趙明清 宋 林 李袁婧 杜怡峰

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟南 250021

血管周圍間隙（perivascular spaces， PVS）是大腦中小動脈、毛細血管和小靜脈周圍充滿液體的間隙，是神經(jīng)系統(tǒng)的正常解剖結(jié)構(gòu)［1］。研究表明，PVS是促進腦脊液和組織間液的運輸以及協(xié)助大腦清除代謝產(chǎn)物的重要通道，也參與腦內(nèi)免疫反應(yīng)，對維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要［2-3］。當(dāng)PVS擴大時，可以在顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）上被觀測到，被稱為擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces， EPVS）。EPVS主要發(fā)生在基底節(jié)區(qū)（basal ganglia， BG）和半卵圓中心（centrum semiovale， CSO）［4-5］。在顱腦MRI 上，EPVS 直徑一般不超過3 mm，其信號強度與腦脊液相似，即在T1WI 序列為低信號，在T2WI 序列為高信號，在FLAIR 序列為低信號。EPVS 沿穿支血管走形，因掃描方向不同，EPVS在MRI上可呈現(xiàn)為圓形、橢圓形或線形［1］。目前普遍認為，導(dǎo)致EPVS 形成的機制主要與高血壓性動脈病變（hypertensive arteriopathy， HA）和腦淀粉樣血管病變（cerebral amyloid angiopathy， CAA）相關(guān)，基底節(jié)區(qū)擴大的血管周圍間隙（BG-EPVS）的發(fā)生機制主要與HA 相關(guān)，半卵圓中心擴大的血管周圍間隙（CSO-EPVS）的發(fā)生機制主要與CAA 相關(guān)［5-6］。既往研究表明，EPVS可能與認知功能障礙相關(guān)，其負荷越大，執(zhí)行功能、信息處理速度和總體認知功能越差，發(fā)生血管性癡呆（vascular dementia， VaD）或阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）的風(fēng)險也越高［7-8］。另外，EPVS與認知功能障礙的關(guān)系可能會因其所在部位的不同而存在差異，這可能與不同部位EPVS 發(fā)生機制不同相關(guān)。因此，本綜述擬闡述不同部位EPVS的發(fā)生機制及其與認知功能障礙之間的關(guān)系。

1 EPVS發(fā)生機制

不同部位EPVS的發(fā)生可能與不同病理類型腦小血管病有關(guān)，BG的EPVS可能主要與HA有關(guān)，而CSO的EPVS可能主要與CAA有關(guān)。

1.1 BG-EPVS的發(fā)生機制

研究表明，BG-EPVS 的發(fā)生可能與HA 相關(guān)。在一項針對354 例社區(qū)老年居民的研究中，Brutto等［9］發(fā)現(xiàn)，與輕度頸動脈虹吸部鈣化受試者相比較，重度頸動脈虹吸部鈣化受試者有更嚴(yán)重的BGEPVS 負荷。在782 例無卒中和癡呆病史的中老年高血壓患者中，Riba-Llena 等［10］發(fā)現(xiàn)，頸動脈-股動脈脈沖波速增加與嚴(yán)重的BG-EPVS 負荷相關(guān)。以上研究表明，嚴(yán)重頸內(nèi)動脈硬化與BG-EPVS負荷顯著相關(guān)。此外，在一項納入414 例社區(qū)老年居民的隊列研究中，Paradise等［11］發(fā)現(xiàn)，與輕度BG-EPVS負荷的受試者相比較，重度BG-EPVS負荷的受試者更有可能有更大面積的腦白質(zhì)高信號以及更多數(shù)量的腔隙和微出血。研究表明，BG-EPVS與腦白質(zhì)高信號、腔隙和微出血具有共同的病理機制，這些腦小血管病變可能是動脈硬化過程中遺留的不同并發(fā)癥［5，12］。從病理機制上考慮，HA主要由衰老和高血壓等血管危險因素導(dǎo)致。衰老和高血壓等血管危險因素會造成血管中膜平滑肌細胞減少、纖維透明物質(zhì)沉積、管腔變窄和血管壁增厚，其主要影響深部核團和深部白質(zhì)的穿支小動脈［13-14］。動脈硬化病變還會通過破壞血管壁結(jié)構(gòu)完整性而增加血管壁和血腦屏障通透性以及血管脈沖波。而且，較高的血管脈沖波會進一步導(dǎo)致血管壁損傷和重塑，從而形成惡性循環(huán)［15］。另外，動脈硬化導(dǎo)致的血管壁增厚和彈性蛋白丟失也會減弱血管收縮舒張功能［16］。因此，BG 區(qū)PVS 的擴大可能與動脈硬化病變導(dǎo)致的血管壁結(jié)構(gòu)改變和血腦屏障破壞密切相關(guān)。血管壁和血腦屏障通透性增加以及血管收縮舒張功能障礙會引起腦脊液、組織間液、代謝產(chǎn)物和毒素漏出并沉積在PVS，進而引起PVS的擴大，最終導(dǎo)致EPVS的形成。

1.2 CSO-EPVS的發(fā)生機制

研究表明，CSO-EPVS 的發(fā)生與CAA 相關(guān)。在一項涉及315 例CAA 型腦出血和137 例HA 型腦出血患者的研究中，Charidimou 等［5］發(fā)現(xiàn)，重度CSOEPVS 負荷與CAA 型腦出血、腦葉微出血以及皮層淺表鐵沉積癥相關(guān)，CAA 型腦出血、腦葉微出血以及皮層淺表鐵沉積癥是CAA 的主要影像學(xué)標(biāo)志物［17］。Perosa 等［18］在19 例CAA 的尸檢病例和5 例非CAA 對照病例研究中發(fā)現(xiàn)，CSO-EPVS 數(shù)量與皮層的β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）負荷及CAA 嚴(yán)重程度相關(guān)。另外，有研究還發(fā)現(xiàn)，APOEε4 是CAA 重要的風(fēng)險基因，APOEε4 通過促進Aβ 異常聚積，導(dǎo)致CAA 的發(fā)生［19-20］；在一項包括3 564 例社區(qū)老年居民的橫斷面研究中，Pinheiro 等［21］發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整血管危險因素后，APOEε4 攜帶者總EPVS 及CSO-EPVS負荷高于APOEε4非攜帶者，而APOEε4與BG-EPVS 負荷無顯著相關(guān)。這些研究進一步表明，CSO-EPVS 的發(fā)生可能與CAA 密切相關(guān)。從病理學(xué)角度，CAA主要是由Aβ在軟腦膜、大腦皮層動脈中膜和外膜逐漸積累，導(dǎo)致血管平滑肌細胞缺失、管壁增厚、管腔狹窄或擴張、管壁破裂、血液外滲和微動脈瘤形成，從而造成血管性病變［14，22］。CAA的病理改變會阻塞皮質(zhì)動脈的上游系統(tǒng)，并阻斷下游深層白質(zhì)液體和代謝物質(zhì)的引流，液體回流受阻和代謝產(chǎn)物沉積會導(dǎo)致深部白質(zhì)PVS 擴張［16，18］。此外，CAA 也可能通過損害PVS 的引流功能導(dǎo)致tau 蛋白聚集，引起PVS 擴大，進而促使tau蛋白進一步沉積在PVS，從而形成惡性循環(huán)［23］。因此，CSO-EPVS的發(fā)生可能與CAA緊密相關(guān)，主要因Aβ 和tau 蛋白異常聚集導(dǎo)致深層白質(zhì)液體和代謝物質(zhì)的引流受阻，從而引起CSO 的PVS 擴張，最終形成EPVS。但是，CAA與EPVS發(fā)生的關(guān)系尚未明確，需要進一步的研究。

2 EPVS與認知功能障礙

EPVS 可能與分認知域受損及癡呆發(fā)生相關(guān)，并且此類關(guān)系隨著EPVS 部位的不同而存在差異，這可能與不同部位EPVS發(fā)生機制的不同有關(guān)。

2.1 EPVS與分認知域受損的關(guān)系

既往認為，全腦EPVS 總負荷或BG-EPVS 負荷的增加可能與分認知功能下降相關(guān)；CSO-EPVS 負荷的增加可能與總體認知功能下降相關(guān)，而與分認知功能下降無關(guān)。在一項納入了1 778例社區(qū)老年居民的前瞻性隊列研究中，Zhu等［24］發(fā)現(xiàn)，信息處理速度下降與較高的BG-EPVS 負荷顯著相關(guān)，而與CSO-EPVS不相關(guān)；Passiak等［8］在一項涉及327例無癡呆和卒中的社區(qū)老年居民的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整相關(guān)危險因素后，BG-EPVS 負荷越大，執(zhí)行功能和信息處理速度評分越差。然而，Paradise等［11］在一項納入了414例社區(qū)老年居民的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過4年的隨訪，CSO-EPVS負荷越大，總體認知功能下降越明顯，而與分認知域功能下降無顯著相關(guān)性。從相關(guān)病理機制考慮，BG-EPVS主要與深部微出血、腔隙和白質(zhì)高信號緊密相關(guān)［4，25］，是大腦深穿支動脈血管在發(fā)生動脈硬化過程中出現(xiàn)的不同影像學(xué)表現(xiàn)，例如：BG-EPVS 可能反應(yīng)動脈硬化導(dǎo)致的代謝產(chǎn)物排出障礙；腔隙可能反應(yīng)動脈硬化導(dǎo)致的小穿支動脈閉塞；白質(zhì)高信號可能反映動脈硬化導(dǎo)致的動脈壁增厚和腦血流量減少而引起的低灌注［12］；而且這些腦小血管病變可能通過破壞額葉皮層下回路（包括膽堿能白質(zhì)束）和減少遠距離關(guān)聯(lián)纖維損害執(zhí)行功能和信息處理速度［26］。另外，CAA 病理改變除引起腦葉微出血、皮層淺表鐵沉積癥和皮層微梗死外，還會破壞皮質(zhì)下白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)的完整性，這些病理改變均與認知障礙有關(guān)［17，27］。因此，BG-EPVS 與執(zhí)行功能和信息處理速度受損的相關(guān)可能與動脈硬化病變有關(guān)，動脈硬化可能通過參與損害對認知功能至關(guān)重要的特定皮層-皮層下回路白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性而導(dǎo)致認知功能受損。CSO-EPVS與分認知域功能受損的關(guān)系尚不明確，但其與總認知功能受損的相關(guān)，可能是由于CAA 的病理改變破壞了皮質(zhì)下白質(zhì)纖維束完整性而導(dǎo)致的認知功能障礙。

2.2 EPVS與癡呆的關(guān)系

既往認為BG-EPVS 負荷可能與VaD 和AD 相關(guān)，并主要與VaD相關(guān)，而CSO-EPVS負荷可能主要與AD相關(guān)。在一項涉及226例認知功能障礙（包括AD、遺忘型輕度認知功能障礙、VaD 和血管型輕度認知功能障礙患者）受試者的橫斷面研究中，Banerjee等［28］發(fā)現(xiàn)，CSO-EPVS負荷越嚴(yán)重，AD和遺忘型輕度認知功能障礙的發(fā)病風(fēng)險越高，BG-EPVS負荷越嚴(yán)重，VaD 和血管型輕度認知功能障礙的發(fā)病風(fēng)險也越高；在另一項涉及2 612 例老年人群的社區(qū)前瞻性隊列研究中，經(jīng)過5年的隨訪，Ding等［29］也發(fā)現(xiàn)，基線期EPVS 或BG-EPVS（直徑＞ 3 mm）負荷增加與高風(fēng)險的VaD 相關(guān)，與全因癡呆及AD 發(fā)病風(fēng)險無關(guān)；且在一項涉及3項前瞻性研究和10項橫斷面研究的系統(tǒng)綜述中，Smeijer 等［7］發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別和腦白質(zhì)高信號后，BG-EPVS 嚴(yán)重程度增加與VaD 風(fēng)險增加相關(guān)，而CSO-EPVS 嚴(yán)重程度增加與AD 和全因癡呆風(fēng)險的關(guān)系未達成一致。而且，在一項涉及65 例健康、39 例VaD 和47 例AD受試者的橫斷面研究中，Hansen等［30］發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重BGEPVS負荷與VaD和AD風(fēng)險增加相關(guān)，并與VaD風(fēng)險的相關(guān)性更強；此外，Arvanitakis 等［31］在1 143 例社區(qū)老年居民的大腦解剖研究中發(fā)現(xiàn)，受試者腦動脈粥樣硬化程度越嚴(yán)重，患有AD 風(fēng)險越高。考慮到BG-EPVS的發(fā)生主要由動脈硬化驅(qū)動，BG-EPVS負荷可能與AD的發(fā)病風(fēng)險高度相關(guān)。以上研究提示，BG-EPVS 與VaD 及AD 的發(fā)病風(fēng)險高度相關(guān)可能歸因于動脈硬化病變導(dǎo)致VaD 和AD 的發(fā)生，而CSO-EPVS 與AD 的發(fā)病風(fēng)險增高相關(guān)可能歸因于CAA 病理改變導(dǎo)致AD 的發(fā)生。而EPVS 與癡呆的相關(guān)性不一致，可能是由于EPVS 的評估序列和分級方法不同，因此，需要使用自動化、可靠的EPVS測量定量方法進一步探討EPVS與癡呆的關(guān)系。

綜上所述，EPVS 因分布位置的不同可能有不同的發(fā)生機制，其與認知功能障礙的相關(guān)性也不同。BG-EPVS 的發(fā)生主要與HA 有關(guān)，其相關(guān)的認知功能障礙領(lǐng)域主要涉及執(zhí)行功能與信息處理速度下降，以及與增加的VaD 和AD 風(fēng)險相關(guān)。CSOEPVS 可能主要與CAA 相關(guān)，其認知結(jié)局主要涉及AD 風(fēng)險的升高。BG-EPVS 和CSO-EPVS 與不同認知領(lǐng)域損傷和癡呆類型有關(guān)，可能是由于其相關(guān)病理改變破壞特定認知功能相關(guān)的白質(zhì)纖維束完整性。關(guān)于EPVS不同部位的發(fā)生機制以及其與分認知域和癡呆的關(guān)系尚不明確，需要更多大規(guī)?；谌巳旱年犃羞M一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突