張艷華，孫麗芳，李微，劉靜炎

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院兒科,鄭州 450000

毛細(xì)支氣管炎作為常見呼吸道疾病，多發(fā)于1個月～2 歲的嬰幼兒。相關(guān)調(diào)查顯示［1］，約90%的2 歲以下的嬰幼兒發(fā)生過毛細(xì)支氣管炎，且80%左右的患兒為1 歲以下小兒。毛細(xì)支氣管炎患兒臨床多出現(xiàn)驟起喘憋、呼吸加快、咳嗽等，若不及時治療可引發(fā)心力衰竭、呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，對生命安全造成嚴(yán)重威脅［2］。目前，臨床尚無治療小兒毛細(xì)支氣管炎的統(tǒng)一方法，針對該病臨床多主張藥物治療，常規(guī)藥物治療雖然符合毛細(xì)支氣管炎患兒治療期間的基礎(chǔ)需求，但常有康復(fù)速度慢、臨床治療不甚理想等問題發(fā)生。有研究表明［3］，大部分毛細(xì)支氣管炎患兒存在維生素A 缺乏情況，對毛細(xì)支氣管炎患兒實(shí)施維生素A 輔助治療可改善癥狀，提高臨床療效。維生素D 在機(jī)體中參與了一系列宿主防御、炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等病理過程。研究發(fā)現(xiàn)［4］，在毛細(xì)支氣管炎患兒中采用維生素D 輔助治療可有效改善免疫力和臨床癥狀，提升臨床療效。關(guān)于兩者結(jié)合常規(guī)藥物在小兒毛細(xì)支氣管炎中的應(yīng)用效果及可能機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。鑒于此，本研究嘗試通過分組對照試驗(yàn)對毛細(xì)支氣管炎嬰幼兒治療期間實(shí)施維生素A 和D 聯(lián)合常規(guī)藥物進(jìn)行探討，以期評價其臨床療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 擇 某 院2017 年1 月～2019 年11 月 收 治 的毛細(xì)支氣管炎患兒200 例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組、維生素A 組、維生素D 組、聯(lián)合組，每組50 例。常規(guī)組：男性29 例，女性21例；年齡5 個月～3 歲，平均年齡（1.23±0.22）歲；病程1～5 天，平均病程（3.81±0.58）天。維生素A 組：男性30 例，女性20 例；年齡6 個月～3 歲，平均年齡（1.20±0.20）歲；病程1～7 天，平均病程（3.75±0.61）天。維生素D 組：男性28 例，女性22 例；年齡4 個月～3 歲，平均年齡（1.38±0.25）歲；病程1～8 天，平均病程（3.85±0.61）天。聯(lián)合組：男性29 例，女性21 例；年齡3 個月～3 歲，平均年齡（1.30±0.23）歲；病程1～6 天，平均病程（3.97±0.65）天。4 組年齡、性別等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號：201612-001），家屬知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》［5］中對毛細(xì)支氣管炎療效的判定標(biāo)準(zhǔn)，確診為毛細(xì)支氣管炎的患兒。②年齡≤3 歲患兒。③近3 個月未服用免疫調(diào)節(jié)制劑或抗病毒藥物的患兒。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、肺、腎等重要臟器功能障礙者。②合并先天性支氣管疾病者。③合并其他肺部疾病者。④合并免疫系統(tǒng)缺陷者。⑤合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或癲癇史者。⑥對治療藥物過敏者。⑦溝通障礙或因其他原因無法配合完成本研究的疾病者。⑧失訪者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差者。②改用其他方案治療者。③出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需要終止研究者。

1.2 治療方法

所有患兒均給予常規(guī)藥物治療：氨溴特羅口服溶液（北京韓美藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040317，規(guī)格100ml：鹽酸氨溴索150mg 與鹽酸克侖特羅0.1mg），患兒年齡＜8 個月，2.5ml，bid；患兒年齡8 個月～1 歲，5ml，bid；患兒年齡2～3 歲，7.5ml，bid。注射用人干擾素α1b（深圳科興藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S10960059，規(guī)格30μg/支）每次1.5～2μg/kg 加入霧化器，并將0.9%氯化鈉溶液3ml 加入其中稀釋，壓縮霧化吸入，bid。

維生素A 組：在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上口服給予維生素A 軟膠囊［國藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司，國藥準(zhǔn)字H35020246，規(guī)格維生素A2.5萬單位］，1 粒/次（維生素A2.5 萬單位），qd。

維生素D 組：在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上口服給予維生素D 滴劑［華夏國藥（菏澤）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193298，規(guī)格：5000IU/粒］，1 粒/次，qd。

聯(lián)合組：在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上口服給予維生素A 和D 治療，用法用量與維生素A組和D組一致。4 組患兒均持續(xù)治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療前后相關(guān)炎癥因子輔助性T 淋巴細(xì)胞17（helper T lymp-hocyte 17，Th17）/調(diào)節(jié) 性T 淋 巴 細(xì) 胞（regulatory T lymphocyte，Treg）、輔助性T 細(xì)胞1（helper T lymphocyte 1，Th1）/輔助性T 細(xì)胞2（helper T lymphocyte 2，Th2）水平變化比較。抽取患兒空腹靜脈血6ml，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測患兒白介素-17（interleukin-17，IL-17）、干擾素-γ（interfero-γ，IFN-γ）、白介素-10（interleukin-10，IL-10）、白介素-4（interleukin-4，IL-4）水平，比較4組水平差異。所用試劑盒均購自武漢博士德生物工程研究所（批號：201610051、201609275、201610132、201609178），所 用 儀 器AU5800全自動生化分析儀（美國Beckman Coulter公司）。

（2）臨床療效比較：參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》［5］中對毛細(xì)支氣管炎療效的判定標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈：呼吸道癥狀評分減少≥85%，臨床癥狀消失。②顯效：65%≤呼吸道癥狀評分減少＜85%，臨床癥狀基本消失。③有效：25%≤呼吸道癥狀評分減少＜65%，臨床癥狀明顯改善。④無效：呼吸道癥狀評分減少＜25%，臨床癥狀無明顯改善。臨床總有效率（%）=（痊愈病例數(shù)＋顯效病例數(shù)＋有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

（3）不良反應(yīng)比較。所用藥物的常見不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、嘔吐，比較4 組不良反應(yīng)總發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s 表示，采用One-way ANOVA 檢驗(yàn)多樣本差異，采用SNK-q檢驗(yàn)兩樣本差異；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，若理論頻數(shù)為1～5 需校正，若＜1 需采用Fisher’s 精確檢驗(yàn)；等級分布資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多組計(jì)數(shù)資料組間兩兩比較需調(diào)整檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α’＝α/k×（k-1）/2，其中α為0.05，k表示組數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 患兒病例分組情況

常規(guī)組：有10 例患兒因依從性差（8 例）、發(fā)熱加用退熱藥物（2 例）剔除本研究，剩余病例40 例。維生素A 組：有9 例患兒因依從性差（7 例）、發(fā)熱加用退熱藥物（2 例）剔除本研究，剩余病例41 例。維生素D 組：有8 例患兒因依從性差剔除本研究，剩余病例42 例。聯(lián)合組：有4 例患兒因依從性差剔除本研究，剩余病例46 例。

2.2 治療前后4 組患兒Th17/Treg 和Th1/Th2 類細(xì)胞因子水平比較

治療前4 組Th17/Treg 和Th1/Th2 類細(xì)胞因子比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，4 組血清IL-17、IL-4 水平和IL-17/IL-10 均較治療前下降（P＜0.05），且血清IL-17、IL-17/IL-10 水平：聯(lián)合組＜維生素A組＜維生素D組＜常規(guī)組（P＜0.05）；血清IL-4 水平：聯(lián)合組＜維生素D 組＜維生素A組＜常規(guī)組（P＜0.05）。血清IL-10、IFN-γ水平和IFN-γ/IL-4 均較治療前升高（P＜0.05）；且血清IL-10 水平：聯(lián)合組＞維生素A 組＞維生素D 組＞常 規(guī) 組（P＜0.05）；血 清IFN-γ、IFN-γ/IL-4 水平：聯(lián)合組＞維生素D 組＞維生素A 組＞常規(guī)組（P＜0.05）（表1）。

表1 4 組患兒Th17/Treg 和Th1/Th2 類細(xì)胞因子水平比較 ±s

表1 4 組患兒Th17/Treg 和Th1/Th2 類細(xì)胞因子水平比較 ±s

與本組治療前比較，a：P＜0.05；與常規(guī)組比較，b：P＜0.05；與維生素A 組比較，c：P＜0.05；與維生素D 組比較，d：P＜0.05。Th17 類細(xì)胞因子主要是IL-17；Treg 類細(xì)胞因子主要是IL-10；Th1 類細(xì)胞因子主要是IFN-γ；Th2 類細(xì)胞因子主要是IF-4

組別?。ɡ龜?shù)）IL-17（ng/L）IL-10（ng/L）IL-17/IL-10 IFN-γ（ng/L）IL-4（ng/L）IFN-γ/IL-4治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規(guī)組40 528.73±69.75 411.54±68.06a 10.37±2.15 15.33±3.28a 50.99±10.08 26.85±4.96a 130.85±34.69 162.53±33.41a 42.20±7.85 30.28±4.95a 3.10±0.58 5.37±1.02a維生素A 組41 529.36±72.53 312.30±56.87ab 10.56±2.28 21.25±5.02ab 50.13±10.17 14.70±2.11ab 129.93±32.88 189.74±35.65ab 41.36±7.44 26.78±4.55ab 3.14±0.54 7.09±1.16ab維生素D 組42 528.05±71.25 376.85±62.98abc 10.01±2.74 18.76±4.13abc 52.75±11.32 20.09±4.58abc 131.80±35.69 201.54±41.28abc 42.53±7.25 23.89±4.12abc 3.10±0.62 8.44±1.35abc聯(lián)合組46 531.88±76.97 218.46±45.01abcd 9.89±2.03 25.85±4.89abcd 53.78±10.96 8.45±1.79abcd 132.07±36.72 219.75±45.69abcd 42.86±7.19 20.15±4.07abcd 3.08±0.55 10.91±1.89abcd F 值0.023 91.790 0.774 43.546 1.036 201.683 0.033 15.598 0.320 40.547 0.082 118.001 P 值0.995 0.000 0.510 0.000 0.378 0.000 0.992 0.000 0.811 0.000 0.970 0.000

2.3 4 組患兒臨床療效比較

4 組臨床療效比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），聯(lián)合組總有效率高于常規(guī)組（P＜0.01），其他組兩兩比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.01）（表2）。

表2 4 組患兒臨床療效比較 n（%）

2.4 4 組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

4 組患兒治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n（%）

3 討論

小兒毛細(xì)支氣管炎多是由呼吸道合胞病毒引起，但臨床也有由副流感病毒、人偏肺病毒、博卡病毒等病毒引發(fā)［6］。該病發(fā)作時多出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱等癥狀，嚴(yán)重威脅患兒生命健康，發(fā)病需立即進(jìn)行救治。對于此類病癥，臨床首選藥物治療，雖然具有一定療效，但整體效果不佳，可能是由于常規(guī)藥物治療無法消除引發(fā)疾病發(fā)生的根本原因和誘因，從而導(dǎo)致治療結(jié)果不理想。當(dāng)前臨床尚無統(tǒng)一、有效的治療方案，亟須對小兒毛細(xì)支氣管炎的治療開展進(jìn)一步的研究，找到最佳治療方案，以期進(jìn)一步提高臨床療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組總有效率高于常規(guī)組，表明對毛細(xì)支氣管炎患兒實(shí)施維生素A 和D 聯(lián)合常規(guī)藥物治療可提高臨床療效。臨床上毛細(xì)支氣管炎的治療方法比較多，本研究采用氨溴特羅聯(lián)合重組人干擾素α1b 進(jìn)行治療，其中氨溴特羅具有降低痰液及纖毛附著力、減輕肺組織炎性反應(yīng)、松弛支氣管平滑肌的作用［7］。重組人干擾素α1b 作為臨床常用抗病毒藥物，霧化吸入可直接作用到患兒感染部位，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗病毒的作用，從而可以有效清除感染部位病毒，稀釋痰液，減輕氣道反應(yīng)［8］。維生素A 是上皮細(xì)胞的組成部分，人體缺乏維生素A會影響機(jī)體黏膜完整性等保護(hù)機(jī)制，進(jìn)而造成細(xì)胞、體液免疫受損，易造成呼吸道感染，并可加劇機(jī)體氣道炎性反應(yīng)。相關(guān)研究表明［9］，對毛細(xì)支氣管炎患兒實(shí)施維生素A 輔助治療可顯著減輕患兒急性期癥狀，調(diào)節(jié)患兒免疫功能，降低再住院率。維生素D 作為一種激素前體，在Hasegawa 等［10］的研究中，可以在肝臟催化后形成羥基維生素D3，再反應(yīng)后生成具有生物活性的類固醇激素，對炎癥因子的過度表達(dá)具有抑制作用，同時可以刺激機(jī)體呼吸道上皮細(xì)胞抗微生物多肽的表達(dá)，提高免疫力。此外，若人體缺乏維生素D，會導(dǎo)致機(jī)體呼吸道黏膜上皮角化、變性、增生，降低呼吸道抵抗力，減弱支氣管纖毛運(yùn)動，從而增加毛細(xì)支氣管炎發(fā)生的風(fēng)險。武希青［11］的研究表明，對毛細(xì)支氣管炎患兒實(shí)施維生素D 輔助治療可以減輕患兒癥狀，提高免疫力，增強(qiáng)臨床療效。故本研究中維生素A 和D 與常規(guī)藥物在毛細(xì)支氣管炎患兒治療中相輔相成，使患兒呼吸道通暢、消除病毒、提高免疫力，對小兒毛細(xì)支氣管炎的治療有重要作用。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)治療后4 組Th1/Th2 和Th17/Treg 類細(xì)胞因子水平均較治療前改善，且聯(lián)合組效果最佳，維生素A 組Th17/Treg 類細(xì)胞因子水平改善優(yōu)于維生素D 組和常規(guī)組，維生素D 組Th1/Th2 類細(xì)胞因子水平改善優(yōu)于維生素A 組和常規(guī)組，推測維生素A 和D 很可能是分別通過調(diào)節(jié)Th17/Treg 和Th1/Th2 平衡發(fā)揮對小兒毛細(xì)支氣管炎的治療作用的。Th17 是炎性反應(yīng)和自身免疫疾病的主要效應(yīng)細(xì)胞，能夠大量分泌IL-17，從而上調(diào)免疫應(yīng)答，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展和T 淋巴細(xì)胞的活化［12］；Treg 作為淋巴細(xì)胞，具有免疫負(fù)性調(diào)節(jié)作用，并且可以通過調(diào)節(jié)IL-10來減輕炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)抗原提呈細(xì)胞功能［13］。有研究指出［14］，在小兒毛細(xì)支氣管炎中血清IL-17水平升高而IL-10 水平降低，Th17/Treg 失衡。Th 細(xì)胞分化后可以得到Th1 和Th2，而Th1 分泌的IFN-γ對細(xì)胞內(nèi)原蟲或病原菌所引發(fā)的免疫反應(yīng)具有對抗作用，可以促進(jìn)細(xì)胞毒T 細(xì)胞的殺傷作用；后者主要分泌IL-4，可參與變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生和發(fā)展，且可促進(jìn)炎性反應(yīng)［15］。相關(guān)研究指出［16］，在毛細(xì)支氣管炎患兒中Th 細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化被抑制，而向Th2 細(xì)胞分化被激活，使得Th1/Th2 失衡，IFN-γ水平下降而IL-4 水平升高，參與該病的發(fā)生和進(jìn)展。另有報(bào)道指出［17］，毛細(xì)支氣管炎患兒中Th17/Treg 和Th1/Th2 失衡分別與維生素A 和D 缺乏相關(guān)，且補(bǔ)充維生素A可調(diào)節(jié)Th17/Treg 類細(xì)胞因子水平，而補(bǔ)充維生素D 可調(diào)節(jié)Th1/Th2 類細(xì)胞因子水平。本研究結(jié)果與上述報(bào)道基本一致，而本研究中維生素D 組Th17/Treg 類細(xì)胞因子水平和維生素A 組Th1/Th2 類細(xì)胞因子水平也均得到較好的改善，推測可能與分別補(bǔ)充維生素A 和D 后患兒病情得到控制有關(guān)，病情減輕后各類細(xì)胞因子水平均得到了改善。此外，本研究中4 組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示本研究方案安全可靠。

本研究仍存在局限性：維生素A 和D 對毛細(xì)支氣管炎患兒的治療作用是否有其他機(jī)制尚不明確，且該治療方案也需要繼續(xù)優(yōu)化以更快達(dá)到理想的臨床療效。未來本研究將進(jìn)一步探討上述問題，以更好地為臨床治療服務(wù)。

綜上，對毛細(xì)支氣管炎患兒實(shí)施維生素A 和D聯(lián)合常規(guī)藥物治療的可行性較高，該方案可增強(qiáng)臨床療效，還可提高血清IL-10 和IFN-γ水平，降低血清IL-17 和IL-4 水平，促進(jìn)Th17/Treg 和Th1/Th2 平衡，且安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。