曹卓卓，王麗萍，田竹芳，田青青，王力弘，李香山，劉姣姣，李恒

1 延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西延安 716000；2 西安市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西西安 710003

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICPis）作為腫瘤免疫治療的方法之一，其目的是恢復(fù)和促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的特異性識別和殺傷功能，增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫應(yīng)答［1］。ICPis的出現(xiàn)被認(rèn)為是近些年來腫瘤治療領(lǐng)域的里程碑，目前已上市的藥物包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抗體、程序性死亡受體1（PD-1）抗體及程序性死亡受體配體1抗體三種類型，主要用于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、胃癌、結(jié)直腸癌等多種實體及血液系統(tǒng)腫瘤的治療而且表現(xiàn)出良好的療效［2-3］。ICPis通過靶向抑制免疫檢查點(diǎn)，調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的同時，過度活化的免疫細(xì)胞也可能導(dǎo)致機(jī)體多個系統(tǒng)產(chǎn)生自身免疫的臨床表現(xiàn)，即免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。內(nèi)分泌腺體是irAEs的常見受累靶點(diǎn)，其中甲狀腺、垂體是主要受累腺體，胰腺和腎上腺累及相對較少［4］。本文介紹了1例膀胱癌患者應(yīng)用PD-1抑制劑帕博利珠單抗過程中出現(xiàn)甲狀腺功能減退、垂體功能不全的irAEs病例的診治、隨訪情況，旨在提高內(nèi)分泌科及腫瘤科醫(yī)師對ICPis引起的內(nèi)分泌不良反應(yīng)的警惕。

1 病例資料

1.1 基本資料 患者男性，80歲。3年前診斷為膀胱腫瘤，于外院行電切后采取卡介苗灌注治療；2年前膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，再行電切治療后，開始靜脈注射帕博利珠單抗（200 mg，每3周1次，應(yīng)用14周期），用藥期間曾經(jīng)出現(xiàn)納差、虛弱、血壓偏低等，未引起重視，1個月前因精神萎靡、納差加重停藥。入院前1個月無明顯誘因出現(xiàn)乏力、納差，無心慌、氣促、惡心、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽等不適，至外院就診，住院期間查甲狀腺功能7項：T3＜0.31 nmol/L，T4＜11.71 nmol/L，F(xiàn)T3＜1.65 pmol/L，F(xiàn)T4＜5.15 pmol/L，促 甲 狀 腺 激 素（TSH）＞100 μIU/mL，甲 狀 腺 過 氧 化 物 酶 抗 體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陰性。心臟超聲示：高血壓所致心血管改變，左房增大，左室稍大，二尖瓣少量返流，主動脈竇部及升主動脈增寬，主動脈瓣少量返流，室間隔基底段增厚；心包大量積液。胸部CT示：兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，右肺多發(fā)纖維灶，兩肺間質(zhì)性改變，右肺中葉膨脹不良；冠脈鈣化，心包積液，雙側(cè)胸腔少量積液。頭顱CT示：多發(fā)腔梗，腦白質(zhì)局限性脫髓鞘，腦萎縮。全腹CT示：胸腔少量積液，心包積液，左腎囊腫，肝膽胰脾及右腎未見異常；膀胱充盈欠佳，未見明顯結(jié)節(jié)、腫塊影。診斷為“甲狀腺功能減退癥”，給予左甲狀腺素鈉25～50 μg/d及活血、利尿等治療，療效欠佳。入院當(dāng)天出現(xiàn)意識不清，不能喚醒，電解質(zhì)示：Na+117 mmol/L，給予補(bǔ)鈉治療后意識無明顯好轉(zhuǎn)，遂由“120”轉(zhuǎn)入我院急診科。

既往有高血壓病史20余年，血壓最高180/110 mmHg，口服藥物降壓治療，近半年血壓有時偏低，未繼續(xù)降壓治療。

1.2 入院查體 體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏110次/分，呼吸14次/分，血壓53/43 mmHg，深昏迷，顏面浮腫，甲狀腺無腫大。雙肺呼吸粗糙，雙肺可聞及濕性啰音。心率128次/分，心律絕對不齊，第一心音強(qiáng)弱不等。腋毛及陰毛稀疏，四肢輕度水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：膝腱反射存在，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。

1.3 實驗室檢查 血常規(guī)：WBC 9.99×109/L，N% 77.6%，L% 14%，RBC 3.32×1012/L，Hb 109 g/L，PLT 202×109/L；血?dú)夥治觯簆H 7.34、 PaO234 mmHg、實際碳酸氫根25.9 mmol/L、氧飽和度61%；肝功：天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶132 U/L；電解質(zhì)：K+3.63 mmol/L、Na+118 mmol/L；隨機(jī)血糖11.6 mmol/L；甲狀腺功能：T30.30 nmol/L、T441.47 nmol/L、FT31.40 pmol/L、FT46.43 pmol/L、TSH 23.48 μIU/mL、TPOAb 24.69 IU/mL、TgAb 13.04 IU/mL、甲 狀 腺 球 蛋 白（Tg）8.09 ng/mL；生長激素（GH）0.49 ng/mL、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）165.81 ng/mL；性激素：黃體生成素（LH）0.513 mIU/mL、泌乳素（PRL）167.9 μIU/mL；睪酮0.025 ng/mL，血促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）1 pg/mL，血總皮質(zhì)醇 0.1354 μg/mL。

1.4 影像學(xué)檢查 垂體MR示：垂體飽滿，高約77 mm，垂體后葉T1WI高信號未見明確顯示，垂體后葉可見片狀稍短T1稍長T2信號；垂體柄居中，鞍底稍下陷，兩側(cè)海綿竇無特殊，視交叉位置正常。下丘腦余部形態(tài)信號無特殊，鞍上池內(nèi)未見異常占位灶；第三腦室形態(tài)位置正常；所示蝶竇內(nèi)可見片狀長T1長T2信號。

1.5 入院診斷 結(jié)合患者既往病史及PD-1抑制劑使用史，考慮PD-1抑制劑所致的多腺體損傷，目前考慮垂體危象、性腺及甲狀腺功能不全。由于患者既往否認(rèn)糖尿病史，帕博利珠單抗的使用與血糖升高出現(xiàn)有時間上的先后關(guān)系，故PD-1抑制劑所致的胰腺功能不全有待進(jìn)一步證實。

1.6 治療經(jīng)過 入院即給予重癥監(jiān)護(hù)，呼吸機(jī)輔助呼吸，血管活性藥物升壓，留取基線血標(biāo)本檢測激素水平后給予氫化可的松（100 mg，靜脈滴注，每8 h給藥一次），鼻飼左甲狀腺素鈉（100 μg，1次/日），癥狀好轉(zhuǎn)后氫化可的松逐漸減量。3 d后患者血壓逐漸平穩(wěn)，復(fù)查電解質(zhì)示：Na+148 mmol/L，停用氫化可的松，調(diào)整為早8點(diǎn)及下午4點(diǎn)分別口服醋酸波尼松5 mg、2.5 mg，左甲狀腺素鈉片100 μg清晨空腹頓服。

1.7 隨訪情況 出院1個月后患者精神、食欲、體力較前明顯好轉(zhuǎn)，無頭痛及視力下降，電解質(zhì)示：Na+139 mmol/L、K+3.98 mmol/L；甲狀腺功能：FT35.82 pmol/L、FT426.9 pmol/L、TSH 0.342 μIU/mL；繼續(xù)原方案治療3個月后復(fù)查甲狀腺功能：FT34.37 pmol/L、FT422.87 pmol/L、TSH 0.308 μIU/mL，左甲狀腺素鈉減至75 μg 1次/日；血壓及電解質(zhì)正常，現(xiàn)口服降糖藥阿卡波糖治療，血糖控制良好。目前仍于本科門診規(guī)律隨診中。

2 討論

ICPis是目前最流行的腫瘤免疫治療藥物之一。這些藥物的臨床研究和臨床應(yīng)用發(fā)展迅速，已被批準(zhǔn)用于多種腫瘤。ICPis通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)可以殺死腫瘤，但同時過度激活的免疫細(xì)胞也可能導(dǎo)致機(jī)體自身免疫損傷，內(nèi)分泌不良反應(yīng)是最為常見的不良反應(yīng)之一，主要涉及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等內(nèi)分泌腺體，引起相應(yīng)的內(nèi)分泌功能紊亂［4-5］。該例患者累及臟器多，病情嚴(yán)重，而且在外院治療過程中存在不規(guī)范現(xiàn)象。

ICPis導(dǎo)致垂體損傷的確切發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與免疫檢查點(diǎn)在維持機(jī)體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中的作用失衡有關(guān)。研究表明，irAEs可能由自身反應(yīng)性T細(xì)胞、自身抗體和細(xì)胞因子等多種途徑共同所致。內(nèi)分泌腺體血供豐富的特點(diǎn)可能增加了其對上述機(jī)制的敏感性，從而成為較常受累的靶點(diǎn)之一［6-7］。

ICPis引發(fā)的垂體炎通常是基于應(yīng)用ICPis后新出現(xiàn)的垂體前葉激素缺乏導(dǎo)致的相應(yīng)臨床表現(xiàn)或影像學(xué)變化來判斷。目前暫無確切的垂體炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。根據(jù)我國ICPis引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專家共識（2020）［9］，建議參考以下兩條標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的ICPis使用病史，且垂體炎發(fā)病在使用藥物之后；②若在用藥前基線垂體功能正常，用藥后垂體激素缺乏≥1種（必須有TSH或ACTH缺乏）且存在MRI異常；或用藥后垂體激素缺乏≥2種（必須有TSH或ACTH缺乏）以及有頭痛和其他癥狀。其他建議：如果MRI有垂體炎的表現(xiàn)，但無垂體功能減退證據(jù)，需密切監(jiān)測激素水平。垂體炎的診斷是推測診斷，在無手術(shù)指征時，不建議外科手術(shù)活檢。該患者否認(rèn)既往甲狀腺疾病、垂體炎及糖尿病等相關(guān)病史，在使用PD-1抑制劑后逐漸出現(xiàn)乏力、納差、低血壓及血糖升高等癥狀。由于醫(yī)患雙方對該類制劑內(nèi)分泌不良事件的認(rèn)知程度較差，未及時識別并行相應(yīng)的內(nèi)分泌激素檢查。該患者于外院查甲狀腺功能提示嚴(yán)重的原發(fā)性甲狀腺功能減退，此時應(yīng)進(jìn)一步全面評估其他內(nèi)分泌腺的功能，如存在腎上腺功能不全應(yīng)優(yōu)先補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素治療，否則甲狀腺激素的補(bǔ)充會增加腎上腺皮質(zhì)激素的代謝，加重腎上腺功能不全。該患者轉(zhuǎn)入我院后血壓較低、電解質(zhì)提示低鈉血癥，考慮存在腎上腺功能不全，在留取基線激素測定的血標(biāo)本后使用氫化可的松。隨即檢測皮質(zhì)醇及ACTH均顯著降低，考慮為繼發(fā)性腎上腺功能不全，結(jié)合其他垂體激素及垂體影像學(xué)資料，考慮患者PD-1抑制劑造成的垂體炎診斷成立。

垂體炎的主要處理方法是支持治療以及給予相應(yīng)的激素替代治療，注意避免感染等誘因。隨著臨床經(jīng)驗的積累，現(xiàn)普遍認(rèn)為應(yīng)早期積極治療。當(dāng)臨床上有可疑垂體功能減退的征象（惡心、嘔吐、乏力、低血壓、低鈉血癥等）出現(xiàn)時，應(yīng)立即啟動糖皮質(zhì)激素治療，避免垂體危象或腎上腺危象的發(fā)生［9］。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素治療與替代劑量相比，并不能更好地改善臨床癥狀及縮短垂體功能恢復(fù)的時間，而且使用較大劑量激素有增加感染及高血糖的發(fā)生風(fēng)險［10］。無禁忌證無須停用ICPis［9］。因ICPis相關(guān)性垂體炎大多是不可逆的［11］，目前的國際主流指南建議對ICPis治療引起的垂體炎患者進(jìn)行規(guī)律的隨診［12-13］。長期隨訪可及時發(fā)現(xiàn)ICPis相關(guān)垂體炎發(fā)生垂體功能減退的時機(jī)并評估各軸系的恢復(fù)情況；垂體靶腺軸激素前半年可每月復(fù)查1次，后半年可每3個月復(fù)查，此后至少每2年復(fù)查1次；垂體MRI每3個月復(fù)查1次［9］。該患者睪酮、LH水平明顯低下提示存在性腺功能不全，由于患者已高齡未給予補(bǔ)充性激素；生長激素及IGF-1水平基本正常，提示垂體炎未累及生長激素分泌，且患者基礎(chǔ)疾病為膀胱惡性腫瘤，不宜采用生長激素補(bǔ)充治療［11］?；颊吣蛄炕菊?，昏迷期間亦無明顯多尿，考慮垂體炎未累及垂體后葉。垂體炎累及垂體后葉較罕見，目前僅有1例應(yīng)用PD-1抑制劑阿維單抗后出現(xiàn)中樞性尿崩癥的病例報道［14］。除了垂體及甲狀腺外，胰腺也是ICPis容易累及的內(nèi)分泌腺之一［15］。由PD-1抑制劑所致的糖尿病發(fā)病時間從治療開始1周到12個月不等，發(fā)病率約為0.2%［16］。在現(xiàn)有病案報道中累及胰腺者可出現(xiàn)短期內(nèi)血糖驟升，酮癥酸中毒及暴發(fā)型糖尿病［17］。患者使用帕博利珠單抗后半年左右出現(xiàn)血糖升高的情況，對比基線血糖資料，考慮不能排除藥物累及胰腺所致。但是該患者最初發(fā)現(xiàn)血糖升高時未行胰島功能、胰島素抗體及C肽水平檢測，因此未使用胰島素降糖治療。追問病史得知患者在病程中未曾因糖尿病住院治療，因此發(fā)生糖尿病酮癥可能性較小?？紤]與同時并發(fā)的繼發(fā)性腎上腺功能不全導(dǎo)致胰島素拮抗激素分泌不足有關(guān)?；颊叱鲈汉笞襻t(yī)囑保持門診隨訪，目前血糖、血壓、電解質(zhì)水平穩(wěn)定，食納二便正常。甲狀腺功能較前恢復(fù)（FT34.37 pmol/L，F(xiàn)T422.87 pmol/L，TSH 0.308 μIU/mL），左甲狀腺素鈉減量至75 μg 1次/日，醋酸潑尼松維持原量繼續(xù)口服?；颊邇?nèi)分泌腺功能的轉(zhuǎn)歸與文獻(xiàn)基本一致，部分患者甲狀腺功能可逐漸恢復(fù)，腎上腺功能損傷一般不可逆。

該例患者有明確的用藥史，且出現(xiàn)多種內(nèi)分泌腺包括垂體、甲狀腺、性腺、胰腺等損傷且嚴(yán)重危及生命，較為罕見。ICPis雖然造成了胰腺損傷，但糖尿病抗體不一定是陽性。HUGHES等［16］報告5例接受抗PD-1治療后新發(fā)的胰島素依賴型糖尿病，有3例在1型糖尿病發(fā)病后至少出現(xiàn)一種糖尿病相關(guān)自身抗體陽性。在報道的ICPis相關(guān)自身免疫性糖尿病病例中，至少有一半在發(fā)病時沒有檢測到糖尿病自身抗體。筆者對比2020版及2017版中國2型糖尿病防治指南［18-19］，在特殊類型糖尿病中新增了ICPis所致的糖尿病，這一細(xì)微增補(bǔ)足見內(nèi)分泌專家對于由ICPis所致的內(nèi)分泌不良反應(yīng)的重視。

隨著各類ICPis的廣泛使用，由該類藥物引起的不良反應(yīng)也應(yīng)引起腫瘤科及內(nèi)分泌科醫(yī)生的重視，對患者充分告知其可能發(fā)生的不良反應(yīng)并進(jìn)行嚴(yán)密隨訪。ICPis相關(guān)內(nèi)分泌irAES會給患者帶來困擾，但發(fā)生irAES的患者可能對ICPis治療有更高的應(yīng)答，進(jìn)而有更佳的臨床預(yù)后。2015年FAJE［20］報道接受伊匹單抗治療的228例黑色素瘤患者中，發(fā)生和未發(fā)生垂體炎者的中位生存時間分別為21.4個月和9.7個月；2018年KIM等［21］對58例患者的資料分析首次證明，治療相關(guān)的甲狀腺功能異常是晚期非小細(xì)胞肺癌患者對PD-1抑制劑應(yīng)答良好的獨(dú)立優(yōu)勢因素。發(fā)生和未發(fā)生甲狀腺功能異常者的中位生存時間分別為118、71 d；無進(jìn)展生存時間分別為118、61 d。所以內(nèi)分泌或腫瘤科醫(yī)生應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)ICPis相關(guān)irAES，并給予及時處理，這對患者能夠選擇更有利于疾病康復(fù)的治療方案至關(guān)重要。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明曹卓卓：負(fù)責(zé)整理文獻(xiàn)，論文撰寫；王麗萍，田竹芳：參與論文設(shè)計，論文指導(dǎo)；田青青，王力弘：查閱文獻(xiàn)；李香山，劉姣姣：設(shè)計論文框架，整理文獻(xiàn)；李恒：論文指導(dǎo)和修訂，論文審核