魯佳旺， 蔣銀華， 蘇 敏， 秦 剛

巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus, CMV）屬于人類皰疹病毒的一種，是妊娠期最常見的病毒感染，病毒可以通過胎盤垂直傳播給胎兒引起先天性感染，感染的胎兒輕者可不發(fā)生損害或輕微損害，嚴(yán)重者可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎和新生兒死亡。妊娠期對(duì)孕婦CMV感染篩查是臨床干預(yù)的重要環(huán)節(jié)，母體不同感染類型和感染孕周的宮內(nèi)傳播率及對(duì)胎兒影響的嚴(yán)重程度均不同，對(duì)感染的孕婦提供咨詢時(shí)需結(jié)合胎兒是否感染及影像學(xué)檢查等結(jié)果綜合評(píng)估。越來越多的研究證明CMV高免疫球蛋白（hyperimmnoglobin， HIG）和伐昔洛韋可以減少垂直傳播和治療胎兒宮內(nèi)感染，從而預(yù)防一些先天性感染和不必要的終止妊娠。

1 妊娠期CMV感染

1.1 妊娠期CMV感染狀況

CMV感染為全球性分布，不同國家CMV感染率差異較大，發(fā)達(dá)國家孕婦CMV IgG 陽性率為40%～83%，新生兒先天性巨細(xì)胞病毒（congenital cytomegalovirus， cCMV）感染率為 0.5%～1.3%[1]。我國孕婦CMV IgG陽性率為98.11%，cCMV感染率為1.32%[2]。妊娠期CMV活動(dòng)性感染可分為原發(fā)感染和非原發(fā)感染（再激活和再感染）。原發(fā)感染是指孕前不久或孕期初次感染CMV，孕前CMV IgG為陰性，孕期CMV IgG陽性，發(fā)生了血清轉(zhuǎn)換。我國孕期原發(fā)感染的發(fā)生率為5.45%[2]。孕前CMV IgG陽性的孕婦，孕期可發(fā)生非原發(fā)感染，其中復(fù)發(fā)感染是由潛伏在人體內(nèi)的CMV重新激活引起的感染；而再感染是暴露于外源性CMV新病毒株所引發(fā)的感染。我國缺乏全國性孕期非原發(fā)感染的發(fā)生率數(shù)據(jù)，江蘇地區(qū)非原發(fā)感染的發(fā)生率約2.2%[3]。

1.2 孕婦CMV感染對(duì)胎兒的影響

妊娠期原發(fā)感染母嬰垂直傳播率高達(dá)30%～40%，其中10%～20%新生兒出生時(shí)有感染相關(guān)的臨床癥狀，如黃疸、肝脾腫大、血小板減少、紫癜等[4]。即使出生時(shí)無臨床癥狀，五年內(nèi)隨訪發(fā)現(xiàn)10%～15%的嬰兒發(fā)生感音神經(jīng)性聽力損失、視覺障礙等后遺癥[5]。最近一項(xiàng)薈萃分析顯示孕早期、中期和晚期母體原發(fā)感染垂直傳播率分別為36.8%、40.3%和66.2%。相反，胎兒在孕早期、中期和晚期感染，出生時(shí)出現(xiàn)感染癥狀的概率分別為19.3%、0.9%和0.4%[6]。由此可見，胎兒感染的風(fēng)險(xiǎn)隨著母體感染孕周的增加而增加，然而新生兒出現(xiàn)癥狀的概率隨著感染孕周的增加而降低。

妊娠期非原發(fā)感染母嬰垂直傳播率為0.5%～2%，感染的胎兒中約1%出生時(shí)有感染相關(guān)的臨床癥狀，8%感染的胎兒出現(xiàn)遠(yuǎn)期后遺癥[4]。值得注意的是，雖然孕期非原發(fā)感染引起的宮內(nèi)感染少見，嚴(yán)重后遺癥的比例較少，但我國人口基數(shù)大且CMV IgG 陽性率高，孕期發(fā)生非原發(fā)感染引起胎兒嚴(yán)重后遺癥的病例時(shí)有發(fā)生，臨床上仍需重視。

2 妊娠期CMV感染的血清學(xué)篩查

血清CMV IgG、IgM抗體檢測結(jié)果可初步診斷母體感染類型，孕期IgG、IgM抗體同時(shí)陽性時(shí)，臨床上常難以判斷母體感染類型，此時(shí)可檢測IgG抗體親和力。若IgG抗體發(fā)生血清轉(zhuǎn)換或孕前免疫狀態(tài)未知，孕期IgM抗體陽性且IgG抗體親和力指數(shù)（avidity index， AI）較低提示孕婦為原發(fā)感染。若孕前IgG抗體陽性，孕期IgG抗體定量檢測值上升4倍以上，無論有無IgM抗體或孕前免疫狀態(tài)未知，孕期IgM抗體陽性且伴有高AI提示孕婦為非原發(fā)感染。

IgG抗體血清學(xué)轉(zhuǎn)換需要連續(xù)的血清樣本，這在臨床實(shí)踐中很難實(shí)現(xiàn)。此外，目前沒有金標(biāo)準(zhǔn)解釋陽性閾值附近的低IgG水平。Furione等[7]研究發(fā)現(xiàn)血清IgG抗體假陽性率至少有1.6%（11/678），所有這些假陽性血清中IgG抗體水平都很低，且IgG抗體水平越低，確證試驗(yàn)為陰性的概率越高。假陽性結(jié)果令人擔(dān)憂，因?yàn)檠錓gG抗體實(shí)際為陰性的孕婦可以通過衛(wèi)生和行為干預(yù)措施降低獲得原發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在沒有金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，對(duì)可疑IgG抗體陽性時(shí)應(yīng)該被認(rèn)為是陰性的，從而將這些孕婦歸入感染CMV高風(fēng)險(xiǎn)組。

IgM抗體陽性有助于判斷孕婦正處于急性感染期，但在診斷原發(fā)感染中不具特異性，在IgM抗體陽性結(jié)果的孕婦中，只有20%～25%被確認(rèn)為真正的原發(fā)感染[8]。實(shí)際上陽性結(jié)果除提示原發(fā)感染外，還可出現(xiàn)以下幾種情況：①復(fù)發(fā)感染或再次感染；②類風(fēng)濕因子或多克隆刺激等因素引起的非特異性干擾；③IgM抗體長期存在，而非近期感染。因此，孕期IgM抗體陽性時(shí)需謹(jǐn)慎解讀。

AI有助于區(qū)分妊娠期感染類型。感染CMV最初幾個(gè)月，新產(chǎn)生的IgG抗體成熟度差，與抗原結(jié)合能力較弱，因此AI低；隨著抗體產(chǎn)生時(shí)間延長，IgG抗體逐漸成熟，與抗體結(jié)合能力增強(qiáng)，此時(shí)AI較高。因此，低AI（＜30%）提示孕婦為原發(fā)感染，感染發(fā)生在3個(gè)月內(nèi)，其生下先天性CMV感染患兒的風(fēng)險(xiǎn)較高[9]。高AI（＞50%）提示孕婦為非原發(fā)感染，感染發(fā)生在6個(gè)月以上。當(dāng)AI處于30%～50%時(shí)，應(yīng)定期隨訪復(fù)查。

3 妊娠期CMV感染的處理

妊娠期CMV感染處理的重點(diǎn)是為夫婦雙方提供合理的醫(yī)學(xué)咨詢，預(yù)防母嬰垂直傳播藥物的有效性不斷被證實(shí)，可在診斷母體原發(fā)感染后早期預(yù)防胎兒感染。超聲檢查可以為胎兒CMV宮內(nèi)感染的診斷及預(yù)后評(píng)估提供幫助，但不能用于診斷。對(duì)活動(dòng)性感染的孕婦或超聲提示胎兒存在CMV感染相關(guān)異常時(shí)，建議孕婦去具備侵入性產(chǎn)前診斷能力的醫(yī)院，診斷胎兒是否存在宮內(nèi)感染。臨床醫(yī)師需結(jié)合母體CMV感染時(shí)間、感染類型、影像學(xué)檢查及侵入性產(chǎn)前診斷結(jié)果綜合評(píng)估胎兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，共同討論是否繼續(xù)妊娠。

3.1 母嬰垂直傳播的預(yù)防和治療

3.1.1 HIG治療 HIG是一種免疫球蛋白G制劑，是從具有高滴度CMV-IgG抗體的供體血漿中提取。2005年，Nigro等[10]首次報(bào)道HIG對(duì)預(yù)防母嬰垂直傳播和治療胎兒CMV宮內(nèi)感染是有效的。然而，Hughes等[11]發(fā)表的1項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，每月接受HIG（100 U/kg）治療組與安慰劑組CMV感染傳播率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kagan等[12]開展的一項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)40例妊娠早期原發(fā)感染的孕婦使用兩周一次足量HIG（200 U/kg）治療，結(jié)果顯示HIG治療后有3例（7.5%）發(fā)生了宮內(nèi)傳播，與以往未治療病例的傳播率（35.2%）相比顯著下降（P＜0.000 1），且所有感染的新生兒出生時(shí)均無癥狀。2020年發(fā)表的1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中證明了三周一次HIG（200 U/kg）在預(yù)防胎兒CMV感染及改善胎兒預(yù)后的益處[13]。這些治療方案的積極結(jié)果為進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了動(dòng)力，以評(píng)估HIG在開始給藥的孕周、時(shí)間間隔、劑量等在預(yù)防母嬰傳播方面的安全性和有效性。

3.1.2 抗病毒藥物治療 用于治療非妊娠狀態(tài)下CMV感染的抗病毒藥物較多，但能證明在妊娠期使用的數(shù)據(jù)很少。迄今為止，伐昔洛韋是唯一在臨床試驗(yàn)中被評(píng)估用于妊娠期的藥物，它具有良好的生物利用度且在人群研究中與出生缺陷無關(guān)[14-15]。2015—2018年，以色列開展的1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將90例妊娠早期原發(fā)感染的孕婦（92個(gè)胎兒，2對(duì)雙胞胎）隨機(jī)分配接受伐昔洛韋（8 g/d）或安慰劑治療，治療從血清學(xué)診斷為原發(fā)感染開始，直至羊膜腔穿刺術(shù)。研究得出伐昔洛韋組較安慰劑組孕婦的垂直傳播率降低71%（45例中5例，47例中14例，P＝0.027），治療依從性良好，且無不良事件發(fā)生[16]。2021年Faure-Bardon等[17]研究中也證實(shí)了伐昔洛韋（8 g/d）在預(yù)防母嬰傳播的積極作用。在這兩項(xiàng)研究中，妊娠早期進(jìn)行伐昔洛韋治療效果比在圍孕期伐昔洛韋治療效果更顯著，由此可見伐昔洛韋治療的時(shí)機(jī)是關(guān)鍵，應(yīng)在妊娠前三個(gè)月確定母體感染后盡快開始預(yù)防性治療。Leruez-Ville等[18]報(bào)道了妊娠期間服用伐昔洛韋（8 g/d）可以有效改善中度癥狀胎兒的結(jié)局，研究中納入43例懷有輕度腦部表現(xiàn)或腦外表現(xiàn)胎兒的孕婦，從產(chǎn)前診斷開始服用伐昔洛韋直至分娩。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與以往隊(duì)列研究薈萃分析的結(jié)果相比，接受伐昔洛韋治療的孕婦所生無癥狀新生兒的比例顯著提高，從未經(jīng)治療的43%增加到接受治療的82%，然而這項(xiàng)研究不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

3.2 影像學(xué)檢查

3.2.1 超聲檢查 胎兒CMV感染最常見的超聲表現(xiàn)包括腦室增寬、顱內(nèi)鈣化、小頭畸形、胎兒生長受限、肝脾腫大、腸道強(qiáng)回聲等。孕婦普遍篩查時(shí)超聲針對(duì)先天性CMV感染檢查的靈敏度約15%[19]，在CMV IgM陽性的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中，超聲篩查先天性CMV感染的靈敏度為50%[20]。而在產(chǎn)前診斷為胎兒感染的孕婦中，靶向超聲檢查對(duì)感染胎兒發(fā)生后遺癥的靈敏度超過90%，診斷嚴(yán)重后遺癥的靈敏度達(dá)100%[21]。約4%的病例在超聲隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，因此強(qiáng)調(diào)了在妊娠期對(duì)感染的胎兒進(jìn)行縱向評(píng)估的必要性[22]。

3.2.2 磁共振成像（MRI） MRI對(duì)軟組織分辨率高，對(duì)腦實(shí)質(zhì)的發(fā)育情況能做出更準(zhǔn)確的判斷。在超聲發(fā)現(xiàn)異?；虺暉o法對(duì)胎兒大腦進(jìn)行精確評(píng)估的情況下，可選擇MRI檢查。Cannie等[23]發(fā)現(xiàn)MRI在預(yù)測感音神經(jīng)性聽力損失和神經(jīng)功能損害方面具有較高的陰性預(yù)測價(jià)值，推薦檢查的最佳孕周為27～33周。

3.3 胎兒CMV宮內(nèi)感染的診斷

國內(nèi)外診斷胎兒感染的金標(biāo)準(zhǔn)為羊膜腔穿刺后檢測羊水中CMV DNA。CMV感染胎盤并復(fù)制傳播給胎兒，在胎兒腎臟內(nèi)復(fù)制并隨尿液排泄到羊水中至少需要6周的時(shí)間，因此認(rèn)為行羊膜腔穿刺術(shù)的最佳時(shí)間為母體感染6周后和在孕周21周后[24]。羊水CMV DNA檢測的靈敏度超過90%，特異度接近100%[25-26]。雖然羊水檢測陰性不能排除cCMV，但這些胎兒出生后預(yù)后良好，長期隨訪時(shí)無一例出現(xiàn)神經(jīng)后遺癥[27]。最新的研究認(rèn)為，只要保證母體感染和羊膜穿刺術(shù)之間時(shí)間間隔為8周，就可以在妊娠17周時(shí)進(jìn)行羊膜腔穿刺，與20周后穿刺診斷的靈敏度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28-29]。此外，臍血CMV DNA檢測及絨毛活檢也可用于診斷胎兒是否感染。由于臍血檢測的靈敏度明顯低于羊水，且臍血穿刺并發(fā)癥發(fā)生率較高[30]。因此，不作為常規(guī)診斷胎兒感染的方法。絨毛活檢在診斷胎兒CMV感染方面具有較大潛力，該方法可以大大縮短從母體感染到診斷胎兒感染的時(shí)間，從而減少孕婦的焦慮。然而對(duì)絨毛檢測為陰性而胎兒實(shí)際為感染的病例，其遠(yuǎn)期預(yù)后尚不明了，應(yīng)對(duì)這部分胎兒進(jìn)行長時(shí)間的隨訪，同時(shí)需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究[29]。

3.4 CMV感染的預(yù)防

預(yù)防母體CMV感染的疫苗仍處于研究階段，目前被認(rèn)為最主要的預(yù)防措施是對(duì)孕婦進(jìn)行接觸源的健康教育[31]。CMV是通過接觸感染者的體液傳播，我國原發(fā)感染人群多數(shù)為嬰幼兒，CMV會(huì)在較長時(shí)間內(nèi)從尿液和唾液中排出。因此，孕期應(yīng)減少或避免與嬰幼兒接觸，如避免共用餐具、個(gè)人物品、不親吻孩子、在接觸嬰幼兒體液或受污染的物品時(shí)應(yīng)注意戴手套并規(guī)范洗手等。然而有研究發(fā)現(xiàn)，僅20%育齡婦女知曉CMV，大多數(shù)參與者表示生活中有與嬰幼兒密切接觸的風(fēng)險(xiǎn)行為[32]。因此有必要向育齡婦女進(jìn)行預(yù)防CMV感染的健康教育和提高對(duì)CMV風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，特別是對(duì)需要照顧2歲以下幼兒的孕婦群體 （如二胎母親、幼兒教師、幼兒保健的醫(yī)護(hù)人員等）。

4 總結(jié)

妊娠早期母體原發(fā)感染時(shí)胎兒出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀及后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)最高，可在妊娠早期通過血清學(xué)篩查早期識(shí)別，并通過二級(jí)預(yù)防（即防止母嬰傳播）減少cCMV感染的發(fā)生。診斷胎兒感染在母體感染8周后才可靠，影像學(xué)檢查在評(píng)估胎兒預(yù)后方面具有重要作用，應(yīng)貫徹整個(gè)孕周。對(duì)于產(chǎn)前診斷為胎兒感染，影像學(xué)檢查有嚴(yán)重畸形，特別是腦部損害時(shí)，應(yīng)討論是否知情同意后終止妊娠；若產(chǎn)前診斷為胎兒感染、影像學(xué)檢查正常，則胎兒出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀和神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)很低，但無法排除感音神經(jīng)性耳聾、視網(wǎng)膜病變等后遺癥[23]。迄今為止，HIG和伐昔洛韋預(yù)防、治療胎兒感染的結(jié)果令人鼓舞，但需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)估其安全性和有效性。進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中，這可能會(huì)改變篩查和治療策略，以減輕cCMV的疾病負(fù)擔(dān)。