褚紫昕，匡澤民,2*，劉佐軍，溫宇梅

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院醫(yī)療保健病區(qū)，北京101100；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科高血壓中心，北京100029

腫瘤是人類死亡的首要原因，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，在2010～2015 年間，我國(guó)腫瘤的發(fā)病率由235.23/10 萬(wàn)人升至278.07/10 萬(wàn)人［1］。隨著醫(yī)療條件的改善及腫瘤診治水平的提高，腫瘤患者生存率提高、生存期延長(zhǎng)，但與此同時(shí)腫瘤治療相關(guān)心臟毒性也逐步顯現(xiàn)。對(duì)腫瘤幸存者來(lái)說(shuō)，心血管疾病已成為危害生命健康的第二大殺手，僅次于復(fù)發(fā)性惡性腫瘤［2］。2022 年8 月，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）聯(lián)合歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（European Hematology Association，EHA）、 歐 洲 放 射 腫 瘤 學(xué) 會(huì)（European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ESTRO）、國(guó)際心臟腫瘤學(xué)會(huì)（International Cardio-Oncology Society，ICOS）發(fā)布了第1 個(gè)腫瘤心臟病學(xué)指南，即《2022 ESC 腫瘤心臟病學(xué)指南》［2022 ESC guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association（EHA），the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology（ESTRO）and the International Cardio-Oncology Society（ICOS）：developed by the task force on cardiooncology of the European Society of Cardiology（ESC），以下簡(jiǎn)稱指南］［3］。該指南提出了腫瘤治療相關(guān)心血管毒性的定義、診斷、治療、預(yù)防以及腫瘤直接或間接引起心血管疾病的管理方案，旨在幫助醫(yī)護(hù)人員對(duì)腫瘤患者的心血管健康進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

在腫瘤患者中，高血壓是一種發(fā)病率高但易被忽視的心血管疾?。?］。腫瘤相關(guān)高血壓作為一個(gè)新興的亞領(lǐng)域，防治標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一［5-6］，需要腫瘤科、心內(nèi)科、全科等多學(xué)科醫(yī)師共同努力為患者制定個(gè)體化方案。高血壓的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，腫瘤相關(guān)治療可引起高血壓或?qū)е赂哐獕簮夯獕嚎刂撇患岩矔?huì)增加心臟毒性，導(dǎo)致腫瘤治療中斷或失敗，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。本文通過(guò)解讀指南的高血壓部分，以期為腫瘤相關(guān)高血壓患者的管理提供策略。

1 腫瘤相關(guān)高血壓治療標(biāo)準(zhǔn)的定義

腫瘤相關(guān)高血壓定義不統(tǒng)一導(dǎo)致臨床上在其診斷和治療方面存在較大差異，因此尋找到一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)成為腫瘤相關(guān)高血壓診治的前提。該指南認(rèn)為，在腫瘤治療的前、中、后期，若患者經(jīng)心血管預(yù)測(cè)模型（SCORE2 量表、SCORE-OP 量表）評(píng)估后有較高心血管合并癥風(fēng)險(xiǎn)［7］，應(yīng)在收縮壓≥130mmHg 和（或）舒張壓≥80mmHg 時(shí)啟動(dòng)降壓治療；若患者心血管合并癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，可放寬至收縮壓≥140mmHg 和（或）舒張壓≥90mmHg。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓[即收縮壓≥180mmHg 和（或）舒張壓≥110mmHg]時(shí)，應(yīng)考慮暫緩抗腫瘤治療，待血壓控制平穩(wěn)后根據(jù)情況再次酌情調(diào)整抗腫瘤治療方案。若抗腫瘤治療過(guò)程中出現(xiàn)高血壓急癥，即患者血壓升高并引起心臟、視網(wǎng)膜、腦、腎和大動(dòng)脈等靶器官損傷，需要立即降壓以減少靶器官損害（表1）。根據(jù)腫瘤患者的生存期不同，該指南還提出了不同的治療閾值（表2）。

表1 腫瘤相關(guān)高血壓定義

表2 不同臨床情況下無(wú)癥狀高血壓治療的推薦閾值

2 可導(dǎo)致腫瘤相關(guān)高血壓的抗腫瘤治療方案

抗腫瘤治療是引起腫瘤相關(guān)高血壓的原因之一。指南提出，抗腫瘤藥物中氟尿嘧啶（如5-氟尿嘧啶）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑（vascular endothelial growth factor inhibitors，VEGFi）、靶向BCR-ABL的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（如帕納替尼）、布魯頓酪氨酸激酶抑制劑、RAF 抑制劑、MEK 抑制劑及多發(fā)性骨髓瘤的治療藥物（如達(dá)納木單抗）、PD-1/PD-L1、前列腺癌及乳腺癌的內(nèi)分泌治療、ALK 抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑等均會(huì)導(dǎo)致高血壓。此外，其他治療方式（如造血干細(xì)胞移植等）也會(huì)引起血壓升高。

在上述藥物治療中，VEGFi 相關(guān)高血壓的報(bào)道最為常見(jiàn)。臨床常用VEGFi 有2 種：一種是靜脈給藥的單克隆抗體，代表藥物為貝伐珠單抗；另一種是口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），代表藥物為舒尼替尼［8］，可用于治療腎癌、甲狀腺癌和肝細(xì)胞癌等多種腫瘤。VEGFi 相關(guān)高血壓通常發(fā)生在應(yīng)用VEGFi 后的數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)，且具有劑量依賴性，停藥后高血壓可逆轉(zhuǎn)［9］。大量研究表明［10-11］，VEGFi 誘導(dǎo)的高血壓不僅是抗腫瘤治療的不良反應(yīng)，還是抑制血管生成后的靶向毒性，這提示高血壓的發(fā)生可能是抑制VEGF 和抗血管生成有效的標(biāo)志，從側(cè)面也可反映出VEGFi 抗腫瘤治療有效。有高血壓或心血管疾病史、蒽環(huán)類藥物治療史、吸煙史以及患高脂血癥和（或）肥胖的高齡患者在接受VEGFi 治療時(shí)發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，對(duì)于這類患者應(yīng)建立篩查機(jī)制，早期識(shí)別和治療高血壓會(huì)增加患者獲益。指南建議在應(yīng)用VEGFi 第1 個(gè)周期、增加治療劑量后以及應(yīng)用藥物后每2～3 周應(yīng)進(jìn)行1 次家庭血壓測(cè)量［12］。當(dāng)VEGFi 治療結(jié)束后，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，依據(jù)患者病情及時(shí)減少和（或）中斷降壓治療，防止發(fā)生低血壓。

3 腫瘤相關(guān)高血壓治療藥物的選擇原則

腫瘤相關(guān)高血壓的治療標(biāo)準(zhǔn)也尚未統(tǒng)一。該指南考慮到許多抗腫瘤藥物引起高血壓的同時(shí)也可引起腫瘤治療相關(guān)的心臟功能障礙（cancer therapyrelated cardiac dysfunction，CTRCD），所以推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers，ACEI/ARB） 作為一線藥物治療高血壓［13］，以降低CTRCD 風(fēng)險(xiǎn)。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）被推薦作為腫瘤患者血壓控制不佳時(shí)的二線用藥；非二氫吡啶類CCB（如地爾硫 、維拉帕米）由于藥物相互作用，不推薦用于治療腫瘤患者的高血壓。ACEI/ARB 聯(lián)合二氫吡啶類CCB的治療方案被推薦用于收縮壓≥160mmHg 和舒張血壓≥100mmHg 的腫瘤患者。這是由于與ACEI/ARB 單一藥物治療相比，二者聯(lián)用能更快控制血壓。對(duì)于難治性高血壓患者，可在上述治療基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯、硝酸酯類藥物（口服或經(jīng)皮給藥）和（或）肼苯噠嗪；對(duì)于考慮有交感神經(jīng)張力高、緊張和（或）疼痛的腫瘤患者，應(yīng)考慮使用β受體阻滯劑，比如卡維地洛或奈必洛爾；對(duì)于有高血壓和液體潴留的腫瘤患者，可考慮使用利尿劑（最好是螺內(nèi)酯），并監(jiān)測(cè)血壓、電解質(zhì)和腎功能?？鼓[瘤治療相關(guān)高血壓藥物選擇及控制目標(biāo)見(jiàn)圖1。患者診斷嚴(yán)重高血壓（收縮壓≥180mmHg 或舒張壓≥110mmHg）后應(yīng)綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，并推遲或停用與高血壓相關(guān)的抗腫瘤治療，直到血壓控制到160/100mmHg 以下。血壓得到控制，可再考慮抗腫瘤藥物減量重新開(kāi)始。不同研究對(duì)腫瘤相關(guān)高血壓的治療方案存在較大差異。有研究認(rèn)為，ACEI/ARB 的降壓效果不夠理想，但與VEGFi 聯(lián)用時(shí)，不僅可降低VEGFi 導(dǎo)致的蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還能與VEGFi 協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用［14］，因此可作為腫瘤相關(guān)高血壓的治療藥物，但不推薦作為首選藥物；但也有研究存在不同觀點(diǎn)，認(rèn)為ACEI/ARB 還可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移［15］，臨床應(yīng)慎用。二氫吡啶類CCB 因可抑制血管平滑肌收縮而往往能獲得較理想的降壓效果［16］，有研究認(rèn)為其可作為VEGFi 相關(guān)高血壓治療的一線選擇［17］。非二氫吡啶類CCB 維拉帕米、地爾硫

圖1 抗腫瘤治療相關(guān)高血壓藥物選擇及控制目標(biāo)

等藥物是CYP3A4 酶抑制劑，可與舒尼替尼等經(jīng)細(xì)胞色素P450 途徑代謝的新型靶向藥物相互作用［18］，因此不推薦使用，這與該指南的意見(jiàn)一致。

4 監(jiān)測(cè)和管理腫瘤相關(guān)高血壓的建議

對(duì)于腫瘤相關(guān)高血壓患者或高風(fēng)險(xiǎn)人群，全面地評(píng)估和監(jiān)測(cè)十分必要。放任高血壓不治療會(huì)增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，因此在啟動(dòng)腫瘤治療之前，需要全面評(píng)估血壓升高的原因和心血管危險(xiǎn)因素，并給予早期糾正或治療，以防止抗腫瘤治療中斷和心血管并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于腫瘤相關(guān)高血壓患者，建議進(jìn)行心血管病隨訪和治療優(yōu)化［19］。

準(zhǔn)確測(cè)量血壓是高血壓診斷和管理的前提。測(cè)量血壓的方式包括診室血壓測(cè)量、家庭血壓測(cè)量和動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。診室血壓往往不能準(zhǔn)確反映患者在院外的血壓，且白大衣性高血壓和隱匿性高血壓出現(xiàn)比例較高，容易導(dǎo)致誤診和漏診。因此，在啟動(dòng)抗腫瘤治療時(shí)，建議腫瘤患者進(jìn)行24h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)或進(jìn)行家庭血壓測(cè)量，以保證測(cè)量血壓數(shù)值的準(zhǔn)確性。指南建議測(cè)量時(shí)間：第1 個(gè)治療周期內(nèi)每周測(cè)量1 次血壓，后續(xù)治療周期中至少每2～3 周內(nèi)測(cè)量1 次［12，20］。

腫瘤治療期間推薦的血壓控制目標(biāo)為140/90mmHg。如果患者對(duì)治療耐受良好，可進(jìn)一步控制血壓為130/80mmHg。在特定無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者中，如果持續(xù)監(jiān)測(cè)血壓，可放寬至收縮壓140～160mmHg、舒張壓90～100mmHg。若收縮壓≥180mmHg 或舒張壓≥110mmHg，建議進(jìn)行腫瘤和心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并且應(yīng)推遲或暫停與高血壓相關(guān)的任何抗腫瘤治療，直至血壓控制在160/100mmHg。

5 小結(jié)

隨著腫瘤患者生存率提高，越來(lái)越多腫瘤患者合并心血管病高風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)腫瘤患者進(jìn)行系統(tǒng)管理尤為重要。高血壓是常見(jiàn)的心血管并發(fā)癥，也最容易引起患者及醫(yī)護(hù)人員的忽視。本文從高血壓角度出發(fā)對(duì)指南進(jìn)行解讀，該指南明確了導(dǎo)致腫瘤相關(guān)高血壓的抗腫瘤治療方案、定義了腫瘤相關(guān)高血壓的治療標(biāo)準(zhǔn)、提出了腫瘤相關(guān)高血壓治療藥物的選擇原則并提供了監(jiān)測(cè)和管理腫瘤相關(guān)高血壓的建議，對(duì)醫(yī)療相關(guān)專業(yè)人員進(jìn)行指導(dǎo)，以期保證抗腫瘤治療的順利進(jìn)行、改善腫瘤患者預(yù)后。近年來(lái)，腫瘤相關(guān)高血壓越來(lái)越受到臨床重視，相信在腫瘤科、心內(nèi)科、全科、腎內(nèi)科等多團(tuán)隊(duì)協(xié)作下，腫瘤相關(guān)高血壓的診治和管理體系將更加完善。