周 路 王繼紅 田麗玲 陳 捷 黃 毅 趙利華

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院1 扶陽診室,2 健康體檢中心,3 神經(jīng)外科,4 針灸科,廣西南寧市 530023)

2017年,我國的糖尿病患病率為11.2%[1]。在糖尿病患者中,基于臨床診斷的糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)發(fā)生率約為45%,而基于神經(jīng)電生理診斷的DPN發(fā)生率達(dá)到60%～75%,DPN成為導(dǎo)致糖尿病患者致殘、致死的重要原因[2-3]。糖尿病小纖維神經(jīng)病變(small fiber neuropathy,SFN)是DPN的常見亞型,早期可無典型臨床表現(xiàn),易被漏診、誤診。研究表明,合并糖尿病SFN的糖尿病患者往往預(yù)后更差[4]。糖尿病SFN與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥信號增強(qiáng)、炎癥因子水平升高等因素有關(guān),機(jī)體氧化應(yīng)激水平也與糖尿病SFN的病情變化密切相關(guān)[5]。西醫(yī)治療糖尿病SFN以控制血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、抗氧化應(yīng)激等為主,然而在改善患者主觀癥狀和生活質(zhì)量、預(yù)防并發(fā)癥方面具有局限性。近年來,壯醫(yī)療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用逐漸增多,并取得良好效果[6]。相關(guān)研究顯示,根據(jù)中醫(yī)體質(zhì)九分法,陽虛體質(zhì)糖尿病SFN患者在臨床中較為常見[7]。因此,本研究觀察桂枝法內(nèi)服外灸法治療陽虛體質(zhì)糖尿病SFN患者的臨床效果,為臨床治療該類患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年5月至2021年5月在我院進(jìn)行診治的60例陽虛質(zhì)糖尿病SFN患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中的糖尿病SFN診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定(ZYYXH/T157-2009)》[9]中的陽虛體質(zhì)類型,即陽氣不足,以畏寒怕冷、手足不溫等虛寒表現(xiàn)為主要特征。(3)患者均對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他原因所致的神經(jīng)病變者,如服用具有神經(jīng)毒性的藥物、維生素B12缺乏、頸腰椎疾病、腦梗死、慢性炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)病變者、遺傳性神經(jīng)病變、AIDS腎功能不全等;(2)依從性差、無法配合完成調(diào)查研究者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組,每組30例。其中,A組男性16例、女性14例,年齡49～66(57.49±7.49)歲,糖尿病病程3.3～7.9(5.61±1.01)年;B組男性17例、女性13例,年齡50～66(58.07±6.01)歲,病程3.2～8.2(5.70±0.98)年。兩組患者性別、年齡、病程比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。本研究已通過廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均接受膳食指導(dǎo)、運(yùn)動指導(dǎo)、降糖等常規(guī)干預(yù)。在此基礎(chǔ)上,A組患者采用桂枝法內(nèi)服外灸法治療;B組患者口服貝前列腺素鈉片(北京泰德制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20083589)治療,40 μg/次,3次/d。兩組患者總療程為30 d。

1.2.1 桂枝法內(nèi)服:湯藥組方(自擬方)為桂枝尖15 g、蒼術(shù)15 g、石菖蒲15 g、陳皮15 g、法半夏20 g、茯苓15 g、南山楂15 g、威靈仙15 g、炙甘草5 g、生姜30 g。常溫清水浸泡醒藥30 min,武火煮開后文火煎煮30 min取藥汁,再加水復(fù)煎15 min,將兩次藥液混合后分兩次溫服, 200 mL/次,2次/d。

1.2.2 桂枝法外灸:藥液組方(自擬方)為桂枝尖100 g、威靈仙100 g、白芷100 g、川芎100 g、干姜50 g、飛龍掌血(壯藥)100 g、過江龍(壯藥)100 g、樟腦10 g、麝香10 g。以上藥物與苧麻線(0.7 mm直徑)浸泡在2 000 mL 45°米酒中30 d以上。選用的穴位包括陽溪穴、后合谷穴、三陰交穴、足三里穴,以及壯醫(yī)腕關(guān)穴、踝關(guān)穴外側(cè)各3穴(圍繞腕關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)一圈為環(huán),環(huán)線上均為穴位,分內(nèi)外兩側(cè),臨床上可取外側(cè)3穴和/或內(nèi)側(cè)3穴,因內(nèi)側(cè)區(qū)域淺表血管較為豐富,故本研究為避開血管而均取外側(cè)3穴)。醫(yī)師以一手拇指和食指捏持藥線,線頭露出1 cm,以酒精燈點燃,甩滅明火后,通過抬腕和屈指使火星頭點按于目標(biāo)穴位上,火星頭隨之熄滅,再重復(fù)上述方法進(jìn)行下一穴位外灸,隔日治療1次,共治療15次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療30 d后的療效:糖尿病SFN疼痛、麻木、感覺異常等臨床癥狀消失為顯效,糖尿病SFN臨床癥狀有所緩解為有效,未至上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。治療總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 治療前及治療30 d后的多倫多臨床評分系統(tǒng):多倫多臨床評分系統(tǒng)(Toronto Clinical Scoring System,TCSS)[10]總分范圍0～19分,TCSS評分分值越高,表明糖尿病SFN的癥狀和體征越顯著。

1.3.3 治療前及治療30 d后的皮膚交感反應(yīng)檢測值:使用肌電圖誘發(fā)電位儀(Dantec Dynamics A/S公司, 型號Keypoint 9033 A07)檢測皮膚交感反應(yīng)(skin sympathetic response,SSR)檢測值。保持環(huán)境溫度為22 ℃～25 ℃,肢體溫度在34 ℃左右,在雙側(cè)手心和足心安置記錄電極,雙側(cè)手背和足背安置參考電極,設(shè)定電量為50 mA,共刺激2次或3次,每次間隔時間為1 min,測量SSR上下肢波幅與潛伏期,雙側(cè)以波幅最高值作為最終測量結(jié)果,參考中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科電生理室制定的正常值判斷標(biāo)準(zhǔn)[11]評估測量結(jié)果。

1.3.4 治療前及治療30 d后的氧化應(yīng)激指標(biāo):包括血清和尿液8-異前列腺素F2α(8-iso-prostaglandin F2α,8-iso-PGF2α)水平,以及血清丙二醛、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)水平。抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL,3 000 r/min離心10 min,分離血清后置于-20 ℃保存待檢;留取患者晨起中段尿液5 mL,-80 ℃保存待檢。采用ELISA測定患者血清和尿液8-iso-PGF2α(試劑盒購自鄭州安圖生物股份工程公司,批號:85649231)水平,以及血清丙二醛(試劑盒購自浙江夸克生物科技有限公司,批號:20182500127)、MPO(試劑盒購自浙江夸克生物科技有限公司,批號:20194514011)、SOD(試劑盒購自浙江夸克生物科技有限公司,批號:20182400025)、GSH-Px(試劑盒購自浙江夸克生物科技有限公司,批號:20193945312)水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用(x±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗,組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較 A組治療總有效率為90.0%,高于B組的73.33%(χ2=5.788,P<0.001),見表1。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n(%)]

2.2 治療前后兩組患者TCSS評分比較 治療前,兩組患者的TCSS評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的TCSS評分均低于治療前,且A組患者的TCSS評分低于B組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者TCSS評分的比較(x±s,分)

2.3 治療前后兩組患者SSR檢測值的比較 治療前,兩組患者的上肢與下肢SSR波幅及SSR潛伏期時間比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);治療后,兩組患者的雙上肢與雙下肢SSR波幅均大于治療前,SSR潛伏期時間均短于治療前,且A組患者的雙上肢與雙下肢SSR波幅均大于B組,SSR潛伏期時間均小于B組(均P<0.05)。見表3、表4。

表3 治療前后兩組患者上下肢SSR波幅的比較(x±s,μV)

表4 治療前后兩組患者上下肢SSR潛伏期時間的比較(x±s,ms)

2.4 治療前后兩組患者血清和尿液8-iso-PGF2α水平的比較 治療前,兩組患者的血清和尿液8-iso-PGF2α水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);治療后,兩組患者的血清和尿液8-iso-PGF2α水平均低于治療前,且A組患者的血清和尿液8-iso-PGF2α水平均低于B組(均P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組患者血清和尿液8-iso-PGF2α水平的比較(x±s,ng/L)

2.5 治療前后兩組患者丙二醛、MPO、SOD、GSH-Px水平的比較 治療前,兩組患者的血清丙二醛、MPO、SOD、GSH-Px水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);治療后,兩組患者的血清丙二醛、MPO水平均低于治療前,血清SOD、GSH-Px水平均高于治療前,且A組血清丙二醛、MPO水平均低于B組,血清SOD、GSH-Px水平均高于B組(均P<0.05)。見表6。

表6 治療前后兩組患者丙二醛、MPO、SOD、GSH-Px水平的比較(x±s)

組別nSOD(U/mL)治療前治療后t值P值GSH-Px(U/mL)治療前治療后t值P值A(chǔ)組3090.52±10.90117.92±13.0515.359<0.00145.78±6.0875.11±8.5922.564<0.001B組3090.49±11.10103.28±12.588.254<0.00145.68±8.1862.68±7.0912.568<0.001 t值0.0697.3620.07518.564P值0.471<0.0010.754<0.001

3 討 論

糖尿病SFN是一類主要累及小直徑薄髓Aδ神經(jīng)纖維和無髓C類神經(jīng)纖維的周圍神經(jīng)病變,其發(fā)生機(jī)制尚未完全明確,多元的病理機(jī)制導(dǎo)致糖尿病SFN復(fù)雜多變的臨床表現(xiàn)[12-13]。目前該病缺乏特異性治療,臨床上主要以控制血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化應(yīng)激、抑制醛糖還原酶活性、改善微循環(huán)等為主,但整體效果難以達(dá)到預(yù)期[12-13]。目前我國對糖尿病SFN缺乏足夠的認(rèn)識和重視,需要加強(qiáng)對糖尿病SFN的篩查和診斷[14]。疼痛、感覺異常往往是小纖維神經(jīng)病變最典型的臨床表現(xiàn),SSR是診斷小纖維神經(jīng)病變和判斷其預(yù)后的權(quán)威性檢查指標(biāo),可以反映交感神經(jīng)節(jié)后C類纖維功能狀態(tài),有助于發(fā)現(xiàn)神經(jīng)通路的異常表現(xiàn),包括潛伏時延長、波幅降低或引不出波形等[15-16]。糖尿病SFN是氧化應(yīng)激狀態(tài)關(guān)聯(lián)性疾病,無論血清還是尿液中的8-iso-PGF2α均是內(nèi)源性脂質(zhì)過氧化的終產(chǎn)物和自由基催化花生四烯酸的產(chǎn)物,8-iso-PGF2α在體液中含量穩(wěn)定,被認(rèn)為是判斷體內(nèi)自由基氧化程度和臨床上評價抗氧化劑療效的最理想的生化指標(biāo)[17]。丙二醛、MPO與8-iso-PGF2α具有部分相似的特征,亦是氧化代謝產(chǎn)物的典型代表,SOD、GSH-Px則是具有抗氧化作用的保護(hù)性物質(zhì),以上指標(biāo)可多維度、雙向性地評估機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)。

中醫(yī)認(rèn)為陰陽二氣交感氣化形成了人體生命活動,“人生立命,在于以火立極”,人體處于以陽為主導(dǎo)的陰陽動態(tài)平衡之中,以陽氣主導(dǎo)的陰陽關(guān)系失調(diào),是臨床眾多疾病的病機(jī)[18]。陽虛體質(zhì)是臨床上最常見的糖尿病SFN體質(zhì)類型[7],陽虛體質(zhì)人群易感易患糖尿病SFN,因陽氣難以通達(dá)四末濡養(yǎng)四肢,根據(jù)中醫(yī)內(nèi)陰外陽本體結(jié)構(gòu)理論,從軸索到髓鞘的病變演進(jìn)體現(xiàn)了陰陽互根、陽損及陰的中醫(yī)病機(jī)動態(tài)變化過程[19]。陽虛體質(zhì)糖尿病SFN患者常為四肢末端癥狀明顯,且具有遇寒加重、得溫減輕的季節(jié)節(jié)律性,因為年齡增長及臟腑生理功能逐漸衰退,出現(xiàn)氣血漸衰,加之消渴日久,筋脈失養(yǎng),陽氣難以達(dá)到四肢末端,發(fā)生周圍神經(jīng)病變。

桂枝法基于“陽氣宜通”理念,由川醫(yī)盧崇漢教授提出,是在桂枝湯或生姜、桂枝基礎(chǔ)上加減、以宣通為主的扶陽治法[20]。桂枝尖性辛溫,引陽出陰,布達(dá)皮毛、肌肉、筋絡(luò);蒼術(shù)化濕分清,陳皮行氣開郁,兩者皆外通肌腠;石昌浦通心竅、入水底而引微陽上升,法半夏辛烈通衛(wèi),南山楂行滯,威靈仙通絡(luò)止痛,炙甘草化陰為陽,生姜調(diào)和陰陽[21]。糖尿病SFN在壯醫(yī)學(xué)中屬于“麻抹”范疇,壯醫(yī)認(rèn)為正氣不足、外毒內(nèi)侵所致龍路、火路不暢或痹阻而發(fā)為本病[22]。壯醫(yī)藥線點灸是壯醫(yī)學(xué)代表療法之一,近年來該療法在神經(jīng)病變治療方面取得較好效果,患者的接受度和舒適度較高。通用的藥線適用范圍廣,但通陽扶正的針對性不強(qiáng),因此本研究基于中醫(yī)扶陽理論和桂枝法的治則,自制藥液并采用傳統(tǒng)方法浸泡藥線,藥液加入桂枝尖、威靈仙、川芎、白芷、干姜等,辛溫走竄,以通為補(bǔ),布散陽氣,使四旁得以陽為用[21]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,陽虛體質(zhì)與機(jī)體氧化應(yīng)激的變化具有一定的關(guān)聯(lián),辛溫藥物能下調(diào)超氧陰離子生成催化酶基因及花生四烯酸代謝基因的表達(dá)水平,并上調(diào)抗氧化酶基因、氧化應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá)水平[23]。藥線點灸可刺激調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò),并能降低神經(jīng)肽Y的釋放,降低機(jī)體應(yīng)激[24-25]。本研究采用桂枝法內(nèi)服外灸對陽虛體質(zhì)糖尿病SFN患者進(jìn)行綜合干預(yù),靈活運(yùn)用壯藥和壯醫(yī)穴,以達(dá)到暢通壯醫(yī)“兩路三道”、調(diào)整氣血平衡、鼓舞元陽正氣、疏通經(jīng)隧之滯,以此恢復(fù)人體機(jī)能。

本研究結(jié)果顯示,A組患者的治療總有效率高于B組患者,其治療后的TCSS評分、SSR檢測值及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)(8-iso-PGF2α、丙二醛、MPO、SOD、GSH-Px)水平的改善也較B組更為明顯(均P<0.05),說明相比于單純常規(guī)西藥治療,采用桂枝法內(nèi)服外灸治療陽虛體質(zhì)糖尿病SFN患者的效果更好,可有效減輕患者疼痛和感覺異常癥狀,明顯改善神經(jīng)反射和感覺功能,降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平。原因可能為桂枝法內(nèi)服外灸治療能改善神經(jīng)細(xì)胞膜脂過氧化、氨基酸修飾所致周圍神經(jīng)系統(tǒng)的軸索髓鞘損害及微血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)功能紊亂;桂枝法內(nèi)服外灸法是通過溫通、溫扶達(dá)到扶陽復(fù)健的中醫(yī)療法,“動則生陽”,灼熱的藥線刺激作用還能提高皮膚表面溫度,加快血流速度,陽氣得以溫煦四肢[26],能使患者原有的四肢末端麻木、疼痛、感覺異常癥狀減輕,手足變暖,身體機(jī)能和精神狀態(tài)也有所改善。

綜上所述,采用桂枝法內(nèi)服外灸法治療陽虛體質(zhì)糖尿病SFN患者,可明顯改善患者癥狀和SSR,降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平,療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療,值得臨床推廣。