鐘雯婷，王清水，黃義德，林堯

（福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，福建 福州 350117）

腎細(xì)胞癌（renal carcinoma cell，RCC）亦稱(chēng)腎癌，約占所有腎惡性腫瘤的90%，是泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中死亡率最高的腫瘤[1]。腎細(xì)胞癌早期診斷困難,晚期患者預(yù)后較差，世界范圍內(nèi)腎細(xì)胞癌的發(fā)病率和死亡率仍呈逐年上升的趨勢(shì)。已有研究表明，IL-6家族的細(xì)胞因子在腎細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。本文就IL-6細(xì)胞因子家族在腎細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 IL-6 細(xì)胞因子家族介紹

白介素IL-6家族是一組細(xì)胞因子，可以由多種細(xì)胞產(chǎn)生，他們以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的形式在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。該家族包括IL-6、IL-11、IL-27、白血病抑制因子（LIF）、腫瘤抑制素M（OSM）、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）、心肌營(yíng)養(yǎng)因子1（CT-1）和心肌營(yíng)養(yǎng)蛋白樣細(xì)胞因子（CLCF 1）[2]。

IL-6 細(xì)胞因子家族成員具有相似的上下拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的四螺旋束結(jié)構(gòu)，并且他們的受體基本含有信號(hào)傳導(dǎo)受體亞基gp130糖蛋白[3]。雖然gp130在所有細(xì)胞上都有表達(dá)，但僅gp130存在是無(wú)法結(jié)合細(xì)胞因子的。單個(gè)IL-6細(xì)胞因子家族成員的受體是細(xì)胞特異性的，這就意味著不同的細(xì)胞類(lèi)型，如腎組織細(xì)胞可以表達(dá)特定的IL-6細(xì)胞因子家族成員受體[3]。以下是IL-6細(xì)胞因子家族成員的介紹。

1.1 白細(xì)胞介素-6(IL-6)

1980 年白介素-6（interleukin 6，IL-6）被Weissenbach發(fā)現(xiàn)，命名為β2干擾素，在之后的研究中IL-6不斷被其他人發(fā)現(xiàn)并命名，直到1986年這些細(xì)胞因子的基因被克隆出來(lái)后，才正式命名為IL-6[4]。

IL-6 是一種分子量為21kD的蛋白質(zhì)，是到目前為止發(fā)現(xiàn)的功能最為廣泛的細(xì)胞因子之一。IL-6可影響多種免疫和生理過(guò)程，如免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)、炎癥、抗原特異性免疫反應(yīng)、造血、細(xì)胞代謝、凋亡、分化[5]。IL-6與IL-6受體（IL-6R）和gp130的二聚體結(jié)合，形成具有生物學(xué)活性的IL-6/IL-6R/gp130六聚體，之后可通過(guò) JAK-STAT（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子）途徑和Ras-MAPK（促分裂原激活蛋白激酶）途徑誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)，以實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能[6]。

1.2 白細(xì)胞介素-11(IL-11)

IL-11 最初被認(rèn)為是T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞極化以及血小板生成的調(diào)節(jié)劑[7]。成熟的IL-11是由178個(gè)氨基酸組成的細(xì)胞因子，表達(dá)于細(xì)胞外基質(zhì)中，已在許多癌癥中觀察到IL-11的表達(dá)水平異常升高，如乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌中。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)IL-11將會(huì)成為纖維化和炎癥治療的潛在靶點(diǎn)。在成纖維細(xì)胞中，IL-11可導(dǎo)致持續(xù)的ERK激活而沒(méi)有STAT相關(guān)的激活，ERK活化后可引起纖維化相關(guān)基因的表達(dá)[8]。

1.3 白細(xì)胞介素-27(IL-27)

IL-27 是由p28和EBI3亞單位通過(guò)二硫鍵組成的一種異源二聚體細(xì)胞因子[9]，主要表達(dá)在巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、炎性單核細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞中，在漿細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中也有表達(dá)。IL-27/IL-27R的信號(hào)通過(guò)增強(qiáng)多種Jak家族信號(hào)和激活傳導(dǎo)因子STAT1和STAT3從而發(fā)揮生物學(xué)活性[10]。IL-27作為免疫激活劑和免疫調(diào)節(jié)劑，可防止癌癥、感染性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，在治療腫瘤免疫治療、感染性疾病和自身免疫病上，IL-27是一個(gè)有吸引力的候選靶點(diǎn)。

1.4 白血病抑制因子（LIF）

LIF 是一種通過(guò)抑制分化影響細(xì)胞生長(zhǎng)的多功能細(xì)胞因子，最早在一篇關(guān)于M1小鼠髓系白血病細(xì)胞的研究中被報(bào)道[11]。新的證據(jù)表明，LIF在人類(lèi)癌癥中起著重要而復(fù)雜的作用，如LIF在乳腺癌、鼻咽癌、肺癌中起促癌作用，在結(jié)直腸癌、宮頸癌、胃癌中起抑癌作用。LIF參與了許多癌癥生長(zhǎng)和發(fā)展的關(guān)鍵過(guò)程，包括免疫耐受、化療和放療耐藥、維持癌癥干細(xì)胞樣表型和EMT[12]，靶向LIF作為一種新的腫瘤治療策略已被積極研究。

1.5 腫瘤抑制素M（OSM）

在活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，活化的T細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞和成骨細(xì)胞中可以檢測(cè)到OSM的表達(dá)[13]。與其他IL-6家族細(xì)胞因子不同的是，OSM可以通過(guò)兩種不同的受體復(fù)合物發(fā)出信號(hào)，I型OSM受體復(fù)合物由LIF R和gp130組成，而Ⅱ型OSM受體復(fù)合物由OSM R和gp130組成[14]。OSM可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、肝臟再生、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的去分化、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生其他細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子并刺激血管生成。

1.6 睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）

CNTF 最早由Helfand等在1976年發(fā)現(xiàn)，1984年Barbin等從雞睫狀神經(jīng)元中提取獲得，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)[15]。免疫組織化學(xué)已經(jīng)確定了CNTF在骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中參與了骨代謝。CNTF主要與CNTF R和gp130的二聚體結(jié)合，但也與IL-6 R結(jié)合并誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)，雖然這種相互作用親和力較低。在這種情況下，CNTF與IL-6R結(jié)合，通過(guò)由gp130和LIF R組成的受體復(fù)合物發(fā)出信號(hào)[3]。

1.7 心肌營(yíng)養(yǎng)素1（CT-1）

心肌營(yíng)養(yǎng)素1（CT-1或CTF1）最初是由Pennica等人[16]從小鼠心臟發(fā)育的胚胎干細(xì)胞中克隆表達(dá)出的一種蛋白質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)心肌細(xì)胞的肥大。CT-1的氨基酸總數(shù)為201個(gè)，在心臟、肺、腎臟、胰腺、前列腺、胸腺、卵巢、睪丸及血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞中均可檢測(cè)到CT-1及其CT-1 mRNA的表達(dá)。目前，還未找到CT-1獨(dú)有的受體，已明確的是它與LIFR和gp130的二聚體結(jié)合。

1.8 心肌營(yíng)養(yǎng)素樣細(xì)胞因子1（CLCF 1）

心臟營(yíng)養(yǎng)樣細(xì)胞因子(CLCF1或CLC)，更早被稱(chēng)為新神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-1（NNT-1）或b細(xì)胞刺激因子-3（BSF-3）。CLCF1參與了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)育的調(diào)節(jié)，在成人生物學(xué)、退行性疾病和癌癥中也具有潛在作用，與CT-1類(lèi)似，它沒(méi)有獨(dú)特的受體，而是與CNTFR和gp130的二聚體或LIFR和gp130的二聚體相互作用[3]。該因子也與可溶性睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受（soluble ciliary neurotrophic factor receptor，sCNTFR）CNTFR或細(xì)胞因子受體樣因子1（CRLF-1）結(jié)合，形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物CLCF1/CRLF1或CLCF1/sCNTFR激活STAT3信號(hào)通路[17]。

2 IL-6 細(xì)胞因子家族成員在腎癌中的研究

腎臟是人體的重要器官，參與許多關(guān)鍵功能的調(diào)節(jié)，以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。已有研究表明IL-6細(xì)胞因子家族在急性和慢性腎臟疾病中起著不同程度的影響，靶向IL-6細(xì)胞因子家族信號(hào)也成為治療多種腎臟疾病的可行療法的可能性，在腎癌中IL-6細(xì)胞因子家族成員同樣表現(xiàn)出了重要作用。

前面提到，IL-6是到目前為止研究最為深入的細(xì)胞因子之一，在腎癌中的研究也是如此。診斷時(shí)血液中檢測(cè)到多種炎癥細(xì)胞因子的水平升高，提示可能發(fā)生了腎細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移[18,19]。最有力的指標(biāo)是IL-6的表達(dá)，能夠在診斷時(shí)準(zhǔn)確定位轉(zhuǎn)移狀況[19]。有研究表明，IL-6和IL-27可能在RCC生物學(xué)中起作用，IL-6能與IL-27一起預(yù)測(cè)RCC患者的生存和復(fù)發(fā)。免疫組化顯示IL-6及其受體在腎癌患者的腫瘤細(xì)胞和血管中高表達(dá)，且IL-6水平高的患者預(yù)后較差。目前，靶向IL-6治療已成為治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的新策略。

最近，IL-11的促腫瘤作用被發(fā)現(xiàn)。IL-11通過(guò)其下游信號(hào)級(jí)聯(lián)在結(jié)直腸腺癌中刺激腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲，此外還能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)腦內(nèi)皮細(xì)胞的遷移[20]。Onnis等人[21]的研究表明，IL-11通過(guò)STAT1和STAT3激活致癌信號(hào)通路增加腎癌RCC4、前列腺癌PC3和結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的錨定非依賴(lài)性生長(zhǎng)。免疫組化檢測(cè)顯示IL-11水平升高與ccRCC復(fù)發(fā)幾率增加和生存率降低相關(guān)，骨轉(zhuǎn)移小鼠血清中IL-11水平高于非骨轉(zhuǎn)移小鼠[22]。這表明IL-11是腎癌的陰性預(yù)后因素，可以將 IL-11納入當(dāng)前的預(yù)后系統(tǒng)以改善ccRCC患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和臨床管理。

關(guān)于IL-27和RCC的研究較少，已知IL-27特異多態(tài)性的患者更容易發(fā)生腎細(xì)胞癌，且IL-27水平升高可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和疾病特異性生存期，尤其是在腫瘤直徑大于7 cm的腎癌患者中。

在之前的研究中我們觀察到LIF的mRNA和蛋白在ccRCC中高表達(dá)，LIF的高表達(dá)與ccRCC患者的不良預(yù)后相關(guān)。功能實(shí)驗(yàn)表明，LIF敲低不影響ccRCC細(xì)胞增殖，但會(huì)抑制ccRCC細(xì)胞的遷移和侵襲，這表明LIF在ccRCC中的惡性潛能體現(xiàn)在促進(jìn)腫瘤遷移上[23]。我們通過(guò)WGCNA分析了ccRCC患者LIF高度相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)這97個(gè)LIF相關(guān)基因富含MAPK信號(hào)通路、JAK/STAT信號(hào)通路等[23]。LIF可以選擇性地激活多種信號(hào)通路，包括JAK/STAT、PI3K/Akt、MAPK和mTOR，具體取決于細(xì)胞類(lèi)型和組織特異性方式。

目前關(guān)于OSM信號(hào)促癌作用的報(bào)道較少，且多描述癌細(xì)胞體外分泌OSM的自分泌作用。轉(zhuǎn)錄組結(jié)果表明腎組織中內(nèi)皮細(xì)胞的激活主要通過(guò)OSM途徑介導(dǎo)。OSM由VHL缺陷型腎小管細(xì)胞過(guò)表達(dá)和分泌，而受體OSMR在內(nèi)皮細(xì)胞中由OSM表達(dá)和誘導(dǎo)，從而建立了細(xì)胞間前饋信號(hào)機(jī)制[24]。因此，抑制OSM信號(hào)可能是ccRCC和其他癌癥的可行治療選擇。

3 總結(jié)與展望

腫瘤微環(huán)境越來(lái)越被認(rèn)為是腫瘤促進(jìn)和進(jìn)展的重要參與者。因此，腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子最近已被確定為RCC患者的新型預(yù)后或預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。血清及癌組織中細(xì)胞因子的檢測(cè)可能會(huì)為判斷腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、分期、預(yù)后以及患者生存率提供重要依據(jù)。在人體的腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，可能多個(gè)細(xì)胞因子協(xié)同作用，如IL-6與IL-27一起預(yù)測(cè)RCC患者的生存和復(fù)發(fā)。抑制或阻斷IL-6細(xì)胞因子家族成員誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑是未來(lái)腎癌治療的研究方向，而RCC中約25%的患者患有晚期疾病，包括局部浸潤(rùn)性或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。作為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療策略，多種細(xì)胞因子的聯(lián)合檢測(cè)及靶向治療將具有臨床意義。