鄭琦 孫林

動脈粥樣硬化(AS)斑塊中的局灶性鈣化較常見，且隨著年齡的增長而增加。在病理生理過程中，鈣化包括微鈣化、碎片狀鈣化、鈣化斑塊等多種形式。然而，這些不同形式鈣化灶的發(fā)病機(jī)制和臨床意義尚不清楚。目前冠狀動脈鈣化(CAC)的藥物治療非常有限，一些介入治療雖可減輕鈣化所致的血管狹窄，但術(shù)后并發(fā)癥和患者遠(yuǎn)期預(yù)后的改善仍不理想。本文主要對CAC的病理生理機(jī)制、目前的檢測手段及治療方法進(jìn)行綜述。

一、病理生理機(jī)制

血管鈣化可分為兩種形式，取決于其位置在內(nèi)膜(內(nèi)膜鈣化)或中膜。血管中膜鈣化主要影響下肢的外周動脈，導(dǎo)致動脈彈性喪失，常見于周圍血管疾病患者。而CAC的主要類型是內(nèi)膜鈣化，因此本文重點(diǎn)討論內(nèi)膜鈣化。既往CAC普遍被認(rèn)為是一種被動的、與年齡相關(guān)的血管退行性變，亦或是鈣磷代謝紊亂所致，如慢性腎功能不全、高磷血癥等。但隨著近年來研究者們對其病理生理機(jī)制的深入研究，目前認(rèn)為，CAC的發(fā)生是一種可調(diào)控的、主動的、與細(xì)胞及炎癥因子表達(dá)相關(guān)的過程[2]。

血管鈣化始于局部膠原纖維減少的炎癥區(qū)域[3]。在頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的標(biāo)本中，基質(zhì)小泡在斑塊的非細(xì)胞區(qū)和彈性纖維區(qū)域尤其豐富[4]。巨噬細(xì)胞和增殖表型的平滑肌細(xì)胞(SMC)在死亡過程中釋放的基質(zhì)小泡和凋亡小體促成了血管內(nèi)膜和中膜鈣化的早期階段。細(xì)胞外囊泡是分泌到細(xì)胞外基質(zhì)的一組異質(zhì)性的膜性亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，根據(jù)大小和類型的不同，細(xì)胞外囊泡被廣泛地劃分為三大類：外泌體(40～100 nm；富含膽固醇、鞘磷脂和神經(jīng)酰胺)、凋亡小體(50～5 000 nm)和基質(zhì)囊泡(30～300 nm)或稱基質(zhì)小泡。這些細(xì)胞外囊泡包含各種各樣的物質(zhì)，包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和微核糖核酸等[4]。囊泡成核位點(diǎn)使磷酸鈣沉積，進(jìn)而發(fā)展成無定形磷酸鈣，然后形成更多的晶體結(jié)構(gòu)，如羥基磷灰石[5]。然而，目前尚未明確哪個(gè)過程先發(fā)生，是囊泡驅(qū)動的鈣晶體形成還是血管SMC的轉(zhuǎn)分化[6]為血管鈣化創(chuàng)造了初始的環(huán)境。CAC的最早形式為微鈣化，常伴有病理性內(nèi)膜增厚，大小為0.5～15.0 μm不等，可采用特殊的染色如硝酸銀和茜素紅染色觀察到，光鏡下可看到在脂質(zhì)池中的早期微鈣化，被認(rèn)為是由SMC凋亡引起。初始鈣化發(fā)生在直徑較小的基質(zhì)小泡中，只能通過電鏡觀察[7]。除了細(xì)胞凋亡，基質(zhì)小泡也參與微鈣化的過程。SMC凋亡導(dǎo)致的是細(xì)小的微鈣化，而凋亡的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的是較大的點(diǎn)狀突起。隨著時(shí)間的推移，微鈣化隨著斑塊的進(jìn)展而變大，形成斑點(diǎn)狀和碎片狀的鈣化。最近的一項(xiàng)病理研究顯示，微鈣化、點(diǎn)狀鈣化和碎片狀鈣化在不穩(wěn)定斑塊(斑塊破裂或侵蝕)中多見，而片狀鈣化在穩(wěn)定斑塊中較為普遍[8]。之后，鈣化從壞死核心的外邊緣發(fā)展到周圍的膠原基質(zhì)。碎片狀鈣化區(qū)通常>1 mm。愈合的破裂斑塊和纖維鈣化斑塊中經(jīng)常可見碎片狀和片狀鈣化。鈣化的進(jìn)一步發(fā)展則是成為鈣化斑塊，典型的鈣化斑塊為>1個(gè)象限的片狀或板狀鈣化，包括SMC和膠原基質(zhì)。而后，鈣化片可能會在機(jī)械應(yīng)力作用下斷裂，導(dǎo)致結(jié)節(jié)狀鈣化的形成[9]。這些突起的結(jié)節(jié)可造成內(nèi)皮和底層膠原基質(zhì)的不連續(xù)，并導(dǎo)致急性管腔內(nèi)血栓形成，此時(shí)稱為鈣化結(jié)節(jié)。病理研究結(jié)果顯示，鈣化結(jié)節(jié)引起了2%～7%的急性血栓形成，是導(dǎo)致急性冠脈綜合征的機(jī)制之一[10]。

二、檢測手段

CT是檢測CAC最重要的無創(chuàng)工具，經(jīng)濟(jì)且便利。基于CT的鈣化評分，主要是Agatston評分，因其簡單易計(jì)算，已被用于預(yù)測無癥狀和有癥狀者心血管事件的相對未來風(fēng)險(xiǎn)[11]。世界各地指南建議對合適的無癥狀個(gè)體進(jìn)行CAC評估，以改善臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測[12]。臨床中使用的CT掃描分辨率為0.4～0.6 mm，能檢測到較大的鈣化。但由于空間分辨率受限，如碎片化、片狀和結(jié)節(jié)狀鈣化及壞死的核心，包括膽固醇結(jié)晶和纖維帽等，是無法觀察到的。有研究顯示微鈣化、點(diǎn)狀鈣化與斑塊破裂相關(guān)，而臨床使用的CT無法檢測到微鈣化?？茖W(xué)研究中采用的微CT掃描分辨率可達(dá)2.1 μm，可在未破裂的AS斑塊的纖維帽中顯示直徑>5 μm的微鈣化[13]。同樣的，臨床中所使用的MRI分辨率為1.3～1.8 mm，不能檢測到微小鈣化，且價(jià)格偏貴、檢測時(shí)間長。而用于科研的MRI分辨率可達(dá)250 μm，雖可檢測到點(diǎn)狀鈣化，但臨床不適用。血管內(nèi)超聲(IVUS)的分辨率可達(dá)到100～200 μm，其高敏感度(90%)和特異度(100%)被確定為檢測CAC的金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)鈣化病變的范圍，IVUS將CAC分為4類:Ⅰ類：鈣化弧度為0°～90°；Ⅱ類：鈣化弧度為91°～180°；Ⅲ類：鈣化弧度為181°～270°；Ⅳ類：鈣化弧度>270°。然而因其成像原理為聲學(xué)成像，不能穿透鈣化，這導(dǎo)致鈣化后方的病變呈現(xiàn)回聲陰影，故IVUS往往高估鈣化病變。光學(xué)相干斷層成像(OCT)是近年來迅速發(fā)展起來的光學(xué)成像手段，利用光纖導(dǎo)管發(fā)射的近紅外光檢測管腔，成像分辨率高達(dá)10 μm，被稱為“光學(xué)顯微鏡”，因其成像原理為光學(xué)，可穿透鈣化，故可較好地測量鈣化的深度及體積[14]，還適用于檢測血管內(nèi)膜鈣化及微鈣化。Nakahara等[4]開發(fā)了一種無創(chuàng)評估冠狀動脈斑塊的新方法，即使用尋骨示蹤劑18F的NaF標(biāo)記血管鈣化，進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描，雖然其空間分辨率較低，但顯影劑會追蹤鈣化分子，從而使炎癥、細(xì)胞凋亡和早期鈣化可見。近紅外光譜成像的原理同樣是使用近紅外熒光顯影劑追蹤與鈣化有關(guān)的分子，雖然近紅外光譜技術(shù)可用于臨床，然而目前尚無臨床顯影劑能被用于檢測。

三、治療方法

1.藥物治療：到目前為止，還無治療CAC的明確方法。有研究也在探討單純依靠藥物能否延緩或逆轉(zhuǎn)CAC的進(jìn)展。他汀類藥物可能通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞抗炎表型的極化從而促進(jìn)斑塊炎癥的愈合[15]，但其對于CAC的作用仍不清楚。在Francis心臟研究[16]中，1 005例冠狀動脈鈣化評分>第80個(gè)百分位、年齡和性別配對的患者隨機(jī)分配至阿托伐他汀每日20 mg組或安慰劑組，結(jié)果顯示，阿托伐他汀可降低低密度脂蛋白膽固醇水平，顯著降低主要心血管不良事件的發(fā)生率，但對CAC進(jìn)展則無影響。相反地，有IVUS研究顯示，使用他汀類藥物治療后，CAC患者的鈣化密度顯著增加，鈣化體積變大。綜上所述，他汀類藥物治療能降低心血管死亡率，對穩(wěn)定斑塊形態(tài)可能有雙重作用，即AS的消退和宏觀鈣沉積的增加。其他藥物如鈣通道阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、磷酸鹽結(jié)合劑及一些藥物補(bǔ)充劑(維生素B12、葉酸等)均被認(rèn)為可延緩CAC的進(jìn)展，但這些發(fā)現(xiàn)尚無大型的多中心試驗(yàn)來證實(shí)[17]。

2.介入治療：一些介入治療方法已被用于治療CAC，如球囊血管成形術(shù)、切割球囊、冠狀動脈旋磨術(shù)(RA)、支架植入術(shù)和經(jīng)皮腔激光冠狀動脈斑塊消融術(shù)等。CAC增加了球囊血管成形術(shù)的失敗率和并發(fā)癥，不僅如此，嚴(yán)重鈣化且分布不均的病變會妨礙介入器械的通過[18]。此外，由于鈣化程度的不同，從球囊施加到血管壁的力在病變上可能不均勻，這增加了夾層、心肌梗死、急性血管閉塞、再狹窄和主要不良心血管事件(MACE)的風(fēng)險(xiǎn)。一般建議，當(dāng)球囊壓力達(dá)到16 atm時(shí)，若鈣化病變?nèi)圆荒茏罴褦U(kuò)張，則不建議行支架植入術(shù)。切割球囊并不能去除冠狀動脈中的鈣化病變，它們是通過在AS斑塊中創(chuàng)建離散的切口來改善血管順應(yīng)性，使病變擴(kuò)大，減少血管的回縮，同時(shí)防止出現(xiàn)不可控制的夾層。切割球囊適用于處理病變較短(<20 mm)、輕到中度的CAC，且壓力不可超過12 atm，以避免切割刀片嵌入血管壁[19]。根據(jù)IVUS檢測下的Ⅲ～Ⅳ類鈣化病變，則不建議使用切割球囊。與切割球囊不同,RA設(shè)備能將堅(jiān)硬的組織磨成更小的顆粒(<10 μm)，同時(shí)不會作用于柔軟的彈性組織。在支架出現(xiàn)之前，單純使用RA治療CAC導(dǎo)致了新的內(nèi)膜增生、再狹窄率和重復(fù)血運(yùn)重建率增加，這很可能是由于此操作激活了血小板聚集，同時(shí)對管壁有熱損傷所致[20]。此外，存在鈣化病變的患者行RA后還增加了血栓形成、慢血流或無復(fù)流的風(fēng)險(xiǎn)及圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率。因此，為了獲得更好的預(yù)后，建議RA術(shù)后植入藥物洗脫支架(DES)。有大型研究結(jié)果已表明，對于中重度鈣化病變患者而言，使用DES比植入金屬裸支架(BMS)更安全有效[21]。準(zhǔn)分子激光冠狀動脈切除術(shù)(ELCA)通過光聲機(jī)制擴(kuò)大頑固的病變，雖然這項(xiàng)技術(shù)已被引入了20余年，但由于不確定的臨床結(jié)果及DES的出現(xiàn)，其已失去了吸引力。有研究顯示了ELCA的潛在手術(shù)并發(fā)癥，如處理淺表鈣化時(shí)常出現(xiàn)血管夾層和穿孔，以及術(shù)后隨訪再狹窄率較高[22]。最近，ELCA技術(shù)進(jìn)行了多次改進(jìn)，以進(jìn)一步改善手術(shù)的結(jié)果和安全性。對于中度鈣化，且在一些復(fù)雜的冠狀動脈病變中不適用DES及球囊血管成形術(shù)時(shí)，ELCA可作為一種可接受的替代治療方案[23]。

四、展望

CAC是冠狀動脈AS的重要標(biāo)志，是AS并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。復(fù)雜的鈣化過程，包括主動和被動的機(jī)制，已開始慢慢被了解。盡管針對CAC已進(jìn)行了大量的研究，但對其發(fā)病機(jī)制、臨床意義和治療方法的理解仍然有限。在CAC的病理生理學(xué)方面，關(guān)于內(nèi)膜鈣化與中膜鈣化形成的控制因素尚未完全明確，這兩種類型CAC的臨床意義仍有待闡明。目前碎片狀、斑點(diǎn)狀鈣化的存在是預(yù)測不穩(wěn)定斑塊的重要特征，而彌漫性纖維鈣化斑塊是穩(wěn)定斑塊的預(yù)測因子。因此想要獲得更準(zhǔn)確的預(yù)測，一個(gè)新的基于較高分辨率CT成像的CAC評分很有必要。我們還應(yīng)特別著重收集關(guān)于早期微鈣化和點(diǎn)狀鈣化的信息，由于其與急性冠脈綜合征患者不穩(wěn)定的高風(fēng)險(xiǎn)斑塊有關(guān)。目前，尚無針對性的藥物治療來延緩CAC的進(jìn)展。另一方面，對于有冠心病和嚴(yán)重冠狀動脈狹窄需要進(jìn)行血運(yùn)重建治療的患者，中重度CAC的存在是進(jìn)行冠狀動脈介入治療的一個(gè)臨床挑戰(zhàn)。今后的研究應(yīng)側(cè)重于了解CAC的病理生理機(jī)制，從而確定潛在的治療靶點(diǎn)，改進(jìn)介入治療策略。