何健 俞隼 張靜

摘要：

目的 評估血清細(xì)胞因子在重癥急性胰腺炎（SAP）早期診斷中的價值，并利用LASSO算法構(gòu)建復(fù)合指標(biāo)的數(shù)理模型以提高對SAP診斷的準(zhǔn)確性。方法 納入2019年1月—2022年6月在常熟市第一人民醫(yī)院就診的130例急性胰腺炎患者，其中SAP患者73例，非SAP患者57例。收集所有患者的外周血清樣本并通過Luminex xMAP液相芯片技術(shù)完成13種血清細(xì)胞因子的精準(zhǔn)檢測。同時，所有患者均進行APACHE Ⅱ、BISAP和CTSI評分。使用Kolmogorov- Smirnov法進行正態(tài)性檢驗，對符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用成組t檢驗；對非正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。此外，通過二元Logistic回歸分析評估細(xì)胞因子對SAP的影響，應(yīng)用線性回歸分析評估細(xì)胞因子與SAP疾病的嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)。偏相關(guān)分析在校正協(xié)變量（年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病病史）后分析細(xì)胞因子與SAP疾病的嚴(yán)重程度評分的關(guān)聯(lián)性。利用LASSO算法構(gòu)建復(fù)合指標(biāo)的數(shù)理模型，并采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析血清細(xì)胞因子對SAP臨床診斷的效能，計算曲線下面積（AUC）。結(jié)果 非SAP組APACHE Ⅱ、BISAP和CTSI評分、改良Marshall評分均低于SAP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.001）。 SAP組患者IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平均高于非SAP組，IL-12水平明顯低于非SAP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IFN-γ（OR=1.190，95%CI：1.036～1.367，P=0.014）、IL-6（OR=1.148，95%CI：1.070～1.231，P＜0.001）和TNF-α（OR=1.100，95%CI：1.048～1.155，P＜0.001）為SAP的獨立影響因素。偏相關(guān)分析提示，在校正了性別、年齡、BMI、慢性疾病史（糖尿病、高血壓）后，SAP患者IL-6和TNF-α的水平與APACHE Ⅱ評分均呈顯著正相關(guān)（IL-6：r=0.503，P＜0.001；TNF-α：r=0.557，P＜0.001）。線性回歸分析顯示，SAP患者中IL-6和TNF-α水平均與APACHE Ⅱ評分有關(guān)（IL-6：β=0.049，P=0.044；TNF-α：β=0.054，P=0.046），且IL-6和TNF-α存在交互作用，影響APACHE Ⅱ評分。ROC曲線分析顯示，LASSO算法聯(lián)合IL-6和TNF-α構(gòu)建的風(fēng)險評分區(qū)分SAP和非SAP的AUC值最大（AUC=0.925），而IL-6和TNF-α的AUC分別為0.885、0.878；偏相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，在校正性別、年齡、BMI、慢性疾病史（糖尿病、高血壓）后，SAP患者風(fēng)險評分與APACHE Ⅱ評分呈顯著正相關(guān)（r=0.565，P＜0.001）。結(jié)論 血清IL-6和TNF-α水平可反映AP疾病嚴(yán)重程度。聯(lián)合血清IL-6和TNF-α構(gòu)建的風(fēng)險評分可顯著提高SAP早期診斷的準(zhǔn)確性，對SAP的臨床診療具有重要的臨床價值。

關(guān)鍵詞：

胰腺炎； 白細(xì)胞介素6； 腫瘤壞死因子α； LASSO算法

基金項目：蘇州市科技計劃項目（cswsq201710， cs202221）

Value of serum interleukin-6 and tumor necrosis factor-α in early diagnosis of severe acute pancreatitis

HE Jian， YU Sun， ZHANG Jing. （Department of Critical Care Medicine， Changshu Hospital Affiliated to Suzhou University & Changshu First Peoples Hospital， Changshu， Jiangsu 215501， China）

Corresponding author：

ZHANG Jing， csyyhj02@163.com （ORCID：0000-0003-1050-3608）

Abstract：

Objective To investigate the value of serum cytokines in the early diagnosis of severe acute pancreatitis （SAP）， and to improve the accuracy of the diagnosis of SAP by establishing a mathematical model with composite indices based on LASSO algorithm. Methods A total of 130 patients with acute pancreatitis （AP） who attended Changshu First Peoples Hospital from January 2019 to June 2022 were enrolled， among whom there were 73 SAP patients and 57 non-SAP patients. Peripheral serum samples were collected from all patients， and Luminex xMAP liquid chip technique was used to measure 13 serum cytokines. Meanwhile， Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ （APACHE Ⅱ）， Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis （BISAP）， and Computed Tomography Severity Index （CTSI） scores were determined for all patients. The Kolmogorov-Smirnov method was used for normality test; the independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups， and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups. Furthermore， the binary logistic regression analysis was used to evaluate the effect of cytokines on SAP， and the linear regression analysis was used to investigate the correlation between cytokines and SAP severity. The partial correlation analysis was used to evaluate the correlation between cytokines and SAP severity score after adjustment for covariates ［age， sex， body mass index （BMI）， and history of hypertension and diabetes］. The LASSO algorithm was used to establish a mathematical model with composite indices; the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to assess the performance of serum cytokines in the clinical diagnosis of SAP， and the area under the ROC curve （AUC） was calculated. Results Compared with the SAP group， the non-SAP group had significantly lower APACHE Ⅱ， BISAP， CTSI， and modified Marshall scores （all P＜0.001）. Compared with the non-SAP group， the SAP group had significantly higher levels of interferon-γ （IFN-γ）， interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8， and tumor necrosis factor-α （TNF-α） and a significantly lower level of interleukin-12 （all P＜0.05）. The logistic regression analysis showed that IFN-γ （odds ratio ［OR］=1.190， 95% confidence interval ［CI］： 1.036-1.367， P=0.014）， IL-6 （OR=1.148， 95%CI： 1.070-1.231， P＜0.001）， and TNF-α （OR=1.100， 95%CI： 1.048-1.155， P＜0.001） were independent influencing factors for SAP. The partial correlation analysis showed that after adjustment for sex， age， BMI， and history of chronic diseases （diabetes and hypertension）， the levels of IL-6 and TNF-α were positively correlated with APACHE II score in SAP patients （IL-6： r=0.503， P＜0.001; TNF-α： r=0.557， P＜0.001）. The linear regression analysis showed that the levels of IL-6 and TNF-α were associated with APACHE II score in SAP patients （IL-6： β=0.049， P=0.044; TNF-α： β=0.054， P=0.046）， and there was an interaction between IL-6 and TNF-α， which affected APACHE Ⅱ score. The ROC curve analysis showed that the risk score based on IL-6 and TNF-α using LASSO algorithm had the largest AUC of 0.925 in distinguishing SAP from non-SAP， while IL-6 or TNF-α alone had an AUC of 0.885 and 0.878， respectively. The partial correlation analysis showed that after adjustment for sex， age， BMI， and history of chronic diseases （diabetes and hypertension）， the risk score was positively correlated with APACHE Ⅱ score in SAP patients （r=0.565， P＜0.001）. Conclusion The serum levels of IL-6 and TNF-α can reflect the severity of AP. The risk score combining serum IL-6 and TNF-α can significantly improve the accuracy of the early diagnosis of SAP， which has an important clinical value in the clinical diagnosis and treatment of SAP.

Key words：

Pancreatitis； Interleukin-6； Tumor Necrosis Factor-alpha； LASSO Algorithm

Research funding：

Science and Technology Planning Project of Suzhou （cswsq201710， cs202221）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由多種因素引起的胰腺內(nèi)胰酶異常激活后發(fā)生局部炎癥和全身性炎癥反應(yīng)綜合征［1］。AP的病理機制復(fù)雜，盡管約有80%患者為輕癥AP（MAP）且經(jīng)過積極治療后可痊愈，但仍有約20%的患者表現(xiàn)為重型AP（SAP），出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)和持續(xù)性器官衰竭，甚至發(fā)生死亡［2］。近年來，AP的發(fā)病率呈上升趨勢，SAP的發(fā)生更需要高度重視［3］。因此，早期識別潛在的SAP患者對于臨床選擇合適的治療方法和判斷預(yù)后具有重要價值。血清脂肪酶、淀粉酶可用于明確AP的診斷，C反應(yīng)蛋白水平與疾病嚴(yán)重程度存在一定相關(guān)性，但這些指標(biāo)對SAP的早期診斷效果不佳［4-5］。此外，相關(guān)研究［6-7］表明炎癥細(xì)胞及其部分細(xì)胞因子的過度激活是AP發(fā)生的潛在機制，特別是細(xì)胞因子誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合征與SAP的進展加重以及相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)有重要關(guān)聯(lián)。本研究的目的是評估多種血清細(xì)胞因子在SAP早期診斷中的價值，并分析這些血清細(xì)胞因子與疾病嚴(yán)重程度的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入本院2019年1月—2022年6月收治的AP患者，收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、BMI、合并癥（高血壓、糖尿病）。AP的嚴(yán)重程度根據(jù)2012年修訂的亞特蘭大國際共識中的定義，MAP：沒有器官功能衰竭、局部或全身并發(fā)癥；中度SAP（MSAP）：以一過性器官衰竭為特征，或伴有局部或全身并發(fā)癥，但無持續(xù)性器官衰竭（＜48 h）；SAP：伴持續(xù)性（＞48 h）器官功能障礙（單個或多個器官）。基于完整的住院病歷，納入的MSAP患者僅伴有一過性器官衰竭，且均未轉(zhuǎn)變?yōu)镾AP，故將MAP和MSAP患者合并為非SAP組，其余SAP患者為SAP組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合《中國急性胰腺炎診治指南（2021）》［8］中AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：上腹部持續(xù)性疼痛；血清淀粉酶和/或脂肪酶水平高于3倍正常值上限；腹部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示符合AP影像學(xué)改變。上述3項標(biāo)準(zhǔn)中符合2項即可診斷為AP。（2）發(fā)病至就診時間在48 h以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝、腎、心臟等重要臟器功能異常者；（2）有嚴(yán)重感染性疾病、全身性免疫功能異常者；（3）近3個月使用免疫抑制劑或激素者；（4）慢性胰腺炎；（5）有惡性腫瘤病史；（6）處于妊娠前后的患者。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者于入院第2天清晨抽取空腹外周靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管中。血樣本處理：在4 ℃條件下以3 500? r/min離心10 min，分離獲得的血清分裝至0.5 mL離心管中保存于超低溫冰箱（-80 ℃）備用。

利用Luminex xMAP液相芯片技術(shù)，選擇13細(xì)胞因子試劑盒（Cat. No. HSTCMAG28SPMX13）檢測血清中粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13和TNF-α水平。所有樣本重復(fù)檢測3次。

為了較好地評估AP的疾病嚴(yán)重程度，所有患者均接受了AP相關(guān)的臨床評估，包括急性生理學(xué)和慢性健康評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分、急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)（BISAP）和CT嚴(yán)重指數(shù)（CTSI）；改良Marshall評分作為評判臟器功能的標(biāo)準(zhǔn)。所有患者的診斷和量表評分均由經(jīng)驗豐富的?？漆t(yī)師完成。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。使用Kolmogorov- Smirnov法進行正態(tài)性檢驗，對符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；對非正態(tài)分布的計量資料以M （P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。此外，通過二元Logistic回歸分析評估細(xì)胞因子對SAP的影響，而應(yīng)用線性回歸分析評估細(xì)胞因子與SAP疾病的嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)。偏相關(guān)分析在校正協(xié)變量（年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病病史）后分析細(xì)胞因子與SAP疾病的嚴(yán)重程度評分的關(guān)聯(lián)性。最后，利用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估細(xì)胞因子對識別SAP的臨床價值，計算曲線下面積（AUC），并通過約登指數(shù)確定最佳截斷值、敏感度和特異度。此外，通過R語言軟件，基于LASSO數(shù)理模型［9］構(gòu)建SAP診斷的風(fēng)險評分模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入AP患者130例，非SAP組57例，SAP組73例。所有患者在住院期間均無死亡，其中有89例（68.46%）患者存在并發(fā)癥，包括休克、胰腺膿腫、腹腔出血、急性呼吸窘迫綜合征、腹腔室隔綜合征、假性囊腫、急性腎損傷、肝功能不全。非SAP組APACHE Ⅱ、BISAP和CTSI評分、改良Marshall評分均低于SAP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.001）（表1）。

2.2 非SAP組與SAP組患者入院時血清細(xì)胞因子水平比較 SAP組患者IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平均高于非SAP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.05）；但SAP組的IL-12水平明顯低于非SAP，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

將上述細(xì)胞因子及性別、年齡、BMI、慢性疾病史（糖尿病、高血壓）等指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示，IFN-γ、IL-6和TNF-α為SAP的獨立影響因素（P值均＜0.05）（表3）。2.3 SAP組中IFN-γ、IL-6和TNF-α水平與APACHE Ⅱ評分的關(guān)聯(lián)分析 偏相關(guān)分析提示，在校正了性別、年齡、BMI、慢性疾病史（糖尿病、高血壓）后，SAP患者IL-6和TNF-α的水平與APACHE Ⅱ評分均呈顯著正相關(guān)（IL-6：r=0.503，P＜0.001；TNF-α：r=0.557，P＜0.001）（圖1a、b）；但IFN-γ與APACHE Ⅱ評分之間均無關(guān)聯(lián)（P值均＞0.05）。

此外，線性回歸分析顯示，SAP患者中IL-6和TNF-α水平均與APACHE Ⅱ評分有關(guān)（IL-6：β=0.049，P=0.044；TNF-α：β=0.054，P=0.046）；提示IL-6和TNF-α存在交互作用影響APACHE Ⅱ評分（圖1c）。

2.4 ROC曲線分析 ROC曲線分析IFN-γ、IL-6和TNF-α對SAP和非SAP的鑒別診斷效能（圖2）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-6和TNF-α的AUC分別為0.885（95%CI：0.818～0.935，P＜0.001）和0.878（95%CI：0.809～0.929，P＜0.001）。通過約登指數(shù)計算，IL-6的截斷值為86.93 pg/mL，此時敏感度為91.78%，特異度為80.70%；TNF-α的截斷值為97.64 pg/mL，此時敏感度為89.04%，特異度為85.96%。而IFN-γ的AUC為0.556（95%CI：0.466～0.643，P=0.272）。

2.5 SAP診斷的風(fēng)險評分模型構(gòu)建 為進一步提高SAP的診斷準(zhǔn)確性，應(yīng)用LASSO模型構(gòu)建SAP診斷的風(fēng)險評分模型為：0.004 735×IL-6+0.005 892×TNF-α-0.502 154（圖3a）。通過模型計算出每個受試者的風(fēng)險評分，相比非SAP患者，SAP患者風(fēng)險評分顯著升高（P＜0.001）（圖3b）。此外，ROC曲線分析該風(fēng)險評分模型在SAP患者和非SAP患者間的鑒別診斷效能，結(jié)果提示AUC為0.925（95%CI：0.865～0.964），截斷值為0.530，敏感度為84.93%，特異度為89.47%（圖3c）。偏相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，在校正性別、年齡、BMI、慢性疾病史（糖尿病、高血壓）后，SAP患者風(fēng)險評分與APACHE Ⅱ評分呈顯著正相關(guān)（r=0.565，P＜0.001）（圖3d）。

3 討論

AP是臨床上最常見的胰腺疾病之一，隨著疾病研究的進展，AP患者的臨床預(yù)后逐漸改善，病死率較低，但SAP患者病死率可高達40%［10］。盡早發(fā)現(xiàn)潛在的SAP人群對提高患者生存率至關(guān)重要。本研究首次利用Luminex xMAP液相芯片技術(shù)精準(zhǔn)檢測了AP患者13種血清細(xì)胞因子的水平，充分評估各細(xì)胞因子對SAP早期診斷及疾病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)性；通過LASSO算法進一步構(gòu)建了風(fēng)險評分模型，為SAP的準(zhǔn)確診斷提供重要方法。

最近，Sternby等［11］通過檢測7種血清細(xì)胞因子發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10的水平隨著AP疾病的進展而改變，其中IL-6識別SAP具有較高的臨床診斷效能。此外，一項薈萃分析［12］表明入院時的IL-6水平對于SAP預(yù)測的敏感度為81%～84%，而特異度為76%～85%。雖然細(xì)胞因子水平的異常改變可能是SAP發(fā)生的獨立危險因素，且對SAP早期診斷有重要的臨床價值，但血清細(xì)胞因子與AP嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)性仍不明確，特別是缺少可用于SAP早期診斷的客觀生物標(biāo)志物。本研究比較了非SAP與SAP患者之間13種不同血清細(xì)胞因子水平的差異，確定了血清IFN-γ、IL-6和TNF-α是SAP的獨立影響因素；進一步的ROC曲線分析證實血清IL-6和TNF-α在早期識別SAP方面具有更出色的臨床潛力。盡管之前有研究［13］發(fā)現(xiàn)聯(lián)合利用IL-6和TNF-α可提高SAP的診斷準(zhǔn)確性，但尚未有利用數(shù)理模型進一步分析，本研究利用LASSO算法構(gòu)建的風(fēng)險評分模型將IL-6和TNF-α擬合成新的復(fù)合標(biāo)志物，其早期診斷SAP的效能要明顯優(yōu)于單一的細(xì)胞因子。

IL是炎癥重要的啟動因子，尤其是IL-6作為炎癥早期階段的重要細(xì)胞因子，其刺激肝臟細(xì)胞合成急性期蛋白進而調(diào)節(jié)炎癥級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生［10，14-15］。此外，單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生的TNF-α可誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞的損傷反應(yīng)，是AP發(fā)病中促炎反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。此外，抗IL-6和抗TNF-α治療對SAP發(fā)生過程中的炎癥進行抑制，有助于提高SAP的療效。地塞米松作為一種抗炎藥物，有研究［16］通過大鼠模型證實其可通過抑制IL-6和TNF-α的產(chǎn)生減輕胰腺損傷和改善預(yù)后的作用。最近，Huang等［17］開展的一項臨床試驗中環(huán)氧合酶-2抑制劑通過減輕血清中IL-6和TNF-α水平顯著降低了SAP的發(fā)生率并顯著減少了晚期局部并發(fā)癥的發(fā)生。因此，利用血清IL-6和TNF-α確立SAP診斷的客觀生物標(biāo)志物具有明確的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

APACHE Ⅱ評分、BISAP評分和CTSI評分是反映AP嚴(yán)重程度的重要評分方法，且對于SAP和死亡風(fēng)險具有重要預(yù)測價值，其中APACHE Ⅱ評分預(yù)測SAP和死亡風(fēng)險的準(zhǔn)確性最高［18］。本研究相關(guān)分析指出血清IL-6和TNF-α與APACHE Ⅱ評分之間存在顯著相關(guān)性，且風(fēng)險評分模型與APACHE Ⅱ評分之間仍存在穩(wěn)定的相關(guān)性，提示血清IL-6和TNF-α可反映SAP的病理損傷，且可用于提示SAP的嚴(yán)重程度。此外，血清IL-6和TNF-α之間的交互作用影響SAP患者的APACHE Ⅱ評分，進一步支持血清IL-6和TNF-α聯(lián)合構(gòu)建的復(fù)合標(biāo)志物可用于SAP的臨床預(yù)測。因此，與操作復(fù)雜的AP臨床量表評分相比，基于血清細(xì)胞因子的檢測可實現(xiàn)快速、有效的早期診斷SAP。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為單中心研究，納入的AP患者樣本量較小，無法更進一步地分析MAP、MSAP和SAP之間細(xì)胞因子水平的差異。在隨后的研究中，將開展多中心研究以驗證當(dāng)前的結(jié)果，并進一步探究AP不同階段細(xì)胞因子水平的差異。（2）當(dāng)前的研究結(jié)果需要在縱向隊列中進一步驗證，特別是本研究提出的風(fēng)險評分與SAP預(yù)后和死亡風(fēng)險之間的關(guān)系，以及在輕重轉(zhuǎn)換型患者中的變化特征。（3）血鈣和C反應(yīng)蛋白是預(yù)測SAP嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，但由于本研究中有23例AP患者的血鈣和C反應(yīng)蛋白數(shù)據(jù)缺失，因而未分析血鈣和C反應(yīng)蛋白與風(fēng)險評分的關(guān)系。

綜上所述，血清IL-6和TNF-α與SAP發(fā)生的病理機制密切相關(guān)，其水平的變化可反映SAP疾病嚴(yán)重程度。此外，聯(lián)合血清IL-6和TNF-α構(gòu)建的風(fēng)險評分對實現(xiàn)SAP早期準(zhǔn)確診斷具有重要的臨床價值。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2017年6月1日經(jīng)常熟市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2017倫審（申報）批第4號，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：何健、俞隼負(fù)責(zé)設(shè)計研究思路，論文撰寫；張靜負(fù)責(zé)收集臨床資料，統(tǒng)計分析。

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收稿日期：

2022-10-12；錄用日期：2022-12-27

本文編輯：劉曉紅

引證本文：

HE J， YU S， ZHANG J.

Value of serum interleukin-6 and tumor necrosis factor-α in early diagnosis of severe acute pancreatitis

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