樊帆 何小靜 李曉冬 張媛

功能性促性腺激素腺瘤(Functional gonadotroph adenomas,FGAs)是一種罕見的垂體良性腫瘤,分泌有活性的卵泡刺激素(FSH)和/或黃體生成素(LH),臨床以分泌活性的FSH垂體腺瘤多見。FGAs的臨床癥狀包括多囊卵巢綜合征(PCOS)、不孕癥、月經(jīng)不調、女性卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、男性睪丸肥大和性功能障礙[1]。其確切的發(fā)病機制不明,術前診斷困難,多因顱內壓迫癥狀就診,發(fā)現(xiàn)時已為大腺瘤。若充分認識可早期識別FGAs,避免不必要的婦科手術,減小腦部手術風險?，F(xiàn)將本院收治的3例FGAs結合文獻復習報道如下。

病例資料

病例1,患者女性,30歲,主因“發(fā)現(xiàn)雙側卵巢增大10個月,明顯增大伴腹痛2周”于2016年5月3日入院。既往8年前于“孕14周、自然流產”后出現(xiàn)雙側乳房溢乳,未給予治療。5年前發(fā)現(xiàn)“甲狀腺功能減退癥”,規(guī)律服用“左甲狀腺素鈉片”75 ug/d。3年前因“陰道大量出血”行“刮宮術”,病理為子宮內膜單純性增生,給予醋酸甲地孕酮片120 mg Tid。因雙乳溢乳規(guī)律服用溴隱亭。2年前查垂體MRI,考慮垂體瘤,定期復查,垂體瘤體積逐漸增大。垂體MRI(2016-05):考慮垂體瘤(2.96 cm×0.82 cm×1.2 cm)。10個月前查體發(fā)現(xiàn)雙卵巢增大,具體大小不詳,定期復查。兩周前出現(xiàn)腹痛,間斷性,可忍受,查婦科超聲示:雙卵巢內暗區(qū)待診(左9.99 cm×7.23 cm×5.78 cm,右9.55 cm×6.27 cm×5.31 cm),雌二醇(E2)2 302 pg/mL,于2016年5月3日入院。

入院檢查:一般狀況良好,甲狀腺Ⅰ度腫大,無復視、視野缺損等表現(xiàn)。

輔助檢查:性激素:PRL 24.54 ng/mL、E21 823 pg/mL、FSH 6.89 mIU/mL、LH 0.72 mIU/mL。甲狀腺功能:TSH 4.64 mIU/L、T33.67 pmol/L、T417.00 pmol/L、甲狀腺過氧化物酶抗體172 IU/mL、抗甲狀腺球蛋白抗體167 IU/mL。婦科超聲示:子宮體前位,大小約6.34 cm×7.22 cm×5.11 cm,子宮內膜厚約0.76 cm,左卵巢大小約9.99 cm×7.23 cm×5.78 cm,右卵巢大小約9.55 cm×6.27 cm×5.31 cm,雙卵巢內均可見多個強回聲分隔,分隔內見環(huán)狀強回聲。甲狀腺超聲:(1)甲狀腺回聲增粗;(2)甲狀腺雙葉低回聲病變。垂體核磁平掃:垂體柄彎曲并向右側偏移,大小約2.96 cm×0.82 cm×1.20 cm,視交叉上移,鞍內可見一大小約1.7 cm×1.0 cm×1.2 cm團塊樣強化,病變包繞部分左側頸內靜脈(圖1)。

注:箭頭指垂體占位圖1 患者1垂體MRI

入院診斷:1.雙側卵巢增大原因待診;2.甲狀腺功能減退癥;3.垂體瘤。

治療:考慮患者卵巢增大與垂體瘤可能相關,于2016年5月19日行“神經(jīng)內鏡下經(jīng)鼻蝶鞍垂體瘤切除術”。術后病理結回報:垂體腺瘤,免疫組化結果顯示:CD56(+)、CgA(+)、CKpan(-)、GFAP(-)、Ki67(+約1%)、S-100(個別+)、Syn(+)、Vimentin(-)。術后1～10個月患者月經(jīng)及激素水平恢復正常,卵巢囊腫逐漸縮小。術后11個月因經(jīng)期延長再次診刮,病理:子宮內膜非典型增生,伴多灶鱗化,給予醋酸甲地孕酮分散片80 mg/d口服3個月,3個月后復查宮腔鏡,診刮病理示:腺體萎縮,聚藻腺上皮嗜酸性化生,間質蛻膜樣變;予左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)放置。術后14個月復查超聲雙側卵巢再次增大,雌激素水平上升,考慮復發(fā),于2017年8月29日于北京天壇醫(yī)院行垂體瘤伽馬刀治療(周邊劑量14 Gy,中心劑量28 Gy)。

病例2,患著女性,43歲,主因“雙卵巢腫物剝除術后半年,復發(fā)3個月”于2017年12月4日入院。6月前因“經(jīng)期延長2年,發(fā)現(xiàn)卵巢腫物1年”于當?shù)蒯t(yī)院行“腹腔鏡下雙側卵巢囊腫剔除術”,術后病理:(左、右)卵巢濾泡囊腫。3個月前就診于本院婦科復查B超示:左卵巢大小約6.77 cm×4.13 cm,內4/5為暗區(qū),暗區(qū)內見多條強回聲分隔,右卵巢大小約2.75 cm×2.25 cm。垂體核磁平掃+增強:垂體右側份異常強化結節(jié),大小約0.4 cm×0.8 cm,考慮垂體瘤(圖2)。雙卵巢囊腫病理本院會診結果:(左右側)均考慮濾泡囊腫;北醫(yī)三院病理會診結果:(左、右卵巢)符合囊性顆粒細胞瘤。近3個月雌激素水平波動于523.13 pg/mL～554.00 pg/mL,為求進一步治療入院。

注:箭頭指垂體占位圖2 患者2垂體MRI

入院后復查婦科超聲:左卵巢大小約6.79 cm×4.15 cm,內4/5為暗區(qū),暗區(qū)內見多條強回聲分隔,右卵巢大小約5.48 cm×3.19 cm,內4/5為暗區(qū),暗區(qū)內見一條強回聲分隔。

行“腹腔鏡下右側附件切除術+左輸卵管系膜囊腫剝除術+盆腔粘連松解術”,術后病理結果:(右側附件)經(jīng)詳細取材及對多個囊性腫物囊壁的觀察,病變符合多發(fā)性濾泡囊腫;(左側輸卵管系膜囊腫)良性殘件性囊腫。術后復查激素:E265.00 pg/mL、PRL 31.54 ng/mL。術后2個月復查激素E2679.00 pg/mL、PRL 40.26 ng/mL。

于2018年2月6日入住本院神經(jīng)外科,予“神經(jīng)內鏡下經(jīng)鼻蝶鞍垂體瘤切除術”,術后病理回報:(鞍區(qū)占位)結合常規(guī)形態(tài)學及免疫組化結果,符合良性神經(jīng)內分泌腫瘤,結合部位考慮為垂體腺瘤,具體類型請結合血清學檢查;免疫組化結果:TIF-1(-),S-100(-),SK混(+),Ki-67(3%+),CgA(+),CD56(部分陽性)。術后復查E257.0 pg/mL,術后1個月復查E224.88 pg/mL、PRL 7.20 ng/mL;B超:左卵巢內可探及大小約1.7 cm×0.5 cm囊實性回聲。術后5個月復查E217.06 pg/mL、PRL 5.10 ng/mL;B超:左卵巢可見,大小形態(tài)未見明顯異常。患者術后月經(jīng)正常來潮。

病例3,患者女性,31歲,主因“月經(jīng)不規(guī)律伴溢乳2年”于2020年1月20日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律、推遲、量少,伴溢乳,無頭暈、頭痛、惡心乏力,無肢體無力,無大小便失禁。當時就診于河北阜平醫(yī)院,查婦科超聲示:卵巢多囊,予保守治療,病情未見好轉。2月前于阜平醫(yī)院行卵巢囊腫切除術,術后復查性激素:E2687 pg/mL、PRL 85.77 ng/mL,為求于進一步治療2020年1月20日收入本院。

入院檢查:神清語利。雙側瞳孔正大等圓,頸軟無抵抗。心肺腹未見明顯異常。四肢張力反射正常,病理征陰性。

垂體MR提示:鞍區(qū)及鞍上異常信號,考慮垂體大腺瘤,建議MR強化掃描。

于2020年3月12日在全麻下行神經(jīng)內鏡下經(jīng)鼻蝶鞍垂體腫瘤切除術,手術順利。術后病理回報:垂體腺瘤。免疫組化:THS(-)、FSH(+)、GH(灶+)、LH(-)、ACTH(弱+)、prolactin(+)。術后復查激素:PRL 35.81 ng/mL、E2776 pg/mL。復查頭顱CT:顱內情況平穩(wěn)。

討論

FGAs是一種罕見的垂體良性腫瘤,在女性群體中好發(fā)于育齡期婦女,偶可見于青春期及絕經(jīng)后女性[2]。第一例FGAs的報道是在1995年[3],至今全球僅報道了34例FGAs[4]。據(jù)估計,FGA的患病率為所有無功能垂體瘤和性腺營養(yǎng)腺瘤的2.9%～8.1%[5]。

與其他有特征性的垂體功能腺瘤不同,FGAs的臨床癥狀和體征往往是模棱兩可的。常見的癥狀包括PCOS、不孕癥、月經(jīng)不調、溢乳、女性OHSS、男性睪丸肥大和性功能障礙[1]。OHSS是輔助生殖過程的典型并發(fā)癥,它與垂體促性腺激素腺瘤過度產生FSH有關[6]。OHSS會導致腹腰圍增加,卵巢囊腫體積增加,以及腹痛和盆腔疼痛,這可以是慢性的也可以是急性的[7]。育齡期FGAs患者常因下腹部疼痛不適、月經(jīng)異?；蛞缛榫驮\而進行內分泌檢查,所以相比較于男性來說,診斷相對較早。男性的癥狀如睪丸肥大和性功能障礙,他們在就診時往往會歸因于一些其他的診斷,如衰老、前列腺功能障礙或心血管疾病等,這些癥狀有時可以通過一些其他的藥物來掩蓋或治療,從而延誤了FGAs的診斷和治療[1]。

FGAs的診斷首先要考慮患者的臨床特點。OHSS多見于輔助生殖技術超排卵患者中,卵巢過度刺激而產生多個囊腫,毛細血管通透性增加,體液滲出,這可能導致腹水或水腫[8]。FGAs患者表現(xiàn)的OHSS與促排卵過程中應用促性腺激素類似物導致的OHSS不同,常僅表現(xiàn)為雙側卵巢多囊樣增大,無腹水、電解質紊亂及血液濃縮等表現(xiàn)。第二個獨特特征是患者的內分泌狀況,多數(shù)FGAs病例表現(xiàn)為FSH水平正?；蜉p度升高,LH水平降低,E2水平增高,前兩例病例均呈現(xiàn)典型的激素特點,應懷疑性腺腺瘤,并進行腦MRI或計算機斷層掃描CT。FGAs患者中,高水平E2可以刺激PRL水平升高,且增大的腫瘤壓迫垂體柄,多巴胺的抑制性調節(jié)受阻,而引起高PRL血癥,臨床表現(xiàn)為溢乳,病例1和3均有溢乳癥狀。此外,因高水平E2的存在,應高度警惕子宮內膜病變的發(fā)生,如病例1中患者反復出現(xiàn)子宮內膜病變。

由于FGAs臨床表現(xiàn)多樣,缺乏特異性,在診療的各個環(huán)節(jié),需特別注意與原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、PCOS、卵巢腫瘤的鑒別。

原發(fā)性甲狀腺功能減退癥是一種全身性內分泌疾病,也可以引起女性患者雙側卵巢的多囊樣改變,影響生育功能。病例1中患者雖然存在甲狀腺功能減退癥,但其TSH水平僅輕度升高,雖然并不能完全排除卵巢多囊樣改變與此相關,但垂體手術后患者卵巢囊腫逐漸縮小,考慮還是FGAs所致。

PCOS是導致月經(jīng)異常及不孕的常見原因,其生化表現(xiàn)通常為雄激素增高及FSH/LH比值降低,卵巢體積僅輕度增大,囊腫直徑通常不超過1 cm[9],而FGAs患者盆腔影像學顯示雙側卵巢多囊性增大(通常>5 cm)[10]。雙側卵巢上多個囊腫的存在也是OHSS的一個特征,但不是多囊卵巢的一個特征[11]。另外,當發(fā)現(xiàn)FSH/LH比值升高及高雌激素血癥時,及時進行垂體篩查十分必要。

卵巢囊性顆粒細胞瘤較罕見,僅占卵巢惡性腫瘤的2.0%～5.0%,單側多發(fā),多數(shù)可分泌E2,少量分泌雄激素。病理診斷中卵巢囊性顆粒細胞瘤標本中發(fā)現(xiàn)Call-Exne小體較易診斷,其次細胞核大深染、出現(xiàn)核溝或核折疊呈現(xiàn)“咖啡豆”樣表現(xiàn)及較少的黃素化表現(xiàn)也是鑒別要點[12]。其與卵巢濾泡囊腫的鑒別較困難,卵巢濾泡囊腫鏡下內層覆顆粒細胞且層數(shù)較少,外層被覆均一的卵泡膜細胞層,少見或無細胞異質性[13]。病例2第一次病理會診結果與第二次不符,考慮可能是標本陳舊原因,外層卵泡膜細胞退化消失,僅剩膠原殘留所致,可見卵巢囊性顆粒細胞瘤與卵巢濾泡囊腫容易混淆導致誤診。FGAs在光學顯微鏡下顯示:大多數(shù)促性腺激素腺瘤由較一致的高的極向性細胞組成,腫瘤細胞形成竇隙狀排列的血管周圍假“菊形團”樣結構,另一種呈不常見的乳頭狀排列。特征性免疫組織化學染色表現(xiàn)為呈片狀、不均勻分布的陽性區(qū)域與陰性區(qū)域相互交錯[14]。FGAs與卵巢囊腫的鑒別至關重要。有文獻報道,1例卵巢囊腫剝除術后復發(fā)患者由于前期誤診誤治導致卵巢功能損傷而提前絕經(jīng)。故育齡女性發(fā)生持續(xù)的多發(fā)性卵巢囊腫時,應進行詳細的內分泌及影像學檢查,避免不必要的卵巢手術[15]。

治療FGAs的主要目的是去除垂體腫瘤,故以手術治療為主。經(jīng)蝶竇切除是首選的初步治療方法。切除腫瘤可以改善內分泌功能障礙,改善視力障礙,改善性和生殖功能,并提供決定性的病理診斷。通過切除垂體腺瘤可消退擴大的多囊卵巢和恢復正常的月經(jīng)周期,而無需對卵巢進行干預[16]。另外,當出現(xiàn)嚴重OHSS時,被認為是一種相對的外科緊急情況,考慮到附件扭轉的不可預測的風險,特別是在卵巢囊腫的情況下,手術不應被過度延遲,以防耽誤治療時機[7]。基于目前的病例報道來看,FGAs患者術后2 ～ 5年病情相對穩(wěn)定,隨著時間的延長存在腫瘤再生和復發(fā)的病例,如Pentz-Vidovíc等人發(fā)現(xiàn)患者在手術后6年腫瘤復發(fā)[17],復發(fā)的誘因尚未確定,復發(fā)的患者需重復手術、放療,目前無療效可觀的藥物治療。術后隨訪是監(jiān)測內分泌功能和檢測腫瘤復發(fā)的當務之急[1],因此做好術后的隨訪工作也是必不可少的關鍵步驟。

總之,FGAs的診斷需綜合考慮臨床特征、內分泌及病理結果。加強臨床醫(yī)生對此病的認識,早診斷早治療,避免對卵巢囊腫進行不必要的手術,改善腫瘤壓迫癥狀,改善激素分泌后遺癥,盡早恢復患者生育能力。