自雪梅，張峻，何瑾

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，昆明 650032

隨著醫(yī)院藥學(xué)由傳統(tǒng)的藥品供應(yīng)保障型向臨床藥學(xué)技術(shù)服務(wù)型轉(zhuǎn)變，臨床藥學(xué)服務(wù)理念也以“藥品”為中心向以“患者”為中心轉(zhuǎn)變，治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）作為臨床藥學(xué)的重要組成部分越來(lái)越受到重視。在臨床利奈唑胺使用越來(lái)越廣泛，相關(guān)研究也逐漸深入，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺的臨床療效及安全性與血藥濃度密切相關(guān)，而患者年齡、體重、肝腎功能等會(huì)影響藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程及血藥濃度[11]，故開展TDM的重要性日益突出。并且《利奈唑胺治療藥物監(jiān)測(cè)和個(gè)體化專家共識(shí)》指出[12]，基于TDM的劑量調(diào)整是保證利奈唑胺使用安全性和有效性的重要手段，監(jiān)測(cè)指標(biāo)主要是利奈唑胺血藥谷濃度。鑒于此，哪些因素會(huì)影響血藥濃度從而引起療效和安全性發(fā)生改變?nèi)源罹俊１疚氖占瘒?guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)利奈唑胺血藥濃度的影響因素進(jìn)行綜述，以期為臨床合理使用利奈唑胺及其劑量調(diào)整提供參考。

1 資料來(lái)源及方法

本文以“利奈唑胺”“血藥濃度”“影響因素”“l(fā)inezolid”“plasma drug concentration”“blood drug concentration”“serum drug concentration”“influence factor”等為中英文關(guān)鍵詞，在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)組合檢索2003年1月～2022年5月的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)43篇。根據(jù)各研究結(jié)果對(duì)利奈唑胺的血藥濃度影響因素按分類，分層級(jí)進(jìn)行探討。

2 結(jié)果

2.1 生理因素

2.1.1 年齡

Cheng等[13]采用多元線性回歸分析法分析可能影響利奈唑胺血藥濃度的因素，發(fā)現(xiàn)患者年齡對(duì)血藥谷濃度的影響顯著，即高齡患者的利奈唑胺血藥谷濃度會(huì)升高；在不同的年齡分層中，利奈唑胺的血藥濃度分布情況存在差異。如同樣為利奈唑胺600mg，q12h，靜脈滴注或口服的給藥方案，在年齡≥60歲的老年患者中，有超過(guò)一半的患者血藥濃度高于參考范圍上限[14]；在年齡＞70歲的老年患者中，所有患者的利奈唑胺血藥谷濃度均高于參考范圍上限值（8mg/L），根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整后，85%的患者利奈唑胺血藥谷濃度處于參考范圍內(nèi)，且沒(méi)有患者低于利奈唑胺有效血藥濃度下限（2mg/L）[15]；在年齡＞75歲的老年患者中，利奈唑胺血藥谷濃度比44歲以下患者高2～3倍，提示年齡是利奈唑胺血藥谷濃度超過(guò)參考范圍上限的獨(dú)立相關(guān)因素（OR＝1.361，P＝0.039）[16]；在年齡80歲及以上的老年患者中，80%的患者利奈唑胺血藥谷濃度高于參考范圍上限值（7mg/L），63.33%的老年患者血藥濃度高于參考范圍上限（7mg/L）的2倍以上[17]。相關(guān)研究提示[18]，老年患者可能因存在基礎(chǔ)疾病多且病情復(fù)雜（如肝腎功能退化可造成藥物在體內(nèi)的蓄積）易引起血藥濃度升高的情況，且利奈唑胺血藥濃度過(guò)高更容易引起血小板減少等藥物不良反應(yīng)。在老年患者中應(yīng)用利奈唑胺時(shí)，需要警惕血藥濃度相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，必要時(shí)需減量使用。

2.1.2 體重

目前，我國(guó)建議使用體重指數(shù)（BMI）≥28.0 kg/m2的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷成人肥胖[19]。肥胖患者的病理生理學(xué)變化會(huì)改變藥物的藥動(dòng)學(xué)特征，從而對(duì)藥物的分布和消除產(chǎn)生顯著影響。因此，在這一特定人群中尤其是在抗感染治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)藥物治療過(guò)量或不足。Abe等[20]通過(guò)非線性混合效應(yīng)建立利奈唑胺在患者中的單室模型，發(fā)現(xiàn)隨著體重的下降，利奈唑胺的AUC呈上升趨勢(shì)。Bhalodi等[21]發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺的表觀分布容積與患者的體重存在相關(guān)性。Xie等[22]對(duì)15例確診或疑似感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）的肥胖肺炎患者（BMI＞35kg/m2）進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)模型和藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)模擬后，發(fā)現(xiàn)體重對(duì)利奈唑胺的清除率有顯著影響。體重越大的患者其血藥濃度越低，這可能與利奈唑胺在肥胖患者體內(nèi)的藥物清除率增大有關(guān)，而利奈唑胺標(biāo)準(zhǔn)給藥方案可能無(wú)法在肥胖患者中達(dá)到抗MRSA感染的藥效學(xué)目標(biāo)。Tsuji等[23]評(píng)估了1例體重 116kg、BMI 37kg/m2的肥胖患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)在靜脈滴注利奈唑胺600mg，q12h時(shí)，與群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相比，患者利奈唑胺的清除率增加，血藥濃度降低，利奈唑胺血藥谷濃度低于90%的最低抑菌濃度（90% minimum inhibitory concentration，MIC90），未達(dá)到有效的藥物治療濃度。Stein等[24]通過(guò)監(jiān)測(cè)7例肥胖（體重超過(guò)理想體重50%）患者利奈唑胺的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，肥胖患者的血清藥物濃度降低，提示體重可能會(huì)影響利奈唑胺的清除率，其原因可能是體重過(guò)大者由于藥物清除率較高而導(dǎo)致抗菌藥物在體內(nèi)的分布不足，從而引起血藥濃度降低。本研究前期研究提示利奈唑胺的血藥濃度與其療效密切相關(guān)[25]，建議臨床在使用利奈唑胺時(shí)，尤其是對(duì)于體重過(guò)大者，應(yīng)開展利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測(cè)，實(shí)施個(gè)體化給藥方案，提升臨床療效。

2.2 病理因素

2.2.1 腎功能不全

利奈唑胺有30%會(huì)在尿液中以原藥形式排出，70%以非酶代謝產(chǎn)物方式通過(guò)尿液和糞便排出，因此，腎功能不全的患者可能會(huì)發(fā)生排泄延遲的情況[26]。Yagi等[27]研究通過(guò)比較腎功能不全患者與健康志愿者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)腎功能不全患者利奈唑胺的清除率顯著低于健康志愿者，而藥物清除率與利奈唑胺血藥谷濃度呈負(fù)相關(guān)，且在腎功能不全的患者中利奈唑胺的血藥濃度升高。Brier等[28]研究發(fā)現(xiàn)，腎功能不全患者利奈唑胺的血藥濃度升高可能與其代謝物蓄積有關(guān)，在肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）＜30～40ml/min的患者中，利奈唑胺的2種代謝產(chǎn)物（氨基乙氧基乙酸和羥乙基甘氨酸）的AUC是腎功能正?；颊叩?～8倍[29]。通過(guò)對(duì)腎損害患者進(jìn)行利奈唑胺血藥濃度的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，Ccr＜60ml/min的患者利奈唑胺血藥谷濃度中位數(shù)（14.7mg/L）高于Ccr正常的患者（4.8mg/L，P＜0.0001）。腎功能不全是導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度升高的原因[30]。腎小球?yàn)V過(guò)率是臨床常用的衡量腎功能的指標(biāo)之一，該指標(biāo)降低提示患者可能存在腎功能的損傷或腎疾病。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率≤60ml/min時(shí)，極易導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度升高[31]。因此，即使利奈唑胺說(shuō)明書推薦在腎功能不全的患者中無(wú)需調(diào)整劑量，但有越來(lái)越多的證據(jù)表明利奈唑胺血藥濃度與腎功能密切相關(guān)，尤其是在中重度腎功能不全的患者中，利奈唑胺的排泄可能會(huì)減少，藥物在體內(nèi)的蓄積可能會(huì)增多，致使藥物的濃度增高。所以在利奈唑胺的臨床應(yīng)用中，應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估患者的腎功能，個(gè)體化給藥，同時(shí)結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案，提高用藥安全性。

2.2.2 肝功能不全

肝功能不全可降低藥物代謝速度和清除率，尤其是主要經(jīng)肝代謝的藥物。Wicha等[32]研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在體內(nèi)的清除率與肝功能密切相關(guān)，當(dāng)患者最大肝功能容量＜100μg/（kg·h）時(shí)，64%的患者血藥谷濃度高于正常范圍。而肝功能不全可能引起利奈唑胺血藥濃度升高，這可能與利奈唑胺的清除率降低有關(guān)[33]。Swoboda等[34]發(fā)現(xiàn)，肝移植或肝切除術(shù)后患者利奈唑胺的清除率降低了60%，而血藥谷濃度與未行手術(shù)者相比顯著升高。Sasaki等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，血藥濃度受肝功能的影響較大，其在肝硬化患者的常規(guī)給藥方案中，利奈唑胺的清除率顯著降低；在肝功能受損的患者中，藥物濃度越高其不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。綜上，利奈唑胺經(jīng)肝臟代謝，肝功能不全時(shí)會(huì)導(dǎo)致藥物代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，藥物清除率下降，從而引起血清濃度升高，易導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生。為了保障患者使用利奈唑胺的有效性與安全性，應(yīng)明確肝功能可能對(duì)其血藥濃度造成影響，在整個(gè)用藥過(guò)程中綜合評(píng)估患者情況，并密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，同時(shí)結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)，靈活調(diào)整用藥方案。

2.3 藥物因素

2.3.1 肝藥酶誘導(dǎo)劑

聯(lián)合用藥往往會(huì)發(fā)生體內(nèi)或體外藥物的相互影響，藥物在體內(nèi)發(fā)生相互影響稱為相互作用，主要表現(xiàn)在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)方面。研究發(fā)現(xiàn)[36]，利奈唑胺與利福平聯(lián)用時(shí)，利奈唑胺的AUC和峰濃度（Cmax）分別降低了32%和21%，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）縮短了0.24h，表明利奈唑胺在體內(nèi)的清除受到利福平的影響，AUC與血藥谷濃度密切相關(guān)。Benjamin等[37]報(bào)道了1例患有社區(qū)獲得性MRSA感染的患者，在使用靜脈注射利奈唑胺600mg，q12h聯(lián)合利福平300mg，q8h治療后，出現(xiàn)了利奈唑胺血藥濃度過(guò)低的情況，停用利福平后，利奈唑胺血藥濃度恢復(fù)到參考范圍（2～9 mg/L）。Hoyo等[38]報(bào)告了2例使用利奈唑胺聯(lián)合利福平治療骨科植入物感染患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)情況。其中，1例假體關(guān)節(jié)感染患者使用利奈唑胺治療2周后，血藥谷濃度波動(dòng)范圍為4.5～9.2mg/L，加用利福平后血藥谷濃度降至0.59mg/L，而后再次出現(xiàn)感染；1例接骨術(shù)感染患者，利奈唑胺血藥谷濃度連續(xù)3周低于2mg/L（3次測(cè)定，范圍為1.2～1.8 mg/L），停用利福平后，利奈唑胺水平增加至3.5mg/L，同時(shí)臨床癥狀得到改善，傷口愈合。推測(cè)利福平降低利奈唑胺的血藥濃度可能與肝藥酶誘導(dǎo)作用有關(guān)，提示利奈唑胺的血藥濃度與其抗感染臨床療效息息相關(guān)。

2.3.2 P糖蛋白抑制劑

Pea等[39]對(duì)利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)分別與奧美拉唑、胺碘酮、氨氯地平聯(lián)用時(shí)，利奈唑胺的濃度明顯增加，這可能與P糖蛋白受到抑制有關(guān)。此外，克拉霉素也會(huì)導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度明顯升高[40-41]。P糖蛋白抑制劑通過(guò)抑制P糖蛋白的外排泵功能，減少細(xì)胞對(duì)藥物的外排，增加細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度。因此，當(dāng)利奈唑胺同時(shí)與具有P糖蛋白抑制作用的藥物聯(lián)用時(shí)，可能由于血藥濃度的升高而增加血液毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，有必要通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量，并在用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、乳酸等指標(biāo)的變化及藥物相互作用，以提升用藥安全性。

3 討論

利奈唑胺作為特殊使用級(jí)抗菌藥物[42]，其合理使用、實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整劑量是達(dá)到治療效果、提高安全性的關(guān)鍵。利奈唑胺血藥濃度會(huì)受到患者生理因素、病理因素以及聯(lián)用藥物的影響，當(dāng)肝腎功能不全患者使用利奈唑胺時(shí)，會(huì)因藥物清除率的下降而引起血藥濃度升高，而年齡使血藥濃度升高可能與肝腎功能隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)生退化有關(guān)。肥胖對(duì)藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響尚不清楚，可能是由于肥胖患者組織親和性改變，影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致血漿游離藥物濃度降低有關(guān)[43]。此外，當(dāng)與利奈唑胺聯(lián)用的藥物對(duì)肝藥酶及P糖蛋白轉(zhuǎn)移存在干擾時(shí)，利奈唑胺的血藥濃度也會(huì)受到影響。

綜上所述，鑒于利奈唑胺血藥濃度易受到年齡、體重、肝腎功能和聯(lián)用藥物等因素的影響，實(shí)施治療藥物監(jiān)測(cè)是很有必要的，應(yīng)及時(shí)根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果實(shí)時(shí)調(diào)整用藥方案，確保利奈唑胺的療效和安全性。目前，利奈唑胺血藥濃度影響因素的研究較少，未來(lái)仍需更多大樣本的臨床研究及前瞻性研究，以期更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。