張和肌痙攣性疼痛等不屬于神經(jīng)病理性疼痛。為了克服定義邊界模糊不清的問(wèn)題，IASP神經(jīng)病理性疼痛多學(xué)科專家組經(jīng)過(guò)認(rèn)真討論重新把定義修訂為“由軀體感覺(jué)系統(tǒng)的損傷或疾病直接產(chǎn)生的疼痛”[51]。這個(gè)定義用“軀體感覺(jué)系統(tǒng)”代替“神經(jīng)系統(tǒng)”，用“疾病”代替“功能障礙”，澄清了邊界并限定了內(nèi)涵，已被收入《國(guó)際神經(jīng)病理性疼痛評(píng)估診療指南》，并已被廣泛采用[52]。該指南還明確了神經(jīng)病理性疼痛的特殊診療評(píng)估工具和量表，如信效度較好的LANSS表及S-LANSS簡(jiǎn)表、神經(jīng)病理性疼痛問(wèn)卷、德文DN4問(wèn)卷和painDETECT等[52]。

在臨床上，傳統(tǒng)的阿片類和NSAIDs類鎮(zhèn)痛藥物因上述副作用以及對(duì)慢性神經(jīng)病理性疼痛的療效有限，不能作為首選治療藥物[44-45]。加巴噴丁是美國(guó)WARNER-LANBERT公司開(kāi)發(fā)并于1993年上市的抗癲癇藥，1999年隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)確認(rèn)對(duì)帶狀皰疹后神經(jīng)痛和糖尿病性痛性多發(fā)神經(jīng)病變等有效，普瑞巴林是PFIZER開(kāi)發(fā)的與加巴噴丁結(jié)構(gòu)類似的另一款化合物，美國(guó)FDA于2004年批準(zhǔn)可用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛和糖尿病性痛性多發(fā)神經(jīng)病變兩個(gè)適應(yīng)證，2005年和2006年相繼批準(zhǔn)用于抗癲癇和抗焦慮，但至今沒(méi)有增加新的適應(yīng)證。另外，抗抑郁類藥物(三環(huán)類、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑或選擇性5-HT再攝取抑制劑)可以用于輔助治療。近年來(lái)，回顧性薈萃分析資料顯示在已發(fā)表的174個(gè)RCT研究中，長(zhǎng)期大劑量服用加巴噴丁和普瑞巴林除了有耐藥問(wèn)題之外，還有很多如頭暈、嗜睡等副作用[44]。另外一項(xiàng)對(duì)介入干預(yù)療法的薈萃分析也顯示，硬膜外和鞘內(nèi)阻滯加激素、交感神經(jīng)阻滯、射頻和脈沖射頻、脊髓電刺激、深部腦刺激、運(yùn)動(dòng)皮層電刺激和微血管減壓術(shù)等因?yàn)槿狈Ω哔|(zhì)量的RCT，是否可推薦為某種神經(jīng)病理性疼痛的治療尚無(wú)法下結(jié)論[43]。因此，當(dāng)前慢性神經(jīng)病理性疼痛的患者仍處于缺醫(yī)少藥的乏術(shù)階段。針對(duì)RCT研究結(jié)果存在的參差不齊的質(zhì)量問(wèn)題，美國(guó)FDA已發(fā)起了“鎮(zhèn)痛、麻醉和成癮臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化創(chuàng)新機(jī)遇和網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃”，用標(biāo)準(zhǔn)效應(yīng)指數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)RCT的設(shè)計(jì)、檢測(cè)方法、被試患者的病痛種類、基礎(chǔ)疼痛強(qiáng)度參數(shù)、年齡和性別等，已取得一些新認(rèn)識(shí)[53]。

2 疼痛醫(yī)學(xué)科學(xué)知識(shí)體系闕如與轉(zhuǎn)化研究的“死亡之谷”

2.1 疼痛概念的演化與理論假說(shuō)之爭(zhēng)

在過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)的基礎(chǔ)理論研究與臨床實(shí)踐中，人們對(duì)疼痛本質(zhì)的認(rèn)識(shí)不斷增強(qiáng)，疼痛的定義和概念也不斷被更新和修訂[50-51,54-56]。1978年IASP常務(wù)理事會(huì)第一次通過(guò)疼痛的定義和有關(guān)名詞術(shù)語(yǔ)[54]，把疼痛定義為“一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)的不愉快的感覺(jué)與情緒體驗(yàn)，或用組織損傷這類詞匯所描述的主訴癥狀”，1994年正式刊登在IASP出版的《慢性疼痛分類》中[50]。2007年京都IASP世界疼痛大會(huì)再次討論修訂了疼痛基礎(chǔ)名詞術(shù)語(yǔ)草案[55]，2018年IASP當(dāng)值主席JUDITH TURNER批準(zhǔn)成立了一個(gè)14人特別工作小組，在廣泛征集哲學(xué)、語(yǔ)言、倫理、社會(huì)、環(huán)境、文化、心理、生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)護(hù)和患者意見(jiàn)的基礎(chǔ)上提出疼痛新定義草案，2019年8月7日至11月11日，經(jīng)3個(gè)月學(xué)會(huì)網(wǎng)站公示后再次討論修訂才形成最后的定義和7條補(bǔ)注[56]。疼痛的新定義是“一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)的或類似關(guān)聯(lián)的不愉快的感覺(jué)與情緒體驗(yàn)”，修訂的基本原則是：①適用于急慢性疼痛；②既適合人類又適合動(dòng)物；③要從個(gè)人經(jīng)歷出發(fā)，而不是從旁觀者經(jīng)歷出發(fā)；④在反映其復(fù)雜性和多樣性的基礎(chǔ)上，能夠簡(jiǎn)明扼要、清晰準(zhǔn)確地闡述不同的疼痛經(jīng)歷；⑤注釋條目既不代表疼痛生物學(xué)條款，也不是疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，只描述很難用短語(yǔ)定義的既重要又復(fù)雜的問(wèn)題[56]。通過(guò)比較1979年版和2020年版疼痛定義，新定義刪除了“或用組織損傷這類詞匯所描述的主訴癥狀”的句子，目的是兼顧有語(yǔ)言或無(wú)語(yǔ)言交流能力的人(嬰兒、癡呆、昏迷等患者)和動(dòng)物；另外增加了“類似關(guān)聯(lián)的”詞語(yǔ)兼顧了某些無(wú)明確損傷部位的原發(fā)性慢性疼痛如纖維肌痛、復(fù)雜性局部疼痛綜合征、慢性顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病和大腸激惹綜合征等[47-48]。對(duì)比1979年版，2020年版的7條補(bǔ)注更加強(qiáng)調(diào)了生物社會(huì)心理對(duì)個(gè)人體驗(yàn)的影響，更加尊重個(gè)人痛苦經(jīng)歷的表述和解除痛苦的權(quán)力，強(qiáng)調(diào)了疼痛既有機(jī)體適應(yīng)功能，也有機(jī)體適應(yīng)不良而表現(xiàn)出的副作用。疼痛新舊定義更替間隔40年，時(shí)間上剛好與ICD-11慢性疼痛分類遙相呼應(yīng)，這反映了以“癥”為中心的疼痛診療時(shí)代已經(jīng)終結(jié)，取而代之的是以“病”為核心的疼痛醫(yī)學(xué)發(fā)展新時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨，這是一個(gè)帶著無(wú)限希望的新開(kāi)端。

回顧歷史，我們發(fā)現(xiàn)疼痛的理論研究也是一個(gè)不平凡的并充滿爭(zhēng)議的漫長(zhǎng)過(guò)程[57]。經(jīng)考證，世界上最古老的醫(yī)書(shū)《黃帝內(nèi)經(jīng)》(大約成書(shū)于春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期)是最早提出組織損傷和疼痛關(guān)系的文獻(xiàn)，《素問(wèn)》中：“陰主寒，寒傷形。陽(yáng)主熱，熱傷氣。氣傷痛，形傷腫。故先痛而后腫者氣傷形也，先腫而后痛者形傷氣也?！狈g過(guò)來(lái)的意思就是，陰氣盛時(shí)寒癥為主，寒癥(血供不足)則引起組織損傷、腫脹等炎癥反應(yīng)(傷腫)；陽(yáng)氣盛時(shí)熱癥為主，熱癥(紅腫熱炎癥反應(yīng))則引起疼痛(傷痛)，疼痛可以促進(jìn)炎癥，炎癥反過(guò)來(lái)也可以促進(jìn)疼痛。后來(lái)，醫(yī)學(xué)家蓋倫(CLAUDIUS GALENUS，129—199年)將“紅、腫、熱、痛”四癥納入醫(yī)書(shū)，為炎性疼痛概念的建立打下了基礎(chǔ)。同時(shí)期，華佗(145—208年)發(fā)明了用于外科手術(shù)的麻沸散，雖然失傳，但據(jù)考證是世界上最早的麻醉鎮(zhèn)痛劑。

雖然疼痛理論學(xué)說(shuō)的起源可以追溯到11世紀(jì)AVICENNA(980—1037年)所著的《醫(yī)典》，但現(xiàn)代主要疼痛理論學(xué)說(shuō)或假說(shuō)卻萌芽于19世紀(jì)后半葉，興于20世紀(jì)中葉“閘門說(shuō)”提出之后的數(shù)十年，因?yàn)閷W(xué)界普遍認(rèn)為是“閘門說(shuō)”的提出開(kāi)啟了疼痛實(shí)驗(yàn)研究，因此WALL和MELZACK被尊為“疼痛實(shí)驗(yàn)研究之父”[18]。從比較經(jīng)典的四大疼痛學(xué)說(shuō)(即疼痛特異說(shuō)、強(qiáng)度說(shuō)、模式說(shuō)和閘門說(shuō))的研究歷史來(lái)看，因?yàn)槿魏我环N學(xué)說(shuō)都有正確的一面也有錯(cuò)誤和片面的一面，所以都無(wú)法成為指導(dǎo)疼痛研究和實(shí)踐的萬(wàn)能學(xué)說(shuō)[57]。進(jìn)入21世紀(jì)后，隨著多種人腦成像技術(shù)在人體疼痛實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用，又誕生了一些新學(xué)說(shuō)或新假說(shuō)，但這些學(xué)說(shuō)或假說(shuō)也因?yàn)榛蛑贿m用于生理狀況而不適用于病理狀況，或只適用于急性疼痛而不適用于慢性疼痛，或只適用于組織損傷炎性疼痛而不適用于神經(jīng)病理性疼痛，或只適用于一類疼痛的診療而不適用于其他種類疼痛的診療，所以也不能成為指導(dǎo)疼痛研究和實(shí)踐的萬(wàn)能學(xué)說(shuō)[58-65]。

2.2 疼痛動(dòng)物模型與轉(zhuǎn)化研究的“死亡之谷”

如同轉(zhuǎn)化研究中的共性問(wèn)題，疼痛生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究也進(jìn)入了“死亡之谷”[66-69]?！八劳鲋取笔侵干镝t(yī)學(xué)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化過(guò)程中存在的一個(gè)困境，即生物醫(yī)學(xué)研究成果學(xué)術(shù)水平越來(lái)越高，但卻與向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的距離越來(lái)越遠(yuǎn)，越來(lái)越難，就像一個(gè)深谷不可逾越[66-67]。“死亡之谷”的主要問(wèn)題之一是動(dòng)物疾病或疼痛模型是否能夠真實(shí)可靠地反映人類疾病或病痛的復(fù)雜病理生理狀況？基礎(chǔ)理論研究可以提出假說(shuō)，但假說(shuō)的正確性和不正確性的概率各占50%，如果無(wú)數(shù)次實(shí)驗(yàn)證明它是正確的則可以被樹(shù)立為學(xué)說(shuō)，但如果無(wú)數(shù)次實(shí)驗(yàn)不能證明其正確性則被視為錯(cuò)誤而被自然拋棄，這個(gè)過(guò)程就是追求科學(xué)真理的過(guò)程。動(dòng)物模型則不同，如果能夠真實(shí)可靠地反映人類疾病或病痛復(fù)雜的病因和病理生理狀況，則既可用于研究人的臨床疾病發(fā)生發(fā)展和預(yù)后過(guò)程，也可以用于開(kāi)發(fā)新藥或診療技術(shù)；但如果不能夠真實(shí)可靠地反映人類疾病或病痛復(fù)雜的病因和病理生理狀況，則不僅不能用于理解疾病或病痛的本質(zhì)，也不能用于新藥或診療技術(shù)的研發(fā)。這反映了動(dòng)物模型具有兩個(gè)極性，或趨向100%有用，或趨向100%無(wú)用，用趨向100%無(wú)用的動(dòng)物模型做出的研究成果即使100%正確，但與要用于證明和解決的問(wèn)題毫無(wú)關(guān)系。

實(shí)際上，在過(guò)去40余年的研究歷史中，疼痛學(xué)界開(kāi)發(fā)出了很多實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型[70]，但大多數(shù)是純粹的人工模型，如著名的福爾馬林(甲醛)模型、角叉菜椒模型、辣椒素模型、完全弗氏佐劑模型等，這些外源性物質(zhì)被注射入動(dòng)物皮下的確可以引起一些可以量化的動(dòng)物表型，但人類沒(méi)有或很少經(jīng)歷過(guò)這些外源化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的疼痛，所以其機(jī)制是否與人類經(jīng)歷過(guò)的病痛機(jī)制一致尚不清楚。此外，現(xiàn)有的神經(jīng)病理性疼痛模型大多數(shù)是用人工的辦法切割、結(jié)扎和擠壓外周神經(jīng)纖維或脊神經(jīng)根，這些模型只能反映外周神經(jīng)損傷后疼痛，但不能夠反映病例高發(fā)的外周和中樞神經(jīng)病變性疼痛，如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和痛性神經(jīng)病變等[46-48]。另外，動(dòng)物年齡、種屬(遠(yuǎn)交系或近交系)、性別、解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)機(jī)能、慢性病痛的病程等都存在與人類臨床病痛不一致的地方，如大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究偏向選擇1～4月齡成年動(dòng)物、雄性大小鼠、制作程序短而簡(jiǎn)單的模型，但用這些模型找到的分子藥靶不足以反映出臨床慢性疼痛的真實(shí)情況，造成所謂的“動(dòng)物鎮(zhèn)痛”現(xiàn)象[68-69]。此外，人的疼痛評(píng)估主要指標(biāo)是主觀評(píng)分(如視覺(jué)模擬量表、數(shù)字打分法或問(wèn)卷)，但大多數(shù)動(dòng)物模型缺少自發(fā)疼痛行為而用誘發(fā)動(dòng)物縮足或抬足反射刺激方法評(píng)分，如熱刺激潛伏期和/或機(jī)械刺激閾值，因此尋找能夠反映人類慢性疼痛的定性和定量評(píng)價(jià)方法也是當(dāng)務(wù)之急[69]。由于家畜(牛、馬、羊、豬等)和寵物(貓和狗等)也會(huì)患有慢性疼痛關(guān)聯(lián)疾病如糖尿病等代謝疾病、骨關(guān)節(jié)疾病和神經(jīng)退行性疾病，而這些大動(dòng)物的解剖學(xué)、生理學(xué)和病理生理學(xué)等與人類健康和疾病情況很相似，所以已有學(xué)者提出疼痛生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究應(yīng)該用大動(dòng)物代替嚙齒類小動(dòng)物[71-72]。但使用大動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)存在倫理、高成本和評(píng)估技術(shù)方法等問(wèn)題，何去何從尚無(wú)定論。

3 慢性疼痛轉(zhuǎn)化研究的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

WHO國(guó)際分類之家(WHO-Family of International Classifications，WHO-FIC)下設(shè)三大分類功能：《國(guó)際疾病分類》(International Classification of Diseases，ICD)，《國(guó)際功能、失能和健康分類》和《國(guó)際健康干預(yù)分類》，這三大分類是人類健康、功能與失能、疾病和診療專業(yè)屬性信息識(shí)別編碼集合和標(biāo)簽。

ICD是根據(jù)疾病的病因、病理、臨床表現(xiàn)和解剖學(xué)部位等特性，賦予17 000個(gè)傷害、疾病和死因以統(tǒng)一代碼。這個(gè)編碼系統(tǒng)用超過(guò)120 000個(gè)可編碼術(shù)語(yǔ)對(duì)超過(guò)160萬(wàn)種臨床情況進(jìn)行分門別類有序組合，可作為流行病學(xué)調(diào)查、健康管理和臨床診療的標(biāo)準(zhǔn)編碼工具，也可用于世界各國(guó)一般健康狀況、疾病發(fā)病率、患病率以及其他健康問(wèn)題的監(jiān)測(cè)，提供完整統(tǒng)一的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。1853年，法國(guó)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家耶克·貝蒂龍(JACQUES BERTILLON)提出“疾病死亡原因統(tǒng)計(jì)分類法”，之后1900、1920、1929和1938年巴黎國(guó)際統(tǒng)計(jì)學(xué)會(huì)議上將其命名為《國(guó)際死因分類法》，即ICD-2～I(xiàn)CD-5版；1948年4月7日新成立的WHO接管并將其更名為《國(guó)際疾病、外傷與死因統(tǒng)計(jì)分類法》(即ICD-6)，之后1957、1966、1975年分別公布ICD-7～I(xiàn)CD-9版；1990年第43屆世界衛(wèi)生大會(huì)(World Health Assembly, WHA)通過(guò)ICD-10修訂版(1993年1月1日生效)[73]。2007年WHO成立由31個(gè)成員國(guó)組成的修訂指導(dǎo)委員會(huì)啟動(dòng)ICD-11修訂版工作，IASP與WHO也組成慢性疼痛分類特別工作小組，于2014年10月完成ICD-11修訂版慢性疼痛分類《草案》并發(fā)表于《疼痛》(Pain)期刊征求意見(jiàn)[74-75]。2016年10月12日至14日在東京舉行由39個(gè)成員國(guó)參加的ICD-11修訂會(huì)議，2017年1月至10月廣泛征求ICD-11修訂稿反饋意見(jiàn)，2018年6月18日WHO官方網(wǎng)站公布ICD-11修訂版網(wǎng)絡(luò)預(yù)覽版(暫定)，2018年10月26日修訂指導(dǎo)委員會(huì)建議在第72屆WHA上討論通過(guò)ICD-11修訂版，2018年10月22日至27日在漢城舉辦的WHO-FIC網(wǎng)絡(luò)會(huì)議通過(guò)試行，2019年1月WHO第144次執(zhí)委會(huì)決定將ICD-11修訂版提交第72屆WHA表決，2019年2月22日、3月7日、3月21日WHO顧問(wèn)委員會(huì)專門組織修訂審核工作會(huì)議，第72屆WHA于2019年5月25日表決通過(guò)了ICD-11修訂版(2022年2月11日正式生效)[76]。2018年12月14日國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)也在官網(wǎng)發(fā)出“關(guān)于印發(fā)國(guó)際疾病分類第十一次修訂本(ICD-11)中文版的通知”(國(guó)衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2018〕52號(hào))[77]。

基于慢性疼痛的疾病屬性，2015年的《草案》將慢性疼痛分為七大類[74-75]，包括：①慢性原發(fā)性疼痛；②慢性癌性疼痛；③慢性術(shù)后疼痛和創(chuàng)傷后疼痛；④慢性神經(jīng)病理性疼痛；⑤慢性頭痛和頜面部疼痛；⑥慢性內(nèi)臟疼痛；⑦慢性肌肉骨骼疼痛。但2018年WHO公布的ICD-11修訂版臨時(shí)網(wǎng)絡(luò)版并沒(méi)有完全采用該《草案》，不僅沒(méi)有按IASP的方案把慢性疼痛單獨(dú)作為一類疾病去編碼，還仍然把大多數(shù)疼痛作為“癥狀”分屬于不同疾病的“根母系”去編碼[47,73]。為了進(jìn)一步統(tǒng)一和完善ICD-11修訂版慢性疼痛分類，IASP再次協(xié)同WHO制訂了新的獨(dú)立而系統(tǒng)的慢性疼痛分級(jí)診斷分類目錄并重新提交第72屆WHA表決通過(guò)，這是疼痛醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個(gè)新的里程碑，標(biāo)志著慢性疼痛第一次以疾病的“身份”載入人類健康編碼史冊(cè)，也為疼痛醫(yī)學(xué)的發(fā)展指明了新的方向[47-48]。

2019年第72屆WHA通過(guò)的ICD-11修訂版(終版)慢性疼痛分類按母子系分類編碼，如將“慢性疼痛”(1級(jí)診斷)分為“慢性原發(fā)性疼痛”和“慢性繼發(fā)性疼痛”兩大類(2級(jí)診斷)，其次在2級(jí)診斷編碼“慢性原發(fā)性疼痛”下設(shè)3級(jí)診斷，如“慢性彌散性疼痛”，再次在3級(jí)診斷“慢性彌散性疼痛”下設(shè)第4級(jí)診斷編碼，如“纖維肌痛”[48]。慢性繼發(fā)性疼痛分為六個(gè)亞類，名稱分別為：慢性繼發(fā)性癌癥相關(guān)疼痛、慢性繼發(fā)性術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛、慢性繼發(fā)性神經(jīng)病理性疼痛、慢性繼發(fā)性頭痛或頜面部疼痛、慢性繼發(fā)性內(nèi)臟疼痛和慢性繼發(fā)性肌肉骨骼疼痛[48]。

新時(shí)代疼痛醫(yī)學(xué)的發(fā)展要?jiǎng)?wù)就是要以ICD-11修訂版慢性疼痛分類為指導(dǎo)，緊密圍繞疼痛科的核心疾病制訂“臨床-實(shí)驗(yàn)室-臨床”的轉(zhuǎn)化研究策略，其內(nèi)涵和任務(wù)目標(biāo)就是：①首先基于ICD-11修訂版慢性疼痛分類做好流行病學(xué)調(diào)查工作，找出疼痛醫(yī)學(xué)獨(dú)特的并急需解決的核心疾病(突出單病痛)，然后圍繞核心疾病去研究和開(kāi)發(fā)核心診療技術(shù)、藥物和干預(yù)方法，實(shí)現(xiàn)從臨床到實(shí)驗(yàn)室再到臨床的轉(zhuǎn)化研究思路和策略；②要改變以往以“癥”為中心的思路，變“癥”為“病”，加強(qiáng)并突出慢性疼痛的病因?qū)W、慢性繼發(fā)性疼痛關(guān)聯(lián)疾病的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸機(jī)制與疼痛的時(shí)空關(guān)聯(lián)、慢性疼痛的病理解剖學(xué)和病理生理學(xué)，了解和認(rèn)識(shí)單病痛全程醫(yī)學(xué)特點(diǎn)和內(nèi)涵，找出共性和特殊性，以實(shí)現(xiàn)共性共治、特病特治；③以核心單病痛如某種神經(jīng)病理性疼痛為目標(biāo)制作病因匹配、年齡匹配、性別匹配、環(huán)境匹配、飲食匹配和時(shí)程匹配的不同病痛動(dòng)物模型，揭示其分子與細(xì)胞機(jī)制，篩選分子藥靶，開(kāi)發(fā)出非成癮、副作用小且適于長(zhǎng)期慢性服用的藥物和干預(yù)手段；④要認(rèn)識(shí)到慢性疼痛與急性疼痛不同，它是軀體疾病與精神疾病共病，所以研究慢性疼痛要樹(shù)立多維度、多層次、多系統(tǒng)觀念，既要研究感覺(jué)與知覺(jué)，也要研究情緒、認(rèn)知、社會(huì)行為動(dòng)機(jī)，既要研究免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)，也要研究外周器官微生態(tài)(如胃腸道微生物組學(xué))，形成所謂“生物-社會(huì)心理-環(huán)境-腦-行為”研究范式；⑤重塑疼痛醫(yī)學(xué)理論學(xué)說(shuō)并構(gòu)建疼痛醫(yī)學(xué)科學(xué)體系。