劉暢，苑天彤

1 黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院 黑龍江哈爾濱 150000

2 黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院南崗院區(qū) 黑龍江哈爾濱 150000

膜性腎?。∕N）是以腎小球基底膜（GBM）外側(cè)、上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴GBM彌漫增厚為特征的一組疾病[1]。約70%的MN病因不明，稱為特發(fā)性膜性腎?。↖MN）。IMN患者有朝向自發(fā)緩解或腎功能緩慢惡化2種不同的分化趨勢(shì)，自發(fā)性緩解者、保持腎功能穩(wěn)定者以及表現(xiàn)為持續(xù)性腎病綜合征的患者約各占1/3[2]。臨床上常用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療持續(xù)性腎病綜合征，可達(dá)較高緩解率，但仍有30%的IMN患者對(duì)此方案無(wú)效，表現(xiàn)為持續(xù)性腎病綜合征，被稱為難治性特發(fā)性膜性腎?。≧IMN）。目前，RIMN的治療是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，以往免疫抑制劑治療副作用明顯且療效不佳，若病情不能得到有效控制，可能會(huì)加速腎功惡化，最終進(jìn)展為終末期腎病，因此尋找更有效的RIMN的治療方法成為臨床研究的熱門。近年來(lái)，新療法如生物制劑、多靶點(diǎn)及中醫(yī)治療等層出不窮。筆者通過(guò)檢索近10年的研究文獻(xiàn)，對(duì)RIMN的中西醫(yī)臨床進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，綜述如下。

西醫(yī)治療RIMN的臨床進(jìn)展

1 RIMN的臨床定義

RIMN目前并無(wú)明確統(tǒng)一的定義。馬傳武[4]、吳增利[5]等將經(jīng)腎活檢診斷為膜性腎病且臨床表現(xiàn)符合難治性腎病綜合征的患者診斷為RIMN；劉紋、Chen W[6]等將經(jīng)3個(gè)月激素及免疫抑制劑治療后仍無(wú)效（即蛋白尿>3.5g/d且血清ALB<30g/L）的膜性腎病患者稱為RIMN；李茜[7]、蔡小凡[8]等將腎活檢病理類型和臨床表現(xiàn)符合IMN，同時(shí)排除繼發(fā)性因素，接受激素和免疫抑制劑規(guī)范化治療≥6個(gè)月，尿蛋白定量仍≥3.5g/24h者，診斷為RIMN；袁仲飛[9]、黃俊[10]等認(rèn)為腎活檢病理證實(shí)為膜性腎病且血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性，行常規(guī)免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯或環(huán)孢素A）聯(lián)合激素治療6個(gè)月以上無(wú)效的患者可定義為RIMN。隨著利妥昔單抗進(jìn)入一線治療方案，日后對(duì)利妥昔單抗抵抗者亦有可能當(dāng)歸屬其中。

因此，RIMN的定義應(yīng)主要包括以下5點(diǎn)：①腎穿刺活檢病理診斷為特發(fā)性膜性腎病；②臨床表現(xiàn)符合腎病綜合征；③排除各種繼發(fā)因素；④曾接受KDIGO指南推薦的規(guī)范化聯(lián)合免疫抑制治療（糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素加環(huán)孢素A或他克莫司、利妥昔單抗）≥6個(gè)月；⑤治療后病情仍無(wú)緩解（血清ALB﹤ 30g/L，蛋白尿 >3.5g/d）。

2 RIMN的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)

2.1 抗磷脂酶A2受體抗體（PLA2R-Ab） 磷脂酶A2受體（PLA2R）是IMN的主要靶抗原，血清PLA2R-Ab與腎臟PLA2R抗原結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使足細(xì)胞和基底膜損傷，導(dǎo)致大量蛋白尿[11]。HOXHAE等[12]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，血清PLA2R-Ab滴度最高組IMN患者會(huì)更快出現(xiàn)腎功損傷。另一項(xiàng)回顧性分析[10]中也發(fā)現(xiàn)RIMN患者可能與其血清PLA2R-Ab持續(xù)高滴度所反映的自身免疫反應(yīng)持續(xù)不緩解緊密相關(guān)。這表明血清PLA2R-Ab水平與腎功損害正相關(guān)。由此2021年KDIGO指南[3]中提到血清PLA2R-Ab>50RU/ml可作為進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IMN的評(píng)估依據(jù)之一。

2.2 尿IgG 尿大分子蛋白IgG是反映腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性異常的重要指標(biāo)，多項(xiàng)研究[13-14]認(rèn)為，IMN患者尿IgG4水平增高提示腎小球中免疫復(fù)合物沉積加重，易引起腎功受損。吳昊[15]等研究發(fā)現(xiàn)尿IgG水平會(huì)隨著IMN危險(xiǎn)級(jí)別升高而提高，2021年KDIGO指南[3]中建議將尿lgG>1μg/min及選擇系數(shù)>0.20作為評(píng)估進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IMN的依據(jù)之一。

2.3 低分子量蛋白尿 尿α1微球蛋白（α1-MG）及尿β2微球蛋白（β2-MG）為低分子量蛋白質(zhì)，反映腎小管功能。相關(guān)分析顯示[16]，尿β2-MG與尿α1-MG與血肌酐呈顯著相關(guān)性，在判斷腎小球?yàn)V過(guò)率損傷情況方面較血肌酐有更高靈敏度，有助于臨床評(píng)估RIMN患者腎功進(jìn)展趨勢(shì)并指導(dǎo)用藥。因此，2021年KDIGO指南[3]中將尿β2-MG>250mg/d和尿α1-MG>40ug/min作為進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IMN的評(píng)估依據(jù)之一。

3 RIMN的西醫(yī)治療

3.1 支持治療 包括控制血壓、糾正脂質(zhì)代謝紊亂和預(yù)防靜脈血栓形成，目的是減少蛋白尿、延緩腎病進(jìn)展，減少心血管并發(fā)癥，避免免疫抑制劑的不良反應(yīng)[17]?；颊哐獕簯?yīng)控制在125/75mmHg以下，藥物首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）或血管緊張素II受體拮抗藥（ARB）?？刂聘哐蛇x他汀類或貝特類藥物，應(yīng)使膽固醇<2.6mmol/L，甘油三酯<2.3mmol/L。若患者尿蛋白持續(xù)≥8g/24h，血漿白蛋白<20g/L，同時(shí)應(yīng)用利尿劑且長(zhǎng)期臥床，可預(yù)防性給與抗凝治療預(yù)防靜脈血栓。對(duì)于存在血栓栓塞事件的病人，應(yīng)用低分子量肝素或普通肝素進(jìn)行初始治療，然后口服抗凝藥物（如華法林）?？寡“宄Ｓ秒p嘧達(dá)莫或阿司匹林，若無(wú)禁忌癥可長(zhǎng)期服用。

3.2 免疫治療

3.2.1 糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺（CTX） CTX經(jīng)肝臟的代謝產(chǎn)物可非選擇性地殺傷多種免疫細(xì)胞以達(dá)到免疫抑制作用。激素聯(lián)合CTX治療是唯一有證據(jù)表明對(duì)延緩進(jìn)入ESRD有效的方案[18]。2021年KIDGO指南[3]中對(duì)RIMN患者建議，不論初始治療方案是哪種，二次調(diào)整方案治療后3個(gè)月依舊無(wú)效或初次方案治療后出現(xiàn)腎功持續(xù)性下降者，均建議改用激素聯(lián)合CTX治療。但鑒于RIMN患者本身就屬于對(duì)激素聯(lián)合CTX或CNI不敏感的類型，所以選擇RTX或RTX聯(lián)合激素及CTX可能為更優(yōu)方案。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素+鈣調(diào)神經(jīng)酶抑制劑（CNI） CNI主要包括環(huán)孢素（CsA）和他克莫司（FK506），通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性起到免疫抑制作用。CsA不影響骨髓造血，不干擾中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，并發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)比其他免疫抑制劑低[19]。Saito等[20]在一項(xiàng)對(duì)比試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)餐前2～3mg/kg· d給藥方式的CsA治療激素抵抗性IMN患者效果最好。崔琳琳等[21]在一項(xiàng)回顧性研究中納入72例IMN患者，其中39例為RIMN患者，發(fā)現(xiàn)CsA和FK506聯(lián)合小劑量激素對(duì)首診IMN患者有效，對(duì)環(huán)磷酰胺無(wú)效的RIMN患者仍有效，且2類CNI在治療效果方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05）。日本腎臟病指南[22]建議治療IMN首選CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，而國(guó)內(nèi)考慮到CsA有腎毒性，多用其治療CTX不敏感者或難治性NS。

FK506較CsA腎毒性更小，免疫抑制作用更強(qiáng)。Ramachandran等[23]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示FK506與CTX治療病情緩解率相似。李軍[24]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，F(xiàn)K506聯(lián)合潑尼松治療血清PLA2R-Ab持續(xù)高滴度RIMN患者可有效調(diào)節(jié)患者血清白蛋白、血肌酐及尿蛋白水平且安全性較高。劉棟[25]等在一項(xiàng)回顧性研究中對(duì)比了RIMN患者維持原始免疫抑制劑方案及在原方案基礎(chǔ)上聯(lián)合FK506治療后的療效及安全性，結(jié)果表明FK506聯(lián)合激素治療PLA2R-Ab持續(xù)高滴度的RIMN患者能提升PLA2R-Ab轉(zhuǎn)陰率。

目前，激素聯(lián)合CNI仍是RIMN的一線治療方案，但隨著生物制劑的發(fā)展，多靶點(diǎn)免疫抑制劑的聯(lián)合治療似乎有著更不錯(cuò)的前景，2021年KIDGO指南[3]中建議對(duì)以RTX為基礎(chǔ)的初始治療抵抗者，可調(diào)整為CNI聯(lián)合RTX治療。

3.2.3 利妥昔單抗（RTX） 一種特異性針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，可選擇性地消耗B淋巴細(xì)胞，減少循環(huán)抗體的產(chǎn)生及免疫沉淀物的形成，達(dá)到緩解MN的作用[26]。RTX可緩解蛋白尿、降低復(fù)發(fā)率、減少不良事件，還對(duì)經(jīng)過(guò)激素和其他免疫抑制劑治療后無(wú)緩解，或者緩解后復(fù)發(fā)的患者緩解率較高[27]。2021年，KIDGO指南[3]將RTX納入治療RIMN的一線用藥。RTX治療RIMN最早可追溯至2002年Remuzzi等[28]給7例RIMN患者RTX單藥?kù)o脈注射（375mg/m2，每周 1次，連續(xù) 4次），1年后隨訪時(shí)7例患者中5位24h尿蛋白定量控制在3.5g以內(nèi)，說(shuō)明RTX對(duì)RIMN患者有一定療效。另一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究中[29]用RTX靜脈注射（每次 375mg/m2，1周 1次，連用 4次）治療 100例 IMN患者，其中32例RIMN患者，29個(gè)月后總緩解率為65%，其中RTX作為初始治療或二次治療的緩解比率相近（47/68與18/32），這表明RTX對(duì)RIMN患者仍有較好療效。Cortazar等[30]用小劑量CTX和激素聯(lián)合RTX治療15例IMN患者，其中8例為RIMN，治療12個(gè)月后，中位尿白蛋白/肌酐比值從8.2g/g降至0.3g/g（p<0.001），沒有患者進(jìn)展為ESRD或死亡。這表明即使初始治療未用RTX，二次治療時(shí)聯(lián)合使用RTX也是安全有效的。RTX的應(yīng)用表明，非特異性且存在毒副作用的免疫抑制劑治療時(shí)代即將過(guò)去，生物制劑的出現(xiàn)有效地改善了疾病的預(yù)后[31]。但RTX的高成本往往限制了其臨床的應(yīng)用，但若考慮到長(zhǎng)期療效、緩解質(zhì)量、腎功能保護(hù)功能和低復(fù)發(fā)率，RTX作為一種中長(zhǎng)期治療方案仍是不錯(cuò)的選擇。

3.3 其他方案

3.3.1 霉酚酸酯（MMF） 可選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖，有較強(qiáng)免疫抑制作用，可避免其他藥物的常見毒性[32]。韓國(guó)一項(xiàng)比較MMF與CsA聯(lián)合低劑量激素治療高危IMN患者的研究[33]，納入39例嚴(yán)重蛋白尿患者，隨訪48周結(jié)果顯示MMF聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素的緩解率與CsA基本相當(dāng)（76%VS66.7%），不良反應(yīng)也無(wú)明顯差異。因此MMF可以作為激素聯(lián)合CsA或其他細(xì)胞毒物治療無(wú)效的RIMN患者的一種嘗試，但仍需更大樣本、更長(zhǎng)期的前瞻性對(duì)照加以驗(yàn)證。3.3.2 多靶點(diǎn)免疫抑制治療 即用2種以上不同作用機(jī)制的免疫抑制劑聯(lián)合用藥，既減少了每種藥物的劑量和不良反應(yīng)，也發(fā)揮了多作用靶點(diǎn)共同抑制的協(xié)同作用，從而達(dá)到更佳療效。朱楠[34]在一項(xiàng)回顧性研究中納入了72例RIMN患者，用激素聯(lián)合FK506、MMF多靶點(diǎn)治療，可有效提高RIMN緩解率且副作用較小。劉雪[35]等選取60例RIMN患者隨機(jī)分組，對(duì)照組用激素加CTX，觀察組用多靶點(diǎn)治療（激素+FK506+嗎替麥考酚酯+雷公藤），療程6個(gè)月，結(jié)果顯示觀察組緩解率更高。多靶點(diǎn)治療在其他免疫性腎臟損傷疾病如狼瘡腎病，IgA腎病等均獲不錯(cuò)療效，但目前RIMN方面的研究尚少，其前景值得期待。

3.3.3 新一代生物制劑 奧比妥珠單抗（Obinutuzumab）和奧法木單抗（Ofatumumab）是第二、三代抗CD20單克隆抗體，能結(jié)合CD20上的不同位點(diǎn)，可引起更強(qiáng)的B細(xì)胞凋亡反應(yīng)[36]。Klomjit等[37]利用奧比托珠單抗治療3例PLA2R-Ab高滴度陽(yáng)性RTX抵抗患者，2例完全免疫緩解，1例部分緩解。Supreet Sethi在一項(xiàng)回顧性研究[38]中納入了10例難治性膜性腎病患者，其中6例是利妥昔單抗抵抗患者，在奧比妥珠單抗治療6個(gè)月后，4例（40%）患者獲得完全緩解，5例（50%）患者獲得部分緩解。所以新一代生物制劑可能是對(duì)RTX無(wú)法獲得免疫和臨床緩解的PLA2R陽(yáng)性IMN患者的一種替代療法。

此外，2021年GIDGO指南[3]提到對(duì)RTX或CTX方案無(wú)效的RIMN患者可選擇實(shí)驗(yàn)療法，代表藥物包括硼替佐米、達(dá)拉他單抗、CD38抗體及貝利木單抗。目前相關(guān)報(bào)道較少，尚需大樣本量的長(zhǎng)期研究進(jìn)一步確定其療效，為今后臨床治療提供依據(jù)。

中醫(yī)藥治療RIMN的臨床進(jìn)展

1 RIMN的中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)經(jīng)典中并無(wú)“難治性特發(fā)性膜性腎病”這種命名，對(duì)于RIMN的認(rèn)識(shí)更多的是從證候?qū)W角度切入，因其臨床常以高度水腫和大量蛋白尿?yàn)樘卣?，故將RIMN歸屬于中醫(yī)“尿濁”“水腫”“虛勞”及“關(guān)格”等疾病范疇。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為RIMN屬本虛標(biāo)實(shí)，但對(duì)其病因病機(jī)的理解則各有側(cè)重。

趙文景[39]教授遵“命門-三焦氣化”之說(shuō)，認(rèn)為三焦為氣化循行之通道，命門之火通過(guò)三焦作用于全身水液，而命門火衰則必然導(dǎo)致三焦氣化不利而引起水腫，初病氣結(jié)在經(jīng)，久病邪氣入絡(luò)，正氣虛損，氣血無(wú)力運(yùn)行，濕邪彌漫三焦，瘀血阻滯腎絡(luò)。認(rèn)為RIMN的核心病機(jī)為命門三焦氣化失司，濕濁瘀血閉阻腎絡(luò)。

朱彩鳳[40]教授則從“絡(luò)病”立論，氣機(jī)不利，則不能行血，絡(luò)道不利，脈絡(luò)郁閉，則血脈瘀滯，腎絡(luò)由虛而郁，由郁而瘀。所以膜性腎病演變成難治性的根本是“腎絡(luò)受損”，虛、瘀、風(fēng)、濕均可導(dǎo)致絡(luò)傷、絡(luò)積、絡(luò)瘀、絡(luò)閉，使疾病纏綿難愈。

2 RIMN的中醫(yī)病理因素

RIMN的發(fā)生發(fā)展，主要矛盾為本虛標(biāo)實(shí)，正虛主要表現(xiàn)為肺脾腎的不足，腎虛是諸虛核心所在，濕熱為致病之標(biāo)并貫穿始終。本病病程綿長(zhǎng)，遷延日久，臟腑氣機(jī)失調(diào)，血行遲緩，易致血瘀，即久病多瘀，久病入絡(luò)，故本病以腎虛為本，濕熱和瘀血是兩個(gè)重要的病理因素。李茜在一項(xiàng)回顧性研究[7]中也發(fā)現(xiàn)RIMN的中醫(yī)證候特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛證以脾腎氣虛為主，標(biāo)實(shí)證以血瘀證和濕熱證突出。

其中濕熱之邪可與下列因素有關(guān)[36]：①肺脾腎氣化不利，水濕潴留，郁久化熱，濕與熱合為濕熱之邪；②感受疫毒之邪，熱淫水濕蘊(yùn)結(jié)，則濕從熱化；③氣陰兩虛，氣虛易留濕，陰虛易蘊(yùn)熱，故成濕熱，而濕熱之邪又耗氣傷陰，使之纏綿難消；④長(zhǎng)期使用激素，或過(guò)用溫補(bǔ)，使陰陽(yáng)失調(diào)，氣機(jī)不暢，水濕不得宣行，濕與熱合亦成濕熱之邪。

瘀血形成多與以下因素有關(guān)[36]：①病邪致瘀：痰濁、濕熱阻滯氣機(jī)，氣血與痰濁、濕熱相互搏結(jié)，形成痰瘀、濕瘀，壅于腎絡(luò)，病久則可形成癥瘕，最終導(dǎo)致腎小球硬化；②因虛至瘀：陽(yáng)氣虛衰，無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，血行瘀阻，或氣不攝血，血從下溢，離經(jīng)之血留而不去；或脾腎陽(yáng)虛，失于溫煦，日久寒凝血滯，均可導(dǎo)致血瘀；③久病入絡(luò)致瘀：陰陽(yáng)失調(diào)，久病耗氣，陽(yáng)氣不足，則寒凝瘀滯；陰虛則脈凝澀不能養(yǎng)，加之虛熱內(nèi)生，煎熬津液，血液凝滯而為瘀血。④激素致瘀：長(zhǎng)期應(yīng)用激素而助熱生火，陰虛陽(yáng)亢，熱盛血耗，血液黏稠，流動(dòng)不暢而致瘀；或陰虛生火，灼傷血絡(luò)，血溢脈外，停于臟腑之間而成瘀；總之，血瘀一旦形成便很難消退，并且與原發(fā)因素互相糾纏，病久難愈。

3 RIMN的中醫(yī)藥治療

目前臨床上對(duì)RIMN的中醫(yī)治療處于探索階段，尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。各醫(yī)家多從不同病機(jī)角度入手，如辨證分期論治，專方專藥，或中西醫(yī)結(jié)合治療等。

3.1 各家論治 趙文景[39]教授辨證與分期相結(jié)合治療RIMN，初期以水腫為主要表現(xiàn)者，治當(dāng)溫補(bǔ)命門以復(fù)三焦氣化，宣化上焦以麻黃為主藥，可選越婢加術(shù)湯或麻黃連翹赤小豆湯宣化肺氣，開上源利下源，利尿消腫；運(yùn)化中焦多用黃芪、木香、砂仁等升降諸氣，既補(bǔ)氣健脾，以助氣化，又行氣理氣，氣助水行；溫化下焦則選用真武湯或濟(jì)生腎氣湯，多用附子、肉桂二藥，辛溫之品，少火生氣，能溫補(bǔ)命門之火，火旺則能氣化，使水液布散全身。中期以大量蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)者，治當(dāng)通澀并施，降低蛋白尿，補(bǔ)澀之品常選用山萸肉、蓮子、蓮須、覆盆子、菟絲子等藥。通絡(luò)尤其注重活血利濕，針對(duì)濕邪彌漫三焦之象，可選用三仁湯清三焦?jié)駸幔瑹崾⑴潼S芩、連翹、蛇草清熱利濕，濕盛配澤瀉車前子、豬苓利水滲濕；針對(duì)瘀血阻滯腎絡(luò)，常用當(dāng)歸芍藥散活血利水，血瘀者用當(dāng)歸尾、赤芍、川芎、莪術(shù)破血活血，血虛者用當(dāng)歸身、白芍養(yǎng)血和血。晚期則參考慢性腎衰竭的中醫(yī)辨證治療。

余仁歡[41]教授治療RIMN從脾胃論和陰火學(xué)說(shuō)入手，①?gòu)?qiáng)調(diào)健脾為先，補(bǔ)益脾腎暢氣機(jī)，治療重點(diǎn)從脾胃入手，以恢復(fù)脾胃水谷精微氣化之樞機(jī)，清陽(yáng)得升，濁陰得降，水腫減輕，蛋白尿減少，對(duì)于脾陽(yáng)不足水濕內(nèi)停者可選用防己茯苓湯，脾陰不足大便糖稀者則用參苓白術(shù)散化裁，脾腎兩虛者可用參芪地黃湯加減。②升陽(yáng)除濕，甘溫健脾散陰火，常用升陽(yáng)益胃湯、補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽(yáng)湯、健脾祛濕和絡(luò)方等方劑加減。如散火配羌活、防風(fēng)、蟬蛻、桑葉、蘇葉等藥，瀉火用黃連、黃芩、黃柏、連翹之類； ③祛風(fēng)和絡(luò)，固御肌表斷誘因，益氣祛風(fēng)固表常用生黃芪、白術(shù)、蘇葉、防風(fēng)、荊芥、連翹等藥； 風(fēng)邪客腎絡(luò)者常用防己、穿山龍、蟬蛻、地龍、荷葉等藥； ④治病求本，因人而異調(diào)體質(zhì)，脾虛者，健脾運(yùn)胃，升陽(yáng)止瀉，肝郁者，柔肝疏肝，調(diào)暢情志。

鄒燕勤[42]教授認(rèn)為，RIMN發(fā)病關(guān)鍵是脾腎不足，腎氣虛疲，風(fēng)寒（熱）濕瘀膠著于腎，由此提出三大治法：一、健脾益腎法，即脾腎虛衰者當(dāng)脾腎同補(bǔ)，常用川斷、寄生、生黃芪、黨參、炒白術(shù)、茯苓、生薏苡仁、甘草等，其中大劑量生黃芪為用藥核心，配合黨參、白術(shù)、茯苓、生薏苡仁補(bǔ)脾益腎，佐以防風(fēng)、佛手疏肝理脾，防治補(bǔ)益太過(guò)，礙滯脾胃。也可配伍防風(fēng)、炒白術(shù)、豬苓皮、車前子等藥補(bǔ)氣固表，利水消腫，減少腎病復(fù)發(fā)。二、祛風(fēng)通絡(luò)法，即在大補(bǔ)元?dú)猓{(diào)理脾胃的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)采用祛風(fēng)通絡(luò)、活血利濕之法。常用僵蠶、蟬衣、全蝎、地龍、水蛭、蜈蚣等藥通絡(luò)搜風(fēng)；當(dāng)歸、赤芍、丹參、川芎、桃仁、紅花、三七等藥活血通絡(luò)。其中全蝎、蜈蚣、水蛭為小毒之品，需注意控制劑量，避免毒性反應(yīng)，勿傷正氣。三、清利咽喉法，即清除咽部感染灶，控制炎癥。常用玄參、麥冬、銀花、射干、桔梗、生甘草、僵蠶、蟬衣等藥，熱毒甚者加黃芩、梔子，配合茯苓、生薏苡仁、車前草、貓爪草、蛇草同用共奏解毒清熱利濕之效。既可控制咽炎，又能給邪以出路，減輕腎臟損傷。

3.2 臨床相關(guān)研究 蔡小凡[8]等在一項(xiàng)回顧性研究中將213例IMN患者分為兩組，其中難治組為48例RIMN患者，初治組129例IMN患者，統(tǒng)一使用中醫(yī)方案治療，基礎(chǔ)方為：黃芪、黨參、丹參、當(dāng)歸、蒼白術(shù)、豬茯苓、米仁、米仁根、山藥、蛇舌草、半枝蓮、芙蓉葉；濕熱者加黃連、升麻、紫花地??；血瘀者加川芎、葛根、桃仁、紅花、乳香、沒藥；肝氣郁結(jié)者加柴胡、黃芩、白芍、香附；陰虛者加生地、麥冬、玄參；陽(yáng)虛者加仙靈脾、巴戟天、附子、鹿角片、杜仲。結(jié)果顯示中醫(yī)方案對(duì)難治組亦具有一定療效，但總有效率（62.5%VS82.9%）及完全緩解率（29.2%VS52.7%）均低于初治組，從一定程度上也說(shuō)明了RIMN治療的棘手性。

李茜[7]在一項(xiàng)前瞻性研究中依據(jù)“去菀陳莝”理論指導(dǎo)治療28例氣虛血瘀水停證RIMN患者，其基本方為：生黃芪、漢防己、當(dāng)歸、赤芍、白芍、桃仁、紅花、川芎、穿山龍、水蛭粉、地龍、白術(shù)、土茯苓、澤瀉、甘草。結(jié)果顯示治療24周時(shí)，24-UTP總有效率為67.9%，中醫(yī)證候積分總有效率為96.4%。這說(shuō)明中醫(yī)藥治療RIM能夠明顯升高血清白蛋白水平，降低蛋白尿、改善患者癥狀，臨床療效肯定且副作用較少。

Shi B[43]等在一項(xiàng)回顧性研究中分析了15例脾虛濕盛型RIMN患者，所有患者給與健脾祛濕方（由黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、薏苡仁、豬苓、千金子、山藥、紫蘇）并定期隨訪至少1年。研究顯示，治療6個(gè)月時(shí)緩解率為66.7%，12個(gè)月時(shí)緩解率是80%，1年內(nèi)患者的血清白蛋白水平明顯升高、尿蛋白定量和血清膽固醇水平則顯著降低，而24h肌酐清除率無(wú)明顯變化。說(shuō)明健脾祛濕方對(duì)RIMN患者的治療是安全和有效的，并且時(shí)間越長(zhǎng)，療效越明顯。

Cui H[44]等采用單中心，回顧性研究，應(yīng)用疏利分消方（由黃芪、連翹、苦杏仁、魚腥草、厚樸、水蛭組成）治療31例RIMN患者，所有患者的治療持續(xù)了至少12個(gè)月，12個(gè)月時(shí)總緩解率為80.7%（25/31），治療24個(gè)月時(shí)，總緩解率為90.9%（10/11）；兩年的隨訪過(guò)程中只有兩位患者復(fù)發(fā)（一位是6個(gè)月時(shí)由于尿路感染引起，另一位在24個(gè)月時(shí)由于上呼吸道感染所致）。研究結(jié)果顯示，疏利分消方在明顯降低尿蛋白水平和提高血清蛋白水平的同時(shí)，還可以降低血清肌酐，提高腎小球?yàn)V過(guò)率。這表明疏利分消方不僅對(duì)RIMN有良好的緩解效果，還可以改善患者的腎功能，可作為一種安全有效地長(zhǎng)期治療方案。

伍悅[45]在一項(xiàng)單中心、前瞻性研究中納入30例RIMN患者，用中西醫(yī)結(jié)合方案治療：即免疫抑制劑方案（小劑量激素聯(lián)合CTX、或小劑量激素聯(lián)合CsA、或小劑量激素FK506）基礎(chǔ)上加升陽(yáng)益胃湯（黃芪、黨參、防風(fēng)、羌活、獨(dú)活、白術(shù)、茯苓、澤瀉、柴胡、黃連、甘草、鬼箭羽、牛蒡子），另根據(jù)受試者的兼夾證，適當(dāng)加減藥物，濕熱偏甚加黃芩、薏苡仁、土茯苓，偏陰虛者加麥冬、玉竹、枸杞子，偏脾腎陽(yáng)虛加肉蓯蓉、淫羊藿、菟絲子，水腫較明顯者加車前子、大腹皮。結(jié)果顯示：治療 12周后，24-UTP（g/24h）由（6.17±1.53）下降至（3.61±1.84）；ALB（g/L）由（22.12±2.67）上升至（31.59±3.35）；達(dá)到西醫(yī)療效緩解標(biāo)準(zhǔn)者占66.7%，達(dá)到中醫(yī)證候緩解標(biāo)準(zhǔn)者占86.7%。這說(shuō)明激素和免疫抑制劑配合升陽(yáng)益胃湯加減治療RIMN的方案可以有效降低24-UTP，升高ALB，在改善臨床癥狀的同時(shí)副作用較少。

這表明中醫(yī)藥對(duì)RIMN有良好的緩解效果，可改善患者的腎功能，延緩腎病進(jìn)展，有效改善激素及細(xì)胞毒藥物帶來(lái)的毒副作用，提升患者生活質(zhì)量，可作為一種安全有效地臨床長(zhǎng)期治療方案，值得更多的關(guān)注及投入。

小結(jié)與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IMN的研究已進(jìn)入到分子水平，以PLA2R-Ab為代表的生物標(biāo)記物以及以RTX為代表的的生物制劑的出現(xiàn)，提升了疾病的診斷、治療及預(yù)后效果，使免疫抑制劑治療無(wú)效的RIMN患者有了新的選擇，生物制劑及多靶點(diǎn)治療對(duì)RIMN治療有良好的前景，但其高成本、高復(fù)發(fā)率及免疫抑制劑的毒副作用是依然是目前面臨的難題。中醫(yī)藥對(duì)RIMN治療有一定的療效，因此使用中醫(yī)藥治療RIMN也是國(guó)內(nèi)外研究的熱門?；诓煌睦碚撍枷塍w系，中西醫(yī)對(duì)RIMN有認(rèn)識(shí)不同，故不必機(jī)械地將中醫(yī)理論對(duì)接西醫(yī)的醫(yī)學(xué)理論。傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療RIMN的核心仍在辨證論治，根據(jù)其本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，濕熱瘀血等重要病理因素遣方用藥，研究顯示中醫(yī)藥對(duì)于RIMN患者也是一種安全有效的替代療法，能夠起到增效減毒的作用，可以減少使用激素、免疫抑制劑及生物制劑所帶來(lái)的不良反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率，提高整體的治療效果，因此，中西醫(yī)結(jié)合方案或可成為治療RIMN的可行方案，值得未來(lái)進(jìn)一步去探索和驗(yàn)證。