黃楊媛，陳彩煌，米玉龍，李濱

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西桂林 541000

消化系統(tǒng)惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Reserch Cancer，IARC）、美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society，ACS）以及中國(guó)國(guó)家癌癥中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均顯示其發(fā)病率及病死率較高[1-3]。對(duì)于晚期消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者，一般的手術(shù)治療效果欠佳，急切需要尋找可行的替代治療方案。近年來(lái)分子靶向治療和免疫治療快速發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)晚期腫瘤患者是一道曙光，因此探索腫瘤的發(fā)病機(jī)制仍十分必要。生物體中有多種不同的RNA 修飾，這些修飾在疾病尤其是腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4]。腺苷的N6 位甲基化形成的N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）被認(rèn)為是真核生物信使RNA（messenger RNA，mRNA）、微小RNA（microRNA，miRNA）[5]及長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）中最普遍、最豐富和最保守的內(nèi)部轉(zhuǎn)錄修飾[6]。含有YTH 功能結(jié)構(gòu)域的蛋白是m6A 閱讀器，YTH N6-甲基腺苷RNA 結(jié)合蛋白（YTH N6- methyladenosine RNA binding protein，YTHD）F1 是其中一員，其最主要的功能是影響m6A 修飾的基因翻譯。本文對(duì)YTHDF1 在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 m6A 修飾和YTHDF1

m6A 由甲基化轉(zhuǎn)移酶（writer）、去甲基化酶（eraser）、m6A結(jié)合蛋白（reader）組成[7]?！皐riter”包括甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白3（methyltransferase like 3，METTL3）、甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白14（methyltransferase like 14，METTL14）及其附加亞基Wilms 腫瘤1 相關(guān)蛋白（Wilms tumor 1 associated protein，WTAP）、vir 樣m6A 甲基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)蛋白（vir like m6A methyltransferase associated protein，VIRMA）、鋅指CCCH 型含蛋白13（zinc finger CCCH- type containing 13，ZC3H13）、Cbl 原癌基因樣1（Cbl proto-oncogene like 1，CBLL1）和RNA 結(jié)合基序蛋白15/15B（RNA binding motif protein 15/15B，RBM15/15B）。脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白（fat mass and obesity associated，F(xiàn)TO）和RNA去甲基化酶alkB同源物5（alkB homolog 5,RNA demethylase，ALKBH5）被鑒定為mRNA上的“eraser”，并且發(fā)現(xiàn)另一個(gè)“eraser”——ALKBH3 優(yōu)先去甲基化轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（transfer RNA，tRNA）中的m6A。“reader”目前是一類含有YTH 功能結(jié)構(gòu)域的蛋白，存在于真核生物的174種不同蛋白質(zhì)中，高度保守，由145個(gè)氨基酸組成，是非結(jié)構(gòu)化N端和C 端之間的序列[8]，其主要影響m6A 修飾基因的翻譯，其功能結(jié)構(gòu)域的蛋白通過(guò)影響下游基因表達(dá)參與多種生物學(xué)功能，包括RNA 剪接、調(diào)控、核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、穩(wěn)定性、翻譯和降解等[9-13]。YTH 結(jié)構(gòu)域的二級(jí)結(jié)構(gòu)由4 個(gè)α螺旋和6 個(gè)β鏈組成，選擇性地結(jié)合單鏈非結(jié)構(gòu)化RNA，含有YTH 結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)通過(guò)由3個(gè)色氨酸殘基組成的保守芳香籠識(shí)別m6A結(jié)合位點(diǎn)[14]。YTH 功能結(jié)構(gòu)域包括哺乳動(dòng)物中的YTHDF1、YTHDF2 和YTHDF3 以及YTHDC1 和YTHDC2。在YTHDF1、YTHDF2 和YTHDF3 蛋白中，86%的YTH 結(jié)構(gòu)域序列相同。YTHDF1 通過(guò)與m6A 修飾基因結(jié)合誘導(dǎo)mRNA 翻譯，從而在各種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用；YTHDF2 通過(guò)募集脫腺苷酸化復(fù)合物CCR4-NOT 加速其mRNA 靶標(biāo)衰變，YTHDF3 促進(jìn)翻譯并加速目標(biāo)mRNA 衰變[15]。YTHDF1 的YTH 結(jié)構(gòu)域由來(lái)自C 末端的β1、α1、β2和來(lái)自N 末端的α2 及β4 和β5 之間的環(huán)組成。YTHDF1 使用由Trp411、Trp465 和Trp470 組成的m6A結(jié)合口袋特異性識(shí)別m6A位點(diǎn)[16]。

YTHDF1 蛋白在不同腫瘤中的生理作用不同，其功能可能特定存在于某些細(xì)胞環(huán)境。據(jù)報(bào)道，YTHDF1 對(duì)腫瘤的發(fā)展具有一定的作用，例如乳腺癌中YTHDF1 通過(guò)m6A 修飾識(shí)別并結(jié)合叉頭框蛋白M1（forkhead box M1，F(xiàn)OXM1）的mRNA，并加速FOXM1的翻譯過(guò)程，從而加速乳腺癌轉(zhuǎn)移[17]。關(guān)于前列腺癌的研究證明了polo 樣激酶1（pololike kinase 1，PLK1）是YTHDF1 的直接靶標(biāo)，YTHDF1 通過(guò)識(shí)別m6A 修飾的PLK1mRNA，以m6A 依賴性方式促進(jìn)PLK1的翻譯，隨后促進(jìn)磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號(hào)通路過(guò)度激活[18]。此外，在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的研究中，YTHDF1 表達(dá)與HNSCC 的惡性表型顯著相關(guān)，與CD4+T 細(xì)胞浸潤(rùn)呈正相關(guān)，與CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）相關(guān)的YTHDF1 可能作為指導(dǎo)免疫治療的預(yù)測(cè)性標(biāo)志物[19-20]。YTHDF1 在不同腫瘤中的發(fā)生發(fā)展機(jī)制不同，所有類型腫瘤中，消化系統(tǒng)惡性腫瘤占比較大。

2 YTHDF1 與消化系統(tǒng)惡性腫瘤

2.1 YTHDF1 與食管癌

食管癌是第六大惡性腫瘤死亡原因，可分為食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）兩種病理類型[21-22]。食管癌的發(fā)病機(jī)制仍未清晰。有學(xué)者通過(guò)分析66 例ESCC 患者的RNA 高通量測(cè)序數(shù)據(jù)結(jié)合癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)ESCC 數(shù)據(jù)集中提取的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，找出ESCC 相關(guān)的m6A 調(diào)控因子，結(jié)果提示YTHDF1 在ESCC 組織中高表達(dá)，YTHDF1 高表達(dá)與較差的生存有關(guān)，提示YTHDF1可能在ESCC 中發(fā)揮促癌基因的作用[23-24]。另一項(xiàng)研究報(bào)道，人類白細(xì)胞抗原復(fù)合體P5（human leukocyte antigen complex P5，HCP5）可直接與YTHDF1 相互作用，促進(jìn)YTHDF1 與m6A 修飾的己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）mRNA 結(jié)合，增強(qiáng)HK2 的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)ESCC 的Warburg 效應(yīng)和進(jìn)展[25]。同樣，YTHDF1 通過(guò)識(shí)別m6A 修飾穩(wěn)定erb-b2 受體酪氨酸激酶2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）mRNA，從而促進(jìn)ESCC 進(jìn)展[26]。有研究提示，m6A 甲基化調(diào)節(jié)劑可能是程序性死亡配 體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，又稱PD-L1）表達(dá)和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)鍵介質(zhì)，并可能強(qiáng)烈影響ESCC 的發(fā)展時(shí)間[24]。提示YTHDF1可能在ESCC 中發(fā)揮促癌基因的作用，并且在食管癌的發(fā)展進(jìn)程中，YTHDF1 可能與免疫調(diào)節(jié)具有一定的聯(lián)系。

2.2 YTHDF1 與肝癌

中國(guó)是原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocelluar carcinoma，HCC）大國(guó)[27]，在五大洲中亞洲HCC 發(fā)病率較高[28]。隨著乙型肝炎疫苗的普及，肝癌的發(fā)病率在年輕人中有所下降，但由于中國(guó)人口基數(shù)大，肝癌的發(fā)病例數(shù)及病死例數(shù)仍較多。m6A 修飾作為最豐富的RNA 修飾，也參與了HCC 的發(fā)展過(guò)程。有研究者發(fā)現(xiàn)，YTHDF1 在肝癌中表達(dá)上調(diào)，體外實(shí)驗(yàn)證明其可抑制AKT2和AKT3的翻譯，但并不影響轉(zhuǎn)錄水平。有研究采用京都基因與基因組百科全書(shū)（Kyoto Encylopaedia of Genes and Genomes，KEGG）進(jìn)行基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA），結(jié)果表明，YTHDF1通過(guò)激活PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）信號(hào)通路促進(jìn)HCC 細(xì)胞增殖[29]。提示YTHDF1 可以通過(guò)促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。與此同時(shí)，YTHDF1 對(duì)肝癌的影響還包括微環(huán)境及免疫逃逸。有研究通過(guò)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，m6A 調(diào)節(jié)因子和PD-L1 可能在HCC的發(fā)生、侵襲和免疫逃逸過(guò)程中發(fā)揮重要作用[30]。也有學(xué)者報(bào)道一種新的環(huán)狀RNA——circRHBDD1，其可增強(qiáng)有氧糖酵解，并限制HCC 的抗程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，又稱PD-1）治療療效，該研究發(fā)現(xiàn)，circRHBDD1 將m6A 閱讀器YTHDF1 招募到磷酸肌醇-3-激酶調(diào)節(jié)亞基1（phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit 1，PIK3R1）mRNA 并加速其在m6A 中的翻譯。真核翻譯起始因子4A3（eukaryotic translation initiation factor 4A3，EIF4A3）介導(dǎo)的外顯子反向剪接有助于circRHBDD1 表達(dá)上調(diào)。此外，circRHBDD1在抗PD-1 應(yīng)答的HCC 患者中高表達(dá)，靶向circRHBDD1 可改善免疫小鼠模型的抗PD-1 治療療效，提示circRHBDD1/YTHDF1/PIK3R1 信號(hào)通路在HCC 發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[31]。另一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)也支持YTHDF1 與免疫治療有關(guān)，甲硫氨酸通過(guò)為RNA m6A 修飾提供甲基供體，在抗腫瘤免疫和T 細(xì)胞免疫方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時(shí)YTHDF1 和甲硫氨酸的代謝會(huì)影響并調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，通過(guò)限制甲硫氨酸飲食或YTHDF1 耗竭可抑制腫瘤生長(zhǎng)，與PD-1 阻斷劑協(xié)同作用，可更好地控制腫瘤進(jìn)展[32]。以上多項(xiàng)研究均提示m6A 修飾中的“reader”YTHDF1 參與了HCC 的發(fā)生發(fā)展，并且與腫瘤侵襲和免疫逃逸有關(guān)。因此，深入研究YTHDF1 對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，有可能為腫瘤治療提供新的靶點(diǎn)。

2.3 YTHDF1 與胃癌

胃癌是第五大常見(jiàn)惡性腫瘤，也是惡性腫瘤相關(guān)死亡第四大原因，嚴(yán)重威脅人類生命健康[1]。m6A 修飾作為生物體內(nèi)最常見(jiàn)的修飾，在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中同樣發(fā)揮著重要作用[33]。m6A 修飾通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成和相關(guān)信號(hào)通路（如腫瘤細(xì)胞自噬、遷移、變異、增殖、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、耐藥和異常糖酵解）影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，這預(yù)示m6A修飾是惡性腫瘤治療的重要靶標(biāo)[34-36]。YTHDF1 在胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制仍未能十分明確。有學(xué)者通過(guò)分析TCGA 中m6A 相關(guān)基因的表達(dá)譜，并通過(guò)LASSO 邏輯模型構(gòu)建了診斷m6A 的數(shù)據(jù)庫(kù)，揭示了YTHDF1在胃癌中的表達(dá)變異譜，通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)和蛋白質(zhì)印跡法分析17 例胃癌組織和配對(duì)的鄰近正常組織以及胃癌細(xì)胞系，驗(yàn)證了YTHDF1在基因表達(dá)綜合（Gene Expression Omnibus，GEO）數(shù)據(jù)庫(kù)中胃癌數(shù)據(jù)集中的表達(dá)趨勢(shì)，結(jié)果提示，YTHDF1 在胃癌中呈高表達(dá)[37]。非甾體抗炎藥（包括布洛芬）在臨床中的應(yīng)用十分廣泛，其可參與各種信號(hào)通路，例如p75 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白受體（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，p75NTR 的表達(dá)受表觀遺傳作用的影響。有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，布洛芬可以通過(guò)促進(jìn)YTHDF1、YTHDF3 和YTHDC2 的表達(dá)增強(qiáng)腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）翻譯[38]。另有研究發(fā)現(xiàn)，YTHDF1 以m6A 依賴性方式促進(jìn)WNT受體——卷曲類受體7（frizzled class receptor 7，F(xiàn)ZD7）翻譯，突變的YTHDF1可增強(qiáng)FZD7 的表達(dá)，導(dǎo)致WNT/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路過(guò)度激活并促進(jìn)胃癌發(fā)生[39]。導(dǎo)致胃癌發(fā)生的機(jī)制非常復(fù)雜，這個(gè)過(guò)程中有多種信號(hào)通路參與，同樣，微環(huán)境對(duì)于胃癌的發(fā)展也十分重要。胃癌的治療方法包括手術(shù)、化療和放療[40]。免疫療法是繼手術(shù)、化療和放療之后的一種新型療法[41-42]，通過(guò)誘導(dǎo)、增強(qiáng)或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來(lái)達(dá)到治療效果，目前胃癌的免疫療法主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法[43-44]。有研究發(fā)現(xiàn)，m6A 的多個(gè)調(diào)節(jié)因子（包括YTHDF1）在胃癌組織中過(guò)表達(dá)，PD-L1 和PD-1 在胃癌組織中的表達(dá)水平均顯著升高，且與METTL3、YTHDF1 表達(dá)顯著相關(guān)[45]。有關(guān)納米技術(shù)包裹材料治療胃癌的研究也有十分重要的發(fā)現(xiàn)。研究顯示，YTHDF1 缺失可介導(dǎo)干擾素受體1 的過(guò)表達(dá)并增強(qiáng)干擾素受體1的作用，促進(jìn)主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)免疫原性腫瘤細(xì)胞的自我呈遞，從而強(qiáng)烈刺激細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞反應(yīng)。并且該研究設(shè)計(jì)了整合素相關(guān)蛋白CD47 高表達(dá)和磷脂-聚乙二醇-整合素靶向環(huán)肽[DSPE-PEG-cyclo（Arg-Gly-Asp-Tyr-Cys），DSPE-PEG-c（RGDyC）]修飾的小細(xì)胞外囊泡，用于有效遞送針對(duì)m6A 的“reader”YTHDF1，通過(guò)表觀遺傳和免疫調(diào)節(jié)治療胃癌，該納米材料通過(guò)阻礙YTHDF1 控制的FZD7翻譯，阻斷WNT/β-catenin 信號(hào)通路，從而抑制胃癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，這是一種表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，在免疫治療方面具有巨大潛力[46]。以上研究表明，胃癌的發(fā)生發(fā)展是由多種因素共同作用引起的，微環(huán)境及免疫調(diào)節(jié)扮演著十分重要的角色，PD-1 和PD-L1對(duì)惡性腫瘤的治療有著確切的療效，而YTHDF1在免疫逃逸方面的作用仍不可忽視，有待進(jìn)一步深入了解。

2.4 YTHDF1 與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是不可忽視的惡性腫瘤，其病因很多，WNT 信號(hào)在不同組織的正常胚胎發(fā)育過(guò)程中起著重要作用，并調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和分化[47]，WNT信號(hào)通路的組成成分改變可導(dǎo)致結(jié)直腸癌，此外，WNT/β-catenin 信號(hào)通路與腫瘤干細(xì)胞有關(guān)[48]。有研究發(fā)現(xiàn)，YTHDF1 在腸癌中過(guò)表達(dá)，采用小鼠模型檢測(cè)YTHDF1 在WNT 驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生中的功能，結(jié)果顯示，YTHDF1 缺乏可抑制結(jié)直腸癌形成，并且腫瘤數(shù)量減少，腫瘤體積縮小，隨著YTHDF1表達(dá)減少，T 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子7 類似物2（transcription factor 7 like 2，TCF7L2）的翻譯也會(huì)減少，導(dǎo)致WNT 信號(hào)失活和腫瘤細(xì)胞干性喪失[49-50]。與此同時(shí)，其他信號(hào)通路也影響YTHDF1 對(duì)結(jié)直腸癌的作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，YTHDF1 可以上調(diào)糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2（glucocorticoid modulatory element binding protein 2，GMEB2）的表達(dá)，GMEB2 作為轉(zhuǎn)錄因子反式激活黏附調(diào)節(jié)分子1（adhesion regulating molecule 1，ADRM1）/核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路，從而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)展[51]。也有研究提示，YTHDF1 通過(guò)影響Rho/Rac鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子2（Rho/Rac guanine nucleotide exchange factor 2，ARHGEF2）翻譯和ras 同源物家族成員A（ras homolog family member A，RhoA）信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展[52]。YTHDF1在結(jié)直腸癌中的作用也與微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。研究提示，YTHDF1 表達(dá)與TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)集中的γ-干擾素基因呈負(fù)相關(guān)，并且與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)，表明其在腫瘤免疫微環(huán)境中具有一定的作用。YTHDF1 可通過(guò)促進(jìn)p65/v-rel網(wǎng)狀內(nèi)皮增生病毒癌基因同源物A（v-rel avian reticuloendotheliosis viral oncogene homolog A，RELA）翻譯上調(diào)C-X-C 趨化因子配體1（C-X-C motif chemokine ligand 1，CXCL1）的表達(dá)，從而通過(guò)影響CXCL1/C-X-C 趨化因子受體2（C-X-C motif chemokine receptor 2，CXCR2）信號(hào)通路促進(jìn)骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞的遷移，而增加的骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞反過(guò)來(lái)會(huì)在腫瘤免疫微環(huán)境中拮抗功能性CD8+T 細(xì)胞，并且敲低YTHDF1可提高微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌的抗PD-1作用，克服微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌的PD-1耐藥性[53]。由此可見(jiàn)，YTHDF1 可通過(guò)不同途徑參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，其重要的分子機(jī)制是影響WNT 通路及腫瘤微環(huán)境免疫逃逸，這將是研究結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制及治療方案的顯著突破點(diǎn)。

2.5 YTHDF1 與胰腺癌

胰腺癌被稱為癌中之王，發(fā)展快、病死率高，許多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展至晚期，明確胰腺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制十分重要。越來(lái)越多的證據(jù)表明腫瘤免疫微環(huán)境在胰腺癌的發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用[54]。胰腺癌患者表現(xiàn)出免疫抑制細(xì)胞增加、自然殺傷細(xì)胞活性受損、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞失活和其他免疫細(xì)胞失調(diào)[20,55]。研究表明，m6A 調(diào)節(jié)劑在許多類型惡性腫瘤中具有診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)作用[56-57]。一項(xiàng)包括YTHDF1 在內(nèi)的6 個(gè)m6A 調(diào)節(jié)因子的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)更高，總生存期更長(zhǎng)[58]。m6A在DNA 雙鏈斷裂的同源重組修復(fù)中同樣也發(fā)揮作用，非瑟酮（可能是一種有前途的抗腫瘤劑）通過(guò)影響ZC3H13 介導(dǎo)的PHD指蛋白10（PHD finger protein 10，PHF10）m6A 修飾增強(qiáng)了DNA 雙鏈斷裂，其中PHF10 m6A 甲基化以YTHDF1 依賴性方式降低自身的翻譯。一種名為Olean-28，13β-內(nèi)酰胺（B28）的齊墩果酸甲基新衍生物具抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，其通過(guò)增加活性氧基團(tuán)促進(jìn)氧化損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并且B28 可通過(guò)阻斷YTHDF1/谷氨酰胺酶1 信號(hào)通路促進(jìn)氧化應(yīng)激[59]。與此同時(shí)，m6A 的調(diào)節(jié)因子ALKBH5 可通過(guò)調(diào)節(jié)CD8+、CD4+T 細(xì)胞聚集誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[60]。提示微環(huán)境及免疫逃逸與m6A修飾存在一定的聯(lián)系。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，m6A 修飾作為生命體中最常見(jiàn)的修飾，對(duì)多種腫瘤的發(fā)展具有促進(jìn)作用。YTHDF1 作為m6A 修飾中的主要調(diào)節(jié)因子，主要影響被調(diào)節(jié)基因的翻譯。YTHDF1在食管癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌中均呈過(guò)表達(dá)，在消化系統(tǒng)中是一個(gè)促癌基因。提示YTHDF1 可以成為消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷指標(biāo)，為腫瘤的早發(fā)現(xiàn)提供診斷依據(jù)，這是一個(gè)值得深入研究的方向。YTHDF1 通過(guò)多種途徑對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生作用，如PI3K/AKT、WNT/β-catenin、NF-κB 信號(hào)通路等。食管癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌的研究均提示YTHDF1參與了微環(huán)境免疫逃逸機(jī)制，但胰腺癌的研究?jī)H提示m6A 與微環(huán)境免疫逃逸密切相關(guān)，YTHDF1 的作用機(jī)制尚未十分清楚，需要進(jìn)一步的深入探索。PD-1/PD-L1 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)于腫瘤患者的精準(zhǔn)治療十分重要，而免疫調(diào)節(jié)機(jī)制又具有個(gè)體差異性，因此需要繼續(xù)探索YTHDF1 在微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中發(fā)揮的作用，其在腫瘤患者的精準(zhǔn)治療中有著廣闊的應(yīng)用前景。