周玉其，向世俊，周春穎，陸多多，崔嘉樂，雷熙，吳佳楠，黃一興，張維炊，杜以寬，楊 春*（.廣東醫(yī)科大學(xué)東莞市干細(xì)胞與再生組織工程重點實驗室，廣東東莞 523808；2.東莞市人民醫(yī)院中心實驗室，廣東東莞 523059）

慢性淺表性胃炎（CSG）是指胃黏膜在幽門螺桿菌（Hp）感染和炎癥細(xì)胞浸潤等各種致病因素作用下所致的非萎縮性慢性炎癥性病變，患病率極高，約占接受胃鏡檢查者的80%～90%[1]，如未獲得有效治療，可發(fā)展為慢性萎縮性胃炎（CAG），少數(shù)還存在癌變風(fēng)險[2]。在臨床上對CSG 的治療沒有特效藥，多以對癥治療為主，主要包括根除Hp、胃黏膜保護、抑酸和增強胃腸動力等，雖然能取得一定的療效，但存在復(fù)陽率高和副作用大的問題[3]。CSG 屬中醫(yī)“胃脘”“心下痞”等范疇，發(fā)病機制主要是脾胃受損致胃失和降、脾失健運，使脾胃的納運和升降的功能失調(diào)，氣機郁滯，日久可致“濕阻”“食積”“痰結(jié)”“血瘀”等病理表現(xiàn)，從而加重病情。近年來，中醫(yī)藥治療CSG 的療效，尤其是在降低復(fù)發(fā)率和顯著改善患者臨床癥狀等方面的作用逐漸得到了臨床的認(rèn)可[4]。其中，中醫(yī)的經(jīng)典方劑——半夏瀉心湯在臨床上療效突出。該方劑由半夏、黃芩、干姜、人參、甘草、黃連和大棗等組成，具有辛開苦降、寒熱平調(diào)、補瀉兼施的配伍特點以及具有和胃降逆、散結(jié)除痞、和中健脾的功效[5]。此外，半夏瀉心湯還有抗炎、抗幽門螺旋桿菌、保護胃黏膜、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)胃腸功能和免疫調(diào)節(jié)的作用[6-7]。半夏瀉心湯可顯著改善Hp 感染、胃酸分泌過多和胃黏膜損壞等臨床癥狀[8]，但其作用的分子生物學(xué)機制目前尚不清楚。在大數(shù)據(jù)時代，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)有助于更好地系統(tǒng)性研究中醫(yī)藥，對中醫(yī)藥研究具有重要的實踐指導(dǎo)意義，且分子對接技術(shù)可以彌補藥理實驗帶來的不足，為中藥活性成分的篩選提供解決方法[9-10]。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法探討半夏瀉心湯治療CSG 的潛在分子機制，并運用分子對接技術(shù)驗證，為更深入研究半夏瀉心湯治療CSG 的活性成分及分子機制提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 半夏瀉心湯有效成分和靶點的收集

通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP，https：//tcmspw.com/tcmsp.php）分別查找半夏瀉心湯中的藥材：半夏、黃連、黃芩、干姜、人參、甘草和大棗，并獲取相應(yīng)的化學(xué)成分。以口服利用度（OB）≥30%，類藥性（DL）≥0.18 為條件進(jìn)行有效成分的篩選，并運用TCMSP 數(shù)據(jù)庫查找篩選所得化合物對應(yīng)的靶點，然后通過Uniprot 數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/）將篩選出的靶點轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的Gene Symbol 和Uniprot ID。

1.2 CSG 靶點獲取

以“chronic superficial gastritis”為關(guān)鍵詞在Gene Cards 數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/）和OMIM數(shù)據(jù)庫（https：//omim.org/）中獲取CSG 疾病靶點，將收集的靶點匯總，去重后得到CSG 疾病靶點。

1.3 藥材-成分-靶點圖的構(gòu)建

根據(jù)收集到的半夏瀉心湯藥材的有效成分和對應(yīng)的靶點，使用Cytoscape 3.8.2 軟件建立“藥材-成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)，并使用軟件自帶的“Network Analyzer”板塊進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析。

1.4 蛋白網(wǎng)絡(luò)互作（PPI）圖構(gòu)建

將收集到的有效成分對應(yīng)的靶點和CSG 疾病靶點進(jìn)行比對，篩選出兩者交集的靶點，將交集靶點輸入string 數(shù)據(jù)庫（https：//-db.org/）進(jìn)行PPI 網(wǎng)絡(luò)分析，分析模式設(shè)置為“Multiple proteins”，物種限制為“Homo sapiens”，置信度設(shè)置為≥0.90，并隱藏孤立蛋白，導(dǎo)出TSV 文件。然后使用Cytoscape 3.7.2 軟件繪制PPI 網(wǎng)絡(luò)，采用“Network Analyzer”板塊對該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析，根據(jù)介數(shù)中心性、緊密度及節(jié)點連接度篩選得到核心靶點。

1.5 基因生物功能學(xué)（GO）及京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析

將兩者交集的靶點的Gene symbol 輸入DAVID 6.8（https：//david.ncifcrf.gov/），設(shè)置物種為“Homo sapiens”進(jìn)行GO 和KEGG 通路富集分析，然后使用微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn/）將GO 分析結(jié)果用條形圖表示，KEGG 分析結(jié)果用氣泡圖表示。

1.6 成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和拓?fù)浞治?/h3>

為了進(jìn)一步說明成分、靶點和通路之間的關(guān)系，使用Cytoscape 3.8.2 軟件構(gòu)建“成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)圖，并對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?，以介?shù)中心性、緊密度和節(jié)點連接度分析得到核心成分。

1.7 分子對接驗證

從PDB 數(shù)據(jù)庫（http：//www1.rcsb.org/）中下載核心靶點蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，使用Chimera 軟件除去其他多余的鏈和水分子，利用Pymol 獲得對接盒子信息。從TCMSP 數(shù)據(jù)庫中下載化合物的mol2 文件后，導(dǎo)入Chem 3D 軟件，調(diào)整化合物空間構(gòu)象，Minimize 能量優(yōu)化，保存為mol2 結(jié)構(gòu)。使用Ledock 軟件上傳化合物和蛋白文件，輸入盒子信息，將化合物以及對應(yīng)靶蛋白對接，獲取對接結(jié)果。利用Pymol 對結(jié)果進(jìn)行分析，得到化合物-靶蛋白對接圖。

2 結(jié)果

2.1 半夏瀉心湯化學(xué)成分及靶標(biāo)篩選結(jié)果

以O(shè)B≥30% 和DL≥0.18 為篩選條件，共獲得活性成分212 種，去除重復(fù)成分后共191 種，其中25 種成分未能在TCMSP 數(shù)據(jù)庫中查詢到對應(yīng)的靶點，2 種成分的靶點無法在Uniprot 數(shù)據(jù)庫中找到對應(yīng)的Gene Symbol 和Uniprot ID，所以最終篩選得到164 個有效成分和267 個靶點。

2.2 CSG 靶點的獲取

選取在GeneCards 數(shù)據(jù)庫靶點中大于中位數(shù)的前351 個靶點和OMIM 數(shù)據(jù)庫中的前300 個靶點，匯總?cè)ブ睾笞罱K獲得583 個疾病靶點。

2.3 藥材-成分-靶點網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和分析結(jié)果

使用Cytoscape 3.8.2 軟件建立“藥材-成分-靶點”的網(wǎng)絡(luò)圖（圖1），圖中包含438 個節(jié)點，2 610 條邊。其中，7 個天藍(lán)色圓形節(jié)點是中藥，11 個粉紅色正方形節(jié)點是7 味中藥的共有成分；153 個正六邊形節(jié)點是7 味中藥分別的獨有成分：7 個紫色的是黃連的成分，85 個淺綠色的是甘草的成分，3 個黃色的是干姜的成分，12 個深藍(lán)色的是大棗的成分，25 個棕綠色的是黃芩的成分，12 個肉色的是人參的成分，9 個深紅色的是半夏的成分，267 個橙紅色菱形的是藥物靶點。

圖1 半夏瀉心湯藥材-成分-靶點網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 PPI 網(wǎng)絡(luò)互作結(jié)果

將中藥有效成分對應(yīng)的靶點和CSG 疾病靶點進(jìn)行比較，篩選出兩者交集的靶點共89 個，如圖2 所示。將交集的靶點輸入String 數(shù)據(jù)分析平臺，進(jìn)行蛋白互作用分析后，再運用Cytoscape3.7.2 軟件繪制PPI 網(wǎng)絡(luò)圖，見圖3。該網(wǎng)絡(luò)共涉及85 個靶點（有4 個靶點為孤立蛋白）和362 條邊。在PPI 網(wǎng)絡(luò)中隨著節(jié)點連接度值和combined-score 增大，節(jié)點和邊均逐漸增大，顏色亦由紅轉(zhuǎn)變?yōu)樗{(lán)。PPI 網(wǎng)絡(luò)顯示，以STAT3、JUN、TP53、MAPK1、RELA、AKT1 和TNF 等節(jié)點為中心，節(jié)點連接度值較高。以介數(shù)中心性大于中位數(shù)0.005644，緊密度大于中位數(shù)0.411765，節(jié)點連接度大于兩倍中位數(shù)14 為條件，篩選得到STAT3、JUN、TP53、AKT1、MAPK1、RELA 和TNF 等11 個核心靶點，見表1。

圖2 半夏瀉心湯有效成分和CSG 疾病的交集靶點

表1 11 個核心靶點

圖3 PPI 網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 GO 富集及KEGG 富集分析

使用DAVID 6.8 對兩者交集的89 個靶點進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG 通路富集分析，獲得715 條GO條目和112 條KEGG 通路。然后以錯誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）<0.01 為篩選條件，得到214 條GO 條目，其中分子功能（MF）22 條、生物過程（BP）175 條、細(xì)胞組成（CC）17 條以及KEGG 通路85 條。對于GO 富集分析結(jié)果，按照FDR 值從小到大的順序進(jìn)行排序，各取排列前10的條目做成三合一柱狀圖，圖中條形的長度代表相應(yīng)條目所富集基因數(shù)量，如圖4 所示。在生物過程方面，靶點主要富集在RNA 聚合酶Ⅱ啟動子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、凋亡過程的負(fù)調(diào)控、對藥物的反應(yīng)和基因表達(dá)的正調(diào)控等過程上。在細(xì)胞組分方面，靶點主要富集在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞外間隙、胞外區(qū)、線粒體和細(xì)胞質(zhì)的核周區(qū)域和蛋白質(zhì)復(fù)合體等處。在分子功能方面，這些靶點主要與蛋白質(zhì)、酶和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，具有蛋白質(zhì)同源和異源二聚體活性等。對于KEGG 分析結(jié)果，按照FDR 值從小到大的順序進(jìn)行排序，取排列前10 的條目進(jìn)行可視化，制成氣泡圖，如圖5 所示。KEGG 富集分析結(jié)果顯示，靶點主要富集在結(jié)直腸癌、膀胱癌和胰腺癌等癌癥通路、TNF 信號通路和HIF-1 信號通路等。

圖4 GO 功能富集分析結(jié)果

圖5 KEGG 通路分析

2.6 成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和拓?fù)浞治?/h3>

利用Cytoscape3.8.2 軟件對藥物活性成分-作用靶點-通路進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，得到一個具有199 個節(jié)點、608 條邊的網(wǎng)絡(luò)，見圖6。紫色的節(jié)點代表藥物活性成分，青色的節(jié)點代表作用靶點，黃色的節(jié)點代表通路。通過“Network Analyzer”對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，以介數(shù)中心性大于中位數(shù)0.000195，緊密度大于中位數(shù)0.441964，節(jié)點連接度大于2 倍中位數(shù)6，篩選得到網(wǎng)絡(luò)中10 個核心活性成分，見表2。槲皮素連接靶點有46 個，漢黃芩素20 個，山奈酚19 個，黃芩素13 個，β-胡蘿卜素13 個，金合歡素11 個，甘草查耳酮A9 個。

表2 成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)中核心成分拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)

圖6 藥物活性成分-作用靶點-通路網(wǎng)絡(luò)圖

2.7 分子對接驗證

從“成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)中篩選出來的11 個核心成分中選前3 個成分及其對應(yīng)靶點與PPI 中的關(guān)鍵靶點中相同的靶點進(jìn)行分子對接，得到結(jié)果見表3。分子對接吻合度越小代表配體與受體蛋白結(jié)合性越好，發(fā)生作用的可能性越大。關(guān)鍵靶蛋白與有效成分的結(jié)合能均遠(yuǎn)低于-5.0 KJ/mol。各靶點與成分的3D結(jié)合模型見圖7?；衔?靶蛋白對接圖顯示化合物與靶蛋白能形成氫鍵等分子間作用力，進(jìn)一步說明了篩選結(jié)果的可靠性。

表3 關(guān)鍵靶點及其對應(yīng)化合物分子對接結(jié)果

圖7 各靶點與藥物成分相互作用的分子對接示意圖

3 討論

慢性胃炎是一種進(jìn)行性、終身性炎癥，可在數(shù)年或數(shù)十年逐步發(fā)展為萎縮性胃炎，而萎縮性胃炎是目前公認(rèn)的癌前病變，可進(jìn)展為胃癌[11]。循證醫(yī)學(xué)表明，半夏瀉心湯在改善CSG 患者胃脘痛、痞滿、噯氣癥狀療效明顯，且Hp 轉(zhuǎn)陰率和胃鏡改善率都優(yōu)于對照組，有助于防止疾病進(jìn)一步進(jìn)展，符合中醫(yī)“治未病”的思想理念，體現(xiàn)了中醫(yī)藥獨特的優(yōu)越性[12]。

本研究通過對“成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浞治隹梢缘弥纹に?、漢黃芩素、山奈酚、黃芩素和β-胡蘿卜素的度值較高，提示可能是半夏瀉心湯治療CSG的主要有效成分。研究表明，槲皮素還可以通過上調(diào)BCL-2 水平，下調(diào)BAX 水平，使BCL-2/BAX 比例增加，抑制胃上皮細(xì)胞凋亡，同時可以下調(diào)p38MAPK 信號通路，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展來增強胃黏膜細(xì)胞的增殖，從而發(fā)揮保護胃黏膜的作用[13]。漢黃芩素是從黃芩中提取的一種黃酮類物質(zhì)，具有抗腫瘤活性，其機制可能是通過降低HIF-1α 和MCT-4 蛋白的表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞SGC7901 的增殖，可以上調(diào)PFP 等的表達(dá)增加NK細(xì)胞對胃癌細(xì)胞的殺傷活性[14-15]。山奈酚還可以通過抑制中性粒細(xì)胞聚集和髓過氧化物酶（MPO）的活性，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)水平及促進(jìn)NO 生成發(fā)揮胃保護作用[16]。研究表明，黃芩素對酸化乙醇誘導(dǎo)的胃急性潰瘍的保護作用與抗氧化應(yīng)激、抑制胃酸分泌、增加胃黏液分泌、調(diào)節(jié)炎癥的機制有關(guān)[17]。

由PPI 網(wǎng)絡(luò)圖可知半夏瀉心湯治療CSG 的主要靶點為STAT3、TP53、TNF 和IL-6 等。這些靶點主要與炎癥、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和免疫調(diào)節(jié)等相關(guān)。AKT1屬于蛋白激酶超家族，它不僅能調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，還能調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和侵襲，具有致癌作用[18]。研究表明，與未感染Hp 的非萎縮性胃炎相比，感染Hp 的非萎縮性胃炎p-Akt 表達(dá)增加，且在慢性萎縮性胃炎和胃癌中AKT1 表達(dá)顯著增加[19-21]，我們推測AKT1 可能與CSG疾病的惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。研究報道黃連和半夏可以降低大鼠胃黏膜組織中AKT mRNA 和p-Akt1 的表達(dá)水平[22]。槲皮素也可以通過降低p-Akt 水平，抑制PI3K/Akt 信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抑制胃癌干細(xì)胞的生長，還能激活p53/AMPK/mTOR 信號通路，增強胃癌細(xì)胞自噬水平，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤功能[23-24]。此外，黃岑素處理的胃癌MGC-803 細(xì)胞也可以抑制PI3K/AKT 信號通路并誘導(dǎo)其自噬[25]。綜上所述，夏瀉心湯可能是通過多種有效活性成分協(xié)同靶向AKT1 途徑抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬發(fā)揮治療作用。

STAT3 是JAK-STAT 信號通路的重要成員，與細(xì)胞的增殖、分化及凋亡等密切相關(guān)，可調(diào)控機體炎癥和免疫反應(yīng)等生理病理過程[26]。研究發(fā)現(xiàn)激活JAK1/STAT3 信號通路會促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)生極化并釋放TNF-α、IL-6 和IL-8 等炎性因子[27]。而山奈酚可以通過抑制JAK1 和JAK2 的磷酸化阻斷LPS 處理的巨噬細(xì)胞中的JAK-STAT 信號通路抑制炎癥發(fā)生[28]。同時槲皮素也可以抑制IL-6 和IFN-γ，減少p-STAT1 和STAT3 蛋白，抑制CCA 細(xì)胞中的JAK-STAT 級聯(lián)反應(yīng)[29]。TP53 又被稱為p53，屬于抑癌基因，與抗炎活動有關(guān)[30]。有研究報道，p53 可以顯著抑制小鼠原發(fā)性巨噬細(xì)胞TNF-α基因表達(dá)，降低血清TNF-α 水平，發(fā)揮抗炎的作用[31]。高尤亮等[32]研究發(fā)現(xiàn)，可以通過上調(diào)p53 的表達(dá)促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡，抑制TNF-α 等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，從而使胃黏膜癥狀減輕。TNF-α 可以誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞損傷胃黏膜，破壞胃黏膜的保護屏障[33]。陳永燦等[34]的研究表明，半夏瀉心湯可以通過下調(diào)NF-κB 的表達(dá)抑制炎性細(xì)胞TNF-α 等的轉(zhuǎn)錄、釋放，從而促進(jìn)胃黏膜組織的修復(fù)。NF-κB 的過度激活是炎癥反應(yīng)的重要原因之一，槲皮素和山奈酚能夠通過調(diào)節(jié)其活性，在mRNA 和蛋白水平抑制iNOS、COX-2 和C 蛋白反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用[35-36]。槲皮素還可通過TNFR-c-Src-ERK1/2-c-Fos和NF-κB 通路下調(diào)TNF-α 誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)發(fā)揮對人胃黏膜上皮損傷的抗炎保護作用[37]。IL-6 是炎癥起始階段的重要促炎癥因子，槲皮素可以抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞表達(dá)IL-6 發(fā)揮早期抗炎作用[38]。在LPS 誘導(dǎo)的THP1 巨噬細(xì)胞中漢黃芩素可以通過顯著抑制IL-6/STAT3、PI3K/AKT 信號通路發(fā)揮抗炎作用[39]。吉英等[40]研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可以下調(diào)IL-6 水平抑制胃潰瘍患者的炎癥反應(yīng)。綜上所述，半夏瀉心湯可能是通過多種有效活性成分協(xié)同調(diào)節(jié)復(fù)雜的炎癥信號傳遞級聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮抗炎作用。

由KEGG 富集分析結(jié)果顯示，半夏瀉心湯與CSG的交集靶點主要富集在癌癥通路、TNF 信號通路和HIF-1 信號通路上。Hp 是非萎縮性胃炎向萎縮性胃炎發(fā)展、發(fā)生癌前病變和癌癥的重要因素，根除Hp 可以減少癌前病變，預(yù)防胃癌的發(fā)生、發(fā)展[41-42]。研究發(fā)現(xiàn)，Hp 感染慢性胃炎患者血清中TNF-α 和IL-6 水平明顯升高，且血清TNF-α 和IL-6 表達(dá)水平與慢性胃炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[43]。刁卓等[44]實驗表明TNF-α在胃癌中的表達(dá)明顯高于癌旁正常組織，并證明了胃癌中存在RIP3/TNF-α 通路上調(diào)介導(dǎo)的程序性細(xì)胞壞死。郭春秀等[45]的研究結(jié)果表明，半夏瀉心湯可以抑制NF-κB/STAT3 信號通路的激活，減少炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-8 和原癌基因BCL-2 的表達(dá)，從而抑制癌前病變的發(fā)生和發(fā)展；同時，還可通過抑制Hp，降低血清中TNF-α 含量，發(fā)揮對Hp 相關(guān)性胃炎的治療作用。綜上所述，半夏瀉心湯治療CSG 的作用與抑制Hp感染及對TNF 信號通路進(jìn)行調(diào)控有關(guān)，也進(jìn)一步印證了我們的預(yù)測結(jié)果。

HIF-1α 是重要的促癌基因，在缺氧條件下該基因被激活從而起到促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移過程的作用[46]。胃黏膜的血管損傷可使其發(fā)生缺氧性病變，誘導(dǎo)產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），胃癌前病變大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞微血管損傷所致缺氧環(huán)境可誘導(dǎo)HIF1-α 的表達(dá)，HIF1-α 可能通過上調(diào)VEGF 的蛋白表達(dá)促進(jìn)胃癌發(fā)生[47]。王紅麗[48]的研究表明，半夏瀉心湯可以通過抑制HIF-1α 等的表達(dá)，減輕機體炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷從而緩解癥狀。由于胃黏膜的炎癥刺激，NF-κB 活化并激活HIF-1α/VEGF 通路，發(fā)生局部缺氧并加重炎癥反應(yīng)[49]。楊佳偉[50]在單用槲皮素的情況下，發(fā)現(xiàn)其可抑制HIF-1α 的表達(dá)，抑制LOVO細(xì)胞的遷移。有研究發(fā)現(xiàn)黃芩素可以降低 HIF-1α 的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性；黃芩素與TLR4 直接結(jié)合也可以抑制HIF-1α/VEGF 信號通路，減少血管生成[51-52]。綜上所述，半夏瀉心湯可能通過調(diào)控HIF-1 信號通路治療CSG。

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析并結(jié)合文獻(xiàn)研究，發(fā)現(xiàn)槲皮素、漢黃芩素、山奈酚、黃芩素和β-胡蘿卜素等為半夏瀉心湯的主要活性成分，通過分子對接驗證了槲皮素、漢黃芩素、山奈酚與核心靶點AKT1、IL-6 和MAPK1 結(jié)合均較好，與已有的文獻(xiàn)呼應(yīng)。本研究從成分、靶點和信號通路的角度研究半夏瀉心湯治療CSG的作用機制，為闡明半夏瀉心湯治療CSG 的活性成分和潛在作用機制提供了一定的參考價值，但所得結(jié)果有待進(jìn)一步通過實驗進(jìn)行驗證。