韓思榮 楊景鋒 屈杰 李小會(huì) 譚穎穎

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是遺傳、飲食、運(yùn)動(dòng)和環(huán)境等多種因素誘發(fā)的以持續(xù)高血糖為主要臨床表現(xiàn)的一種慢性代謝疾病[1]。T2DM病理機(jī)制復(fù)雜，但胰島素抵抗(insulin resistance,IR)一直是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)和病理基礎(chǔ)[2]。肝臟是胰島素發(fā)揮作用的主要靶器官，在調(diào)節(jié)胰島素分泌和控制糖脂代謝方面處于核心地位[3]。由此可見(jiàn)，探究肝臟IR機(jī)制是防治T2DM的關(guān)鍵所在，而肝臟主要通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)控葡萄糖代謝水平[4]，故將基于PI3K/AKT通路探討中醫(yī)藥防治T2DM肝臟IR機(jī)制的新研究進(jìn)展，以期為中醫(yī)藥防治T2DM提供新思路。

1 肝臟IR與PI3K/AKT信號(hào)通路息息相關(guān)

胰島素是人體唯一的降糖激素，肝臟在其幫助下，通過(guò)糖酵解、肝糖原的合成與釋放及糖異生等方式參與葡萄糖代謝，使血糖達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)[5]。而PI3K/AKT是肝臟調(diào)控胰島素的主要途徑，負(fù)責(zé)調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、β細(xì)胞分泌以及胰島素基因轉(zhuǎn)錄等[6]。胰島素與肝細(xì)胞膜表面特異性受體相結(jié)合，通路傳導(dǎo)啟動(dòng)，胰島素受體底物1(IRS1)酪氨酸磷酸化，激活后的磷酸化胰島素受體底物1(p-IRS-1)與下游PI3K結(jié)合，促使AKT磷酸化。AKT活化后會(huì)抑制糖原合成酶激酶-3(GSK-3)磷酸化，下游底物糖原合成酶(GS)活性升高，加速肝糖原合成，外周組織血糖水平降低，亦或AKT活化后促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(GLUT2)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而調(diào)控糖代謝水平[7]。PI3K/AKT信號(hào)通路傳導(dǎo)任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，信號(hào)則不能傳遞，肝臟無(wú)法正常攝取和利用葡萄糖，糖異生含量升高，肝糖原合成下降、釋放增加，發(fā)生IR，機(jī)體血糖水平升高。

2 中醫(yī)藥基于PI3K/AKT通路改善T2DM肝臟IR的機(jī)制研究

T2DM屬中醫(yī)“消渴”范疇，從經(jīng)典文獻(xiàn)可知中醫(yī)藥防治糖尿病已數(shù)千年。研究表明，痰濕、瘀血、毒等病理產(chǎn)物與T2DM肝臟IR存在正相關(guān)關(guān)系[8-9]，脾虛痰濕壅盛、氣虛瘀血阻絡(luò)、陰津虛損熱盛、氣陰俱虛或陰陽(yáng)兩虛日久血瘀水停等多種病因病機(jī)均與肝密切相關(guān)，而肝郁氣滯被認(rèn)為是T2DM的關(guān)鍵始動(dòng)因素。研究表明中醫(yī)經(jīng)典方劑、現(xiàn)代復(fù)方、針刺治療及中藥提取成分能夠保護(hù)胰島功能并調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，減輕西藥的不良反應(yīng)與毒副作用，具有多靶點(diǎn)、多途徑、綜合全面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

2.1中藥方劑

2.1.1經(jīng)典方劑 劉培[10]將健脾益氣經(jīng)方四君子湯用于治療T2DM肝臟IR大鼠，發(fā)現(xiàn)該方通過(guò)干預(yù)胰島素受體(INSR)、PI3K、AKT的基因表達(dá)影響肝糖原合成和胰島素信號(hào)傳遞，達(dá)到控制血糖的目的。楊玉玲[11]實(shí)驗(yàn)表示半夏瀉心湯可能通過(guò)增強(qiáng)肝臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的表達(dá)、抑制GSK-3的活性來(lái)促進(jìn)肝臟糖原合成，同時(shí)可能加強(qiáng)黑素皮質(zhì)受體4(MC4R)調(diào)控飽中樞，減少攝食，從而降低血糖并改善肝臟IR。侯鵬等[12]基于“開(kāi)郁清熱”法，將大柴胡湯用于治療高脂飲食聯(lián)合腹腔注射鏈脲佐菌素T2DM模型大鼠，發(fā)現(xiàn)該方能夠增強(qiáng)PI3K/AKT通路的活性并促進(jìn)糖脂代謝。

2.1.2現(xiàn)代復(fù)方 由于經(jīng)濟(jì)、文化和社會(huì)等多種因素影響，現(xiàn)代人的體質(zhì)與病情發(fā)生了巨大變化，現(xiàn)代醫(yī)家將古代經(jīng)方與臨床相結(jié)合，創(chuàng)新組成多種現(xiàn)代復(fù)方，療效顯著。倪青教授[8]將《丹溪心法》《臨證指南醫(yī)案·三消》的消渴方聯(lián)合創(chuàng)新組成新消渴方(黃連、生地、知母、石膏等)，用于治療T2DM早期IR陰虛熱盛證，實(shí)驗(yàn)表明該方通過(guò)顯著改善PI3K/AKT通路的信號(hào)傳導(dǎo)障礙，抑制肝細(xì)胞損傷，促進(jìn)肝糖原合成，從而維持血糖穩(wěn)定。邱宗林等[13]實(shí)驗(yàn)表明清潤(rùn)方(黃柏、酒大黃和知母等)能夠提高脂肪乳聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的T2DM大鼠肝臟組織p-PTEN(磷酸化的脂質(zhì)磷酸酶)、p-AKT和下調(diào)p-p70S6K(磷酸化的P70核糖體蛋白S6激酶)的蛋白表達(dá)，認(rèn)為其可能通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路和抑制mTOR/p70S6K的過(guò)度激活，促進(jìn)糖脂代謝，從而改善肝臟IR狀態(tài)。施今墨對(duì)藥配方[14](天花粉、黃芪、生地等)和雙益方[15](黃芪、山茱萸、黃連等)均通過(guò)影響肝組織p-AKT和GSK-3β的蛋白表達(dá)，提高PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路活性，顯著改善癥狀和糖脂代謝情況，促進(jìn)肝糖原合成，改善IR程度。

桑瓜飲[16](桑葉、苦瓜、葛根與山藥)和石斛合劑[17-18]通過(guò)調(diào)控肝臟IRS、PI3K、AKT等因子的基因與蛋白表達(dá)，抑制模型大鼠糖異生，修復(fù)肝臟損害，改善其IR。張冬梅等[19]研究發(fā)現(xiàn)芪白合劑(黃芪、翻白草)通過(guò)提高肝組織PI3K、過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體協(xié)同刺激因子(1PGC1)的基因表達(dá)來(lái)改善T2DM小鼠IR。青錢(qián)柳雙瓜袋泡茶[20](青錢(qián)柳葉、苦瓜、蒲公英等)與洋參御糖丸[21](西洋參、黃芪、龜板等)可能通過(guò)激活DM大鼠肝臟PI3K/AKT信號(hào)通路的關(guān)鍵因子IRS-2、PI3K和GLUT-4等，增強(qiáng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而調(diào)控肝糖原的輸出，改善血糖水平。張良等[22]運(yùn)用免疫組化和RT-PCR法檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)御唐丸(西洋參、龜板、烏梅等)可能通過(guò)提高T2DM模型大鼠肝臟AKT2和PI3Kp85的表達(dá)來(lái)刺激PI3K/AKT通路的信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)控血糖和胰島素水平，有效改善肝臟IR。

舒正顆粒(川芎、丹參、桃仁、布渣葉等)通過(guò)提高肝臟PI3K/AKT通路關(guān)鍵蛋白的活性，并抑制GSK3β和叉頭框蛋白O1(FoxO1)的表達(dá)，下調(diào)PTEN負(fù)性調(diào)節(jié)因子，顯著改善DM大鼠的血液循環(huán)，并表明該方增強(qiáng)胰島素敏感性和調(diào)節(jié)糖脂代謝的療效受劑量影響較大[23-24]。津力達(dá)復(fù)方顆粒(人參、黃精、制何首烏等)通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT通路關(guān)鍵分子INSR、IRS-1、AKT、GLUT2的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)改善糖耐量異常，提高胰島素生理效應(yīng)和反應(yīng)性，保護(hù)胰島功能，從而改善血糖水平[25-26]。陳俊等[27]研究辛開(kāi)苦泄方唐旨寧顆粒(柴胡、黃芩、石斛等)改善T2DM肝臟IR的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該方能夠提高胰島素敏感指數(shù)，上調(diào)肝臟GLUT2的基因和蛋白表達(dá)，提高糖脂代謝效率。

研究顯示黃地安消膠囊[28](枇杷葉、葛根、黃連等)可能通過(guò)升高IRS-1、PI3K和AKT的表達(dá)，并抑制GSK-3β進(jìn)而增強(qiáng)GS的表達(dá)，從而改善IR來(lái)延緩T2DM的發(fā)展進(jìn)程。芪蛭降糖膠囊[29](黃芪、水蛭、黃精、地黃)通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的過(guò)度激活來(lái)降低關(guān)鍵因子的過(guò)度表達(dá)，促進(jìn)肝臟IR的恢復(fù)。楊慶宇等[30]實(shí)驗(yàn)顯示夏杞軟膠囊(夏枯草、枸杞、蜂王漿)能夠降低T2DM小鼠肝臟微囊蛋白1(Cavealin-1)的表達(dá)，同時(shí)促使AKT磷酸化和GLUT2膜轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)肝攝取和利用葡萄糖的能力，改善IR。

2.2中藥提取成分 黃芪甲苷[31]是中藥黃芪的主要活性成分，它能夠提高IRS-2、PI3K、p-AKT、GLUT-4的蛋白表達(dá)，增強(qiáng)抗氧化能力，抑制肝臟損傷，從而改善肝組織IR。樺褐孔菌又稱(chēng)為西伯利亞靈芝，主要藥用活性成分是樺褐孔菌多糖，研究表明該成分通過(guò)提高T2DM小鼠肝臟PI3Kp85、p-AKT的蛋白表達(dá)激活PI3K/AKT信號(hào)通路，顯著降低空腹血糖，恢復(fù)小鼠體脂，起到防治DM的作用[32-33]。鐵皮石斛多糖來(lái)自于“藥中黃金”鐵皮石斛的干燥莖，研究表明其通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT通路下游GSK-3β、PK、人類(lèi)腺胰激肽釋放酶(HK)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1α)等分子的表達(dá)，來(lái)調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，保護(hù)肝組織[34]。積雪草醇提物是我國(guó)傳統(tǒng)中草藥積雪草的提取物質(zhì)，通過(guò)調(diào)控肝組織IRS2和GLUT2的表達(dá)影響胰島素信號(hào)的傳遞，可顯著改善ZDF大鼠的IR[35]。絲膠是彩色蠶繭溶于水的高分子蛋白提取物，天然無(wú)毒副作用，它能夠通過(guò)提升PI3K/AKT信號(hào)的關(guān)鍵因子IRS、PI3K、AKT、GLUT4的表達(dá)，并抑制Tribbles同源蛋白3(TRB3)的表達(dá)來(lái)促進(jìn)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而改善肝臟IR，顯著降低血糖水平[36]。桑酮堿[37](桑葉的總黃酮和總生物堿按6∶1配比而成)可顯著增強(qiáng)DM小鼠肝臟的P-IRS1、P-PI3K、P-AKT的表達(dá)，改善PI3K/AKT通路的信號(hào)傳導(dǎo)障礙，保護(hù)胰島功能。

吳沁璇[38]將六味地黃湯進(jìn)行醇沉處理，得到其水提醇溶部位，并將其分離成莫諾苷、獐牙菜苷、芍藥苷和馬錢(qián)苷四種苷類(lèi)成分，研究揭示這四種苷類(lèi)成分很有可能是六味地黃湯調(diào)控PI3K/AKT通路關(guān)鍵蛋白并改善肝臟IR的主要有效成分。

2.3針刺療法 楊育農(nóng)[39]研究發(fā)現(xiàn)“調(diào)臟通絡(luò)”電針療法可能通過(guò)提高肝臟PI3K、p-AKT、p-GSK-3β表達(dá)的機(jī)制顯著改善小鼠糖代謝，一定程度修復(fù)肝損害。袁愛(ài)紅[40]運(yùn)用平補(bǔ)平瀉法針刺肥胖大鼠胰俞和后三里(相當(dāng)于人體足三里)，以瀉法在內(nèi)庭施針，結(jié)果顯示此針刺療法可以顯著提高胰島素受體底物的表達(dá)，從而刺激PI3K/AKT信號(hào)通路的傳導(dǎo)，改善T2DM大鼠肝臟IR。

3 小結(jié)

目前治療T2DM的西藥包括雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)和胰島素注射等，其降糖顯著但療效相對(duì)單一，易產(chǎn)生毒副作用。中醫(yī)通過(guò)中藥經(jīng)方與現(xiàn)代復(fù)方、針刺及相關(guān)代茶飲藥膳防治T2DM，研究顯示其作用機(jī)制多與PI3K/AKT通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和蛋白表達(dá)息息相關(guān)，并表明中醫(yī)藥通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體器官組織的胰島素敏感性、促進(jìn)糖原的合成并抑制其釋放能力、調(diào)控PI3K/AKT通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種途徑來(lái)改善胰島β細(xì)胞功能，修復(fù)肝損害，從而控制血糖水平，降低T2DM肝臟IR程度。然而，實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象多為動(dòng)物和細(xì)胞模型，無(wú)法真正做到中醫(yī)辨證論治，四診合參，且中藥方劑的成分極其復(fù)雜，故其作用機(jī)制仍需要深入研究。