連曉東 黃楚明

1.汕頭大學醫(yī)學院（研究生院），廣東 汕頭 515041； 2.汕頭市中心醫(yī)院睡眠亞?？?，廣東 汕頭 515031；3.汕頭市中心醫(yī)院神經外科，廣東 汕頭 515031

失眠癥是指頻繁且持續(xù)的入睡困難、睡眠障礙、夜間覺醒，導致主觀睡眠體驗差的睡眠障礙類型［1］。失眠癥可引起疲乏、注意力下降、認知功能損害、警覺性降低，導致生活質量降低；失眠癥還可誘發(fā)或加重惡劣心境，導致精神功能障礙［2］。近年來隨著生活成本不斷上升、工作節(jié)奏加快、疊加新冠疫情間歇性爆發(fā)的背景下，我國成人失眠癥發(fā)病率有所上升，且呈現年輕化趨勢［3］，經歷失眠癥狀困擾及功能損害人群不斷擴大，已成為門診常見的疾病之一。

認知行為療法（cognitive behavioral treatment，CBT）是失眠癥治療的基礎性療法之一。國內外報道顯示，CBT對各類睡眠障礙均有積極療效，可提升睡眠質量［4-5］。藥物是治療失眠的有效方式，能在短期內迅速改善失眠癥患者的睡眠體驗，提升睡眠滿意度。非苯二氮?類藥物（non-benzodiazepine drugs，non-BZDs）具有不良反應小、半衰期短、成癮風險小、戒斷成功率高等優(yōu)點。鑒于失眠癥愈發(fā)年輕化的趨勢，失眠癥治療除了需改善睡眠質量、延長睡眠時間、減少睡眠中斷次數外，應盡可能讓患者回歸自然睡眠狀態(tài)，避免長期催眠鎮(zhèn)靜藥物治療帶來的成癮風險，并減輕長期服藥的經濟負擔?！爸袊甙Y診斷治療指南”強調：實現改善睡眠質量的同時，應減少藥物治療頻率，甚至停藥［6］。但如何實現這一目標，鮮有研究涉及。此外，我國現階段CBT在臨床尚處于起步階段，患者對單純的CBT接受程度并不高。故本研究將non-BZDs降階梯療法與CBT聯合應用于輕中度失眠癥患者，旨在為失眠癥的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性隨機對照研究。將汕頭市中心醫(yī)院2021年8月至2022年2月睡眠亞專科門診接診的輕中度失眠癥患者90例作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組與研究組，每組各45例。納入標準：（1）均符合“中國失眠癥診斷和治療指南”中關于失眠癥的診斷標準［6］；（2）入組時匹茲堡睡眠質量指數量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）［7］評分為 0 ～ 14 分，符合輕中度失眠癥的診斷標準；（3）年齡≥ 18周歲。排除標準：（1）伴嚴重器官病變、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。唬?）伴躁郁癥、精神分裂、人格分裂、癲癇等精神疾病；（3）妊娠及哺乳期婦女；（4）伴酒精依賴、藥物依賴；（5）需同時服用抗抑郁藥、抗精神藥物、中樞神經系統(tǒng)藥物。本研究經汕頭市中心醫(yī)院倫理學會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用non-BZDs降階梯療法，入組后給予佐匹克隆片（吉林制藥股份有限公司生產，國藥準字號：H20053718，規(guī)格：3.75 mg）口服治療，18～60歲成人口服劑量為7.5 mg/d，年齡＞ 60歲口服劑量減半為3.75 mg/d，臨睡前0.5 h服用。服藥方法：（1）持續(xù)用藥階段：入組4周內，每周服藥3～5 d，4周用藥睡眠質量無改善（PSIQ評分下降 ＜ 3分或上升），則更換為另一種non-BZDs—酒石酸唑吡坦（sanofi winthrop industrie公司生產，國藥準字J20140021，規(guī)格10 mg）口服治療，酒石酸唑吡坦劑量為：18～60歲成人口服劑量為10 mg/d，年齡 ＞ 60歲劑量為5 mg/d，每周服藥3～5 d，直至達到睡眠質量改善的目的（PSQI下降 ≥ 3分或PSQI總分 ＜ 7分）。換藥時逐漸減少佐匹克隆服用量，逐漸增加酒石酸唑吡坦用量，在2周內完成換藥。（2）減藥階段：維持2周良好睡眠后，進入減藥階段（減少non-BZDs藥物服藥頻率），當出現以下情況之一，以標準劑量服用non-BZDs：①預期入睡困難；②次日有重要的工作或事情；③上床睡眠半小時后仍舊無法入睡；④夜間覺醒后，半小時內無法入睡，且預期離起床時間＞5 h。減藥階段持續(xù)8周。（3）停藥階段：持續(xù)8周減藥治療后，患者自覺能控制睡眠時，進入停藥階段：①預期入睡困難時候、次日有重要的工作或事情、上床睡眠半小時后仍舊無法入睡，服藥劑量從停藥階段的第1～2周，3～4周，5～6周，7～8周，non-BZDs藥物劑量分別為3/4、1/2、1/4、0階梯式降低。②夜間覺醒后，預期離起床時間 ＞5 h、3～4 h、2～3 h、＜ 2 h，藥物劑量3/4、1/2、1/4、0階梯式降低。停藥階段持續(xù)8周?；颊咦越邮躰on-BZDs降階梯療法后，每3～4周于睡眠亞?？崎T診評估睡眠質量，醫(yī)師為患者制定用藥清單，詳細指導患者每個用藥階段的服藥方法。non-BZDs降階梯療法總計持續(xù)22周，包含4周用藥實現提升睡眠質量，2周維持良好睡眠質量，8周減藥階段，8周停藥階段，患者完成上一個階段治療后，才允許進入下一個階段的治療。

1.2.2 研究組 在non-BZDs降階梯療法基礎上采用CBT，CBT在睡眠亞?？崎T診獨立診室內開展，干預者為睡眠科醫(yī)師，CBT形式為面對面干預，共4次CBT，每周1次，每次持續(xù)時間約40～60 min。干預前簡要向患者說明CBT干預的目的、方式、原理，解答患者關于CBT的相關疑問，以提升其對CBT的依從性。CBT干預內容包含：（1）睡眠衛(wèi)生教育。指導患者睡前避免服用濃飲料、刺激性食物，劇烈運動，興奮性的思考、聊天、音視頻等行為；盡可能保持睡眠環(huán)境安靜、光線適宜，使用舒適睡眠枕，保持床鋪柔軟適宜，維持舒適的睡眠環(huán)境；養(yǎng)成良好的睡眠習慣，如準時上床培養(yǎng)睡意、定時起床；指導患者白天適當參與有氧運動，增加倦意，促進睡眠；夜間覺醒后，無需在意具體的覺醒時間，保持心態(tài)平和，繼續(xù)入睡等。（2）睡眠限制訓練。指導患者每日記錄夜間睡眠狀況，包含上床時間、起床時間、上床至入睡時間、夜間覺醒次數、夜間覺醒時間、日間功能狀況。臥床時間 = 起床時間－上床時間；睡眠時間=臥床時間－入睡時間－夜間覺醒時間。計算睡眠效率（sleep efficiency，SL） = 睡眠時間/臥床時間，若SL ＞ 85.0%，則漸進式地延長臥床時間10 ～ 15 min；若SL ＜ 80.0%，則漸進式地縮短臥床時間10 ～ 15 min，直至將SL控制在80.0%～85.0%合理范圍［8-9］。若患者夜間睡眠時間 ＜ 6 h，則允許患者日間中午小睡（30～45 min）；若患者夜間睡眠時間 ≥ 6 h，則指導患者通過睡眠限制訓練的形式，逐漸增加夜間睡眠時間，并盡可能減少午間小睡，以維持夜間的睡眠質量。（3）睡眠認知調整。①客觀看待睡眠損害。指導患者客觀地對待經歷的失眠癥，尤其是失眠引起的日間疲乏、精力下降、工作能力降低等問題，強調睡眠時間 ≥ 8 h并不是絕對的，個體經歷失眠后存在生理代償調節(jié)機制，睡眠的目的是解除疲勞、保持心情愉悅，并非單純的足量睡眠后帶來的飽足感，指導患者逐步提升對失眠的耐受度，以良好的心態(tài)應對失眠問題。②睡眠信心調節(jié)。睡眠信心是指個體克服面臨睡眠困難的信心，良好的睡眠信心被認為是應對失眠問題的關鍵。指導患者減少對失眠問題的關注，將注意力集中在具體的工作或生活中，而不是陷入失眠引起功能損害、心境障礙的惡性循環(huán)內耗中，指導患者采用積極心理暗示等方式，增強應對失眠的信心。（4）放松訓練。放松訓練是從緊張狀態(tài)下松弛的一種練習，其有助于降低緊張、壓力體驗，減輕入睡困難、覺醒等神經系統(tǒng)控制的警覺性。①肌肉放松訓練。舒適的體位下，從上至下，依次對頭部、頸部、軀干、腰部、臀部、大腿、四肢等可控制的肌肉開展放松訓練，肌肉收縮5 s、放松 5 s為1個循環(huán)，連續(xù)10個循環(huán)，每日2～3次。②呼吸放松訓練。吸氣時將注意力集中在吸氣過程，呼氣時將煩惱、焦慮情緒隨呼氣過程排除體外，每次3～5 min，每日2～3次。③正念放松訓練。指導患者靜坐，播放喜好的音樂，覺察當下負面想法、情緒、異常身體感覺帶來的不適感，轉移注意力至憧憬的環(huán)境中，如美麗的沙灘、廣袤的田野、溫馨的家庭，設想融入在憧憬的環(huán)境中，與之融為一體，身心舒適，體驗積極情緒變化的感覺，并與此前不適感進行對比，體驗二者的差異，學會情緒的控制及身心的放松。每次5～10 min，每日1～2次。

1.3 評價指標

1.3.1 主觀睡眠質量 采用PSQI量表評價，該量表包含睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率等7個維度，得分范圍為0～21分，得分越高代表睡眠質量越差。對比時間為患者入組時、治療22周時。評價方法為向患者發(fā)放量表，按量表內容主觀評價。

1.3.2 客觀睡眠指標 采用華為榮耀手環(huán)6監(jiān)測患者的睡眠質量。通過監(jiān)測心率信號中的竇性心律間期序列和呼吸信號，采用希爾伯特-黃變換技術分析二者的相干度和互譜功率，后生成睡眠期間的心肺耦合動力學頻譜，該監(jiān)測方式與傳統(tǒng)的腦電波監(jiān)測方式有較好的契合度［10］。監(jiān)測參數包含睡眠時間、深睡眠比例、淺睡眠比例、快速眼動睡眠比例、夜間覺醒次數。對比時間為患者入組時、治療22周后，兩個時間點連續(xù)監(jiān)測2個夜間睡眠情況，所得數據取平均值。

1.3.3 治療22周時non-BZDs服用情況比較 記錄患者治療第22周時non-BZDs服用情況，包含足量服用藥物比例、減量服用藥物比例、停藥比例，以評價在22周的治療末尾，失眠癥患者擺脫non-BZDs依賴情況。足量服用藥物：第22周時服藥頻率 ≥ 3次，每次non-BZDs基本足量服用（3/4～1的標準劑量）；減量服用藥物：第22周時non-BZDs服藥頻率＜ 3次，或non-BZDs服用劑量明顯下調（＜ 3/4標準劑量）；停藥：第22周時，不借助non-BZDs，即可維持主觀良好的睡眠質量。評價方法：第22周時，要求患者記錄non-BZDs服用情況，報告給醫(yī)生。

1.4 統(tǒng)計學處理

數據處理采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件，計數資料采用n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布采用表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。檢驗水準α= 0.05。

2 結 果

2.1 基線資料比較

在22周的觀察期內，對照組脫落3例（未能有效隨訪），主動退出4例，剔除2例（服用了其他藥物）；研究組脫落2例，退出3例，剔除1例。對照組共36例，研究組共39例納入最終分析。兩組輕中度失眠癥患者的年齡、性別、文化程度、失眠類型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。詳見表1。

表1 兩組輕中度失眠癥患者的基線資料比較［， n（%）］

表1 兩組輕中度失眠癥患者的基線資料比較［， n（%）］

注：慢性失眠：失眠病程 ≥ 3個月；短程失眠：失眠病程 ＜ 3個月。

基線資料年齡（歲）性別對照組（n = 36）37.75 ± 8.64研究組（n = 39）37.51 ± 9.04 t/χ2 0.117 0.022 P 0.907 0.822男女16（44.44）20（55.56）18（46.16）21（53.85）文化程度初中及以下高中及中專大專及以上婚姻狀況未婚在婚離異/喪偶工作狀況無業(yè)就業(yè)中失眠類型慢性失眠短程失眠0.2800.869 10（27.78）13（36.11）13（36.11）9（23.08）14（35.90）16（41.03）1.0270.599 10（27.78）22（61.11）4（11.11）13（33.33）24（61.54）2（5.13）0.0330.855 5（13.89）31（86.11）6（15.38）33（84.62）0.2320.630 24（66.67）12（33.33）28（71.79）11（28.21）

2.2 PSQI評分比較

研究組患者治療22周的PSQI量表的睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠紊亂、催眠藥物、日間功能維度得分及總分低于對照組同期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。詳見表2。

表2 兩組輕中度失眠癥患者治療前后的PSQI評分比較（，分）

表2 兩組輕中度失眠癥患者治療前后的PSQI評分比較（，分）

注：PSQI為匹茲堡睡眠質量指數量表。

時間入組時t P組別對照組（n = 36）研究組（n = 39）22周時PSQI總分10.62 ± 1.74 10.67 ± 1.79 0.123 0.903 9.80 ± 1.52 9.06 ± 1.37 2.218 0.030對照組（n = 36）研究組（n = 39）t P睡眠質量1.53 ± 0.18 1.54 ± 0.19 0.234 0.816 1.36 ± 0.16 1.28 ± 0.13 2.385 0.015入睡時間1.47 ± 0.16 1.49 ± 0.17 0.524 0.602 1.33 ± 0.15 1.26 ± 0.12 2.240 0.028睡眠時間1.56 ± 0.20 1.57 ± 0.21 0.211 0.834 1.39 ± 0.17 1.30 ± 0.15 2.435 0.017睡眠效率1.58 ± 0.21 1.59 ± 0.22 0.201 0.841 1.50 ± 0.18 1.41 ± 0.16 2.292 0.023睡眠紊亂1.42 ± 0.18 1.41 ± 0.17 0.247 0.805 1.36 ± 0.15 1.28 ± 0.14 2.389 0.020催眠藥物1.64 ± 0.23 1.63 ± 0.25 0.180 0.858 1.58 ± 0.20 1.41 ± 0.16 4.079＜ 0.001日間功能1.42 ± 0.15 1.44 ± 0.16 0.557 0.579 1.28 ± 0.14 1.12 ± 0.11 5.526＜ 0.001

2.3 客觀睡眠指標比較

研究組患者治療22周時的睡眠時間長于對照組，夜間覺醒次數低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。詳見表3。

表3 兩組輕中度失眠癥患者治療前后的客觀睡眠指標比較（）

表3 兩組輕中度失眠癥患者治療前后的客觀睡眠指標比較（）

時間入組時組別對照組研究組t P 22周時 對照組研究組t P睡眠時間/h 5.55 ± 1.14 5.62 ± 1.16 0.113 0.910 6.08 ± 1.22 6.74 ± 1.26 2.301 0.024深睡眠比例/%17.62 ± 2.46 17.55 ± 2.51 0.122 0.903 18.30 ± 2.58 18.54 ± 2.67 0.395 0.694淺睡眠比例/%70.45 ± 12.31 70.30 ± 12.42.0.053 0.958 69.30 ± 11.75 72.42 ± 12.65 1.104 0.273夜間覺醒次數/次1.68 ± 0.27 1.72 ± 0.29 0.617 0.539 1.34 ± 0.18 1.06 ± 0.14 7.552＜ 0.001

2.4 治療22周時non-BZDs藥物服用情況

治療22周時，研究組患者足量服用non-BZDs比例低于對照組，停藥比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。詳見表4。

表4 兩組輕中度失眠癥患者治療22周時non-BZDs服用情況比較［n（%）］

3 討 論

non-BZDs降階梯療法通過處方藥推薦的標準劑量服用，于4周左右尋找個體適宜的non-BZDs種類、服用頻率，短期內減輕失眠癥狀，改善睡眠質量；維持2周的用藥后，步入減藥階段，將規(guī)律的服藥頻率打破，設置服藥標準，以減少non-BZDs服用頻率；停藥階段，進一步階梯式的降低non-BZDs服用劑量，最終實現停藥的目的。由于個體對減藥與停藥的耐受程度差異較大，non-BZDs降階梯療法可能需要數周，甚至數月的時間才能實現終止藥物治療的目標［11-12］。

CBT是治療失眠癥的有效方式，張遠鳳等［13］前瞻性研究發(fā)現，持續(xù)3個月的CBT療法改善慢性失眠癥患者的失眠嚴重程度、睡眠質量成效優(yōu)于藥物療法。Zachariae等［14］對11項研究共1 460例失眠癥患者接受CBT的Meta分析顯示，CBT對于改善失眠嚴重程度、睡眠效率、主觀睡眠質量、入睡后覺醒、入睡潛伏期、總睡眠時間和治療后的夜間覺醒次數有顯著成效，且患者接受CBT的持續(xù)時間與改善效應有正相關性。CBT對失眠癥患者不僅有短期療效，而且患者掌握相關技巧后，長期堅持應用，可持續(xù)性改善睡眠質量，預防或減輕心境障礙。研究顯示，CBT聯合non-BZDs治療，失眠癥患者短期內睡眠質量提升效應更顯著，在獲得相對滿意的睡眠質量后，可逐步減少non-BZDs服用量或逐步停藥［15］。Morin等［16］在一項前瞻性隨機對照研究中，將160例持續(xù)性失眠癥患者隨機分為CBT組與CBT聯合non-BZDs治療組，聯合治療組在6周（56.0%vs.43.0%）及6個月時（68.0%vs. 42.0%），失眠緩解率顯著高于CBT組。

本研究顯示，研究組患者治療22周的PSQI量表的睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠紊亂、催眠藥物、日間功能維度得分及總分均顯著低于對照組同期。說明CBT聯合non-BZDs降階梯療法與non-BZDs降階梯療法相比，改善失眠癥患者主觀睡眠質量的療效更佳。CBT可協(xié)助患者建立與失眠有關的正確認知行為，減輕失眠引起的負面心理，提升睡眠質量，減少失眠關聯功能損害。non-BZDs通過與γ-氨基丁酸A型受體上的特定受體位點結合發(fā)揮作用［17］，在縮短入睡時間、維持睡眠時間、減少覺醒次數方面有一定的效果，兩者可能通過獨立的途徑發(fā)揮改善失眠癥患者睡眠質量的功能。多導睡眠圖是評價睡眠狀況的金標準，但由于對監(jiān)測場所、監(jiān)測技術要求較高，且多電極安置可引起患者心理不適，影響睡眠質量，在臨床普及度不高。手環(huán)佩戴方便、輕薄、無電極、價格低廉，易于被患者接受，現已逐漸用于睡眠質量的客觀評估［18-19］。本研究發(fā)現，研究組患者治療22周的睡眠時間顯著長于對照組，夜間覺醒次數顯著低于對照組。提示CBT聯合non-BZDs降階梯療法，對于失眠癥患者的客觀睡眠質量有更好的改善作用。僅采用non-BZDs降階梯療法雖強調了在維持良好睡眠質量一定時間后，逐漸減少服藥頻率與服藥劑量，甚至停藥，但在戒斷過程中易引起失眠反彈，導致其治療效果并不理想。CBT聯合non-BZDs降階梯療法，或存在2種獨立的睡眠調節(jié)機制，對失眠癥患者睡眠質量提升效果更好。

non-BZDs是治療失眠癥的常見藥物，可引起中樞神經系統(tǒng)（頭痛、頭暈、嗜睡）、消化系統(tǒng)（惡心、嘔吐）、口腔黏膜（口干、口苦）等不適反應。此外，長期應用non-BZDs可引起藥物依賴性、耐藥性，藥物殘留可導致運動功能失調、認知障礙等不良反應，有損患者身體健康［20］。因此，non-BZDs常用于短期內失眠癥狀的迅速改善，在維持一定時間的良好睡眠質量后，減藥與停藥是必然的選擇，尤其在年輕的失眠癥患者中，更應注意non-BZDs藥物戒斷的問題。本研究發(fā)現，研究組患者治療22周時，non-BZDs藥物足量服用比例顯著低于對照組，停藥比例顯著高于對照組。表明CBT聯合non-BZDs降階梯療法有助于實現輕中度失眠癥患者對non-BZDs的戒斷。這與輕中度失眠癥患者經CBT維持了較好的睡眠質量，應對睡眠的信心與能力增強有關。

本研究的局限性在于樣本數量較小，結果可能存在一定的偏倚；此外，客觀睡眠質量評價方面，選擇了手環(huán)監(jiān)測，監(jiān)測可靠性不及多導睡眠監(jiān)測儀；最后，non-BZDs降階梯療法治療輕中度失眠患者，缺乏相關參考，相關方案存在優(yōu)化空間。

綜上，與僅采用non-BZDs降階梯療法相比，CBT聯合non-BZDs降階梯療法治療輕中度失眠癥患者，患者的主觀、客觀睡眠質量改善效果更好，對non-BZDs戒斷效果更好，值得臨床應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突