歐珊珊, 陳教全, 唐奕,3, 王雪, 吳偉鴻, 鄒薈, 林天一,李華平, 陳荃, 朱慧蘭

1.廣州醫(yī)科大學,廣東 廣州 511436;2.廣州市皮膚病防治所,廣東 廣州 510095;3.廣州市第一人民醫(yī)院,廣東 廣州 510180

慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)是一種以自發(fā)性發(fā)作的風團和/或血管性水腫為特征,持續(xù)時間大于6周的常見炎癥免疫性皮膚病。其反復發(fā)作,遷延不愈,嚴重影響了患者的學習、工作等。治療上,2021版國際指南推薦使用常規(guī)劑量的第二代H1抗組胺藥作為CSU的一線治療,對于常規(guī)劑量療效欠佳者,可增加劑量至4倍。對于4倍劑量仍不能控制癥狀者,可聯(lián)合奧馬珠單抗作為二線治療唯一方案[1]。奧馬珠單抗是目前唯一獲批用于抗組胺藥控制不佳CSU的抗IgE單抗生物制劑藥物。國內(nèi)外多項Ⅲ期臨床研究均表明奧馬珠單抗治療CSU具有良好的療效和安全性[2-6]。但目前國內(nèi)有關臨床研究報道有限[7-10],本研究旨在回顧性分析接受奧馬珠單抗治療的CSU患者的臨床數(shù)據(jù),為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2020年9月至2022年11月在廣州市皮膚病防治所門診接受奧馬珠單抗治療的CSU患者。納入標準：①符合《中國蕁麻疹診療指南(2018版)》中CSU的診斷標準[11];②年齡≥12周歲,能配合醫(yī)師完成調(diào)查問卷;③接受奧馬珠單抗治療至少12周,治療時間以首次注射奧馬珠單抗為第0周開始計算。排除標準：①同時合并慢性誘導性蕁麻疹;②同時使用免疫抑制劑或奧馬珠單抗之外的其他生物制劑。本研究經(jīng)廣州市皮膚病防治所醫(yī)學倫理委員會批準(201712)?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 治療方案

采用奧馬珠單抗(瑞士諾華公司,批準文號2021B00994)治療,初始劑量300 mg,每4周皮下注射1次。部分患者聯(lián)合應用常規(guī)劑量的抗組胺藥物,完全應答后逐漸停用抗組胺藥物。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集 回顧性收集患者的臨床信息、臨床評分及實驗室檢查指標等。①臨床信息包括患者性別、年齡、病程及治療期間報告的不良事件;②臨床評分為治療前后7日蕁麻疹活動度評分(urticaria activity score 7,UAS7)及皮膚病生活質量指數(shù)(dermatology life quality index,DLQI);③實驗室檢查指標包括：治療前外周血C-反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、總IgE、抗IgE抗體、抗IgE的高親和力受體(FcεR Ⅰ)抗體、甲狀腺自身抗體水平、抗核抗體譜、自體血清皮膚實驗(autologous serum skin test,ASST)結果等。

血清總IgE測定采用化學發(fā)光法(總免疫球蛋白E測定試劑盒,英國Siemens Healthcare Diagnostics Products Limited),參考范圍0～87 IU/L。血清抗IgE抗體、抗FcεR Ⅰ抗體測定采用ELISA法[人抗IgE抗體(Anti-IgE)ELISA試劑盒,人免疫球蛋白E fc段受體Ⅰ抗體(FcεRI Ab)ELISA試劑盒,上海蜜駿生物科技有限公司]。

1.3.2 療效評估及分析 所有患者均采用門診隨訪形式,每4周隨訪1次。采用UAS7評估患者過去1周中疾病活動度,總分在0～42分之間,評分越高說明蕁麻疹活動度越高,病情越嚴重。采用DLQI問卷對患者過去1周內(nèi)皮膚疾病相關的生活質量進行回顧性評價,總分在 0～30 分之間,總分越高,表示皮膚疾病對患者的生活質量影響越嚴重。記錄治療前基線水平及治療后第4、8、12周的UAS7、DLQI評分;分析患者奧馬珠單抗治療前后UAS7、DLQI評分隨時間變化情況,評估奧馬珠單抗治療CSU的療效。

根據(jù)第12周UAS7分為完全反應(UAS7=0分)、部分反應(0分

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料使用n(%)表示,各組間計數(shù)資料的差異性分析均采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行比較。各時間段的UAS7評分及DLQI評分采用M(Q1,Q3)表示,采用Mann-WhitneyU檢驗或t檢驗分析不同反應速度的CSU患者間各檢測指標的差異,采用Kruskal-WallisH檢驗分析三組不同反應程度的CSU患者間各檢測指標的差異性,采用Friedman檢驗分析治療前與治療后第4、8、12周多組評分變化的差異性,兩兩比較采用Bonferroni法調(diào)整顯著性水平,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用GraphPad Prism 9.5.1進行圖形繪制。

2 結果

2.1 一般資料

共納入61例患者,年齡13～72歲,平均(38.77±13.81)歲,其中男31例(50.82%),女30例(49.18%);病程2～388個月,中位數(shù)為18(6,59.5)個月。60例治療前檢測血清總IgE,平均為155.50(69.00,246.00) IU/mL,41例(68.33%)患者血清總IgE水平高于87 IU/mL。39例行甲狀腺抗體檢測,其中5例(12.82%)陽性。5例(13.16%)患者抗核抗體譜陽性,包括2例抗組蛋白抗體陽性、1例抗ds-DNA陽性、1例抗Jo-1抗體陽性、1例抗SS-A抗體弱陽性。55例患者治療前進行ASST,其中34例(61.82%)陽性。

2.2 評分變化情況

分別在患者使用奧馬珠單抗治療前(基線)及治療后第4、8、12周記錄UAS7、DLQI評分(圖1)。經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗,各時間段的UAS7評分及DLQI評分均不服從正態(tài)分布。

圖1 慢性自發(fā)性蕁麻疹患者UAS7評分、DLQI評分隨治療時間變化Figure 1 Changes in UAS7 and DLQI scores over the time following omalizumab treatment.

UAS7在基線時為28.00(14.00,35.00)分,在奧馬珠單抗治療4周后降至6.00(0,14.0)分,第8周時為1.00(0,5.00)分,第12周達到0 (0,4.00)分。統(tǒng)計分析顯示,奧馬珠單抗治療前(基線)及治療后第4、8、12周患者UAS7評分的差異有統(tǒng)計學意義(2=110.03,P<0.001), Friedman檢驗的事后兩兩比較發(fā)現(xiàn),治療后第4、8、12周UAS7評分與基線相比,差異均有統(tǒng)計學意義(2=1.33、1.89、2.00,均P<0.001),而治療后第4、8、12周UAS7評分各組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

DLQI在基線時為8.00(4.00,12.00)分,在奧馬珠單抗治療4周后降至2.00(0,6.50)分,第8周時為1.00(0,3.00)分,第12周達到0 (0,2.50)分。結果顯示,治療前(基線)及治療后(第4、8、12周)患者DLQI評分的差異有統(tǒng)計學意義(2=77.02,P<0.001), Friedman檢驗的事后兩兩比較發(fā)現(xiàn),治療后第4、8、12周DLQI評分與基線相比,差異均有統(tǒng)計學意義(2=1.22、1.56、1.68,均P<0.001),而治療后第4、8、12周DLQI評分各組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 基線指標與療效、反應速度等關系分析

2.3.1 基線指標與療效 患者性別、年齡、病程、基線UAS7評分及基線血清總IgE、甲狀腺自身抗體等指標在不同反應程度組間未見統(tǒng)計學差異(P>0.05,表1)。56例(91.80%)CSU患者對奧馬珠單抗的治療反應良好(圖2),其中36例(59.02%)達到完全反應,20例(32.79%)為部分反應,5例(8.20%)對奧馬珠單抗治療反應欠佳/不反應。3組在基線DLQI評分上差異有統(tǒng)計學意義(H=6.82,P=0.033),采用Bonferroni法校正顯著性水平(調(diào)整后P=0.016)后兩兩比較發(fā)現(xiàn),DLQI基線評分僅在完全反應組與反應欠佳/不反應組的差異有統(tǒng)計學意義(H=-20.74,P=0.014),完全應答組與部分應答組(H=-6.84,P=0.166)、部分應答組與反應欠佳/不反應組(H=-13.90,P=0.116)之間的差異無統(tǒng)計學意義。

表1 對奧馬珠單抗反應程度不同的CSU患者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of CSU patients with different responses to omalizumab therapy

圖2 奧馬珠單抗治療慢性自發(fā)性蕁麻疹患者應答比例Figure 2 Response rates over the time.

2.3.2 基線指標與反應速度 在56例對奧馬珠單抗治療有效的患者中快反應組35例(62.50%),慢反應組21例(37.50%)。經(jīng)統(tǒng)計分析,未發(fā)現(xiàn)與反應速度間有統(tǒng)計學差異的臨床或實驗室基線指標(表2)。

表2 對奧馬珠單抗反應速度不同的CSU患者的基線特征Table 2 Baseline characteristics of CSU patients with different response time to omalizumab therapy

2.4 安全性評估

61例患者均未發(fā)現(xiàn)低血壓、呼吸困難、過敏性休克等不良反應。1例患者于第2次注射奧馬珠單抗治療后局部注射部位出現(xiàn)水腫性紅斑、瘙癢,持續(xù)約5 d自行消退,期間未出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血壓、呼吸困難等系統(tǒng)癥狀;再次注射奧馬珠單抗時未發(fā)現(xiàn)類似癥狀。

3 討論

奧馬珠單抗是一種人源化的抗IgE單克隆抗體,主要通過與游離IgE的結合直接抑制其與肥大細胞及嗜堿性粒細胞表面FcεR Ⅰ結合,從而抑制細胞的活化[12]。

本研究中,59.20%(36/61)在使用奧馬珠單抗治療12周后達到完全控制, 91.80%(56/61)癥狀得到明顯改善,這與既往報道的真實世界研究數(shù)據(jù)接近[10-13]。Tharp等[13]對真實世界研究數(shù)據(jù)的系統(tǒng)綜述中顯示,在294例CSU患者接受奧馬珠單抗治療后UAS7評分平均降低了25.6分,84例CSU患者接受奧巴珠單抗治療后DLQI評分平均降低了13.9分。國內(nèi)一項研究中,CSU患者使用奧馬珠單抗治療后DLQI評分從基線到12周時降低了11.50(7.30～17.00)分[10]。本研究中,患者UAS7評分經(jīng)12周治療由基線的28(14.00,35.00)分降至0(0,4.00)分,DLQI評分則降低了8分,與既往研究結果相近。以上結果均提示奧馬珠單抗可有效改善CSU的癥狀,提高患者生活質量。

DLQI評分越高提示患者日常生活等方面受CSU疾病影響程度越大,生活質量越低。本研究中,完全反應組與反應欠佳/不反應組在DLQI基線評分上的差異有統(tǒng)計學意義(H=-20.74,P=0.042),反應欠佳/不反應組的DLQI評分比完全反應組高。提示生活質量受CSU影響更大的患者可能對奧馬珠單抗治療的反應更差。

基線血清總IgE低可能提示患者對奧馬珠單抗治療反應欠佳[14-16]。Ertas等[14]研究認為,低IgE(<43 IU/mL)患者在治療的前12周內(nèi)對奧馬珠單抗治療無反應的風險為33%。Asero等[16]研究中發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)無反應者基線總IgE小于20 IU/mL,且該研究檢測到奧馬珠單抗反應的閾值IgE水平為18 IU/mL。然而,本研究中6例患者基線總IgE水平低于40 IU/mL(最低為9.10 IU/mL),均對奧馬珠單抗反應良好,其中4例達到完全控制。研究結果與Wang等[9]和Salman等[17]研究結果一致?；€總IgE水平在不同反應程度的CSU患者間差異不具統(tǒng)計學意義(H=3.92,P=0.141),但由于本研究中反應欠佳/不反應患者相對較少,還需納入更多的病例進行觀察研究,以使結論更具科學性。此外,本研究未顯示各反應組在人口統(tǒng)計學、病程、UAS7評分及各實驗室特征上的差異。

高達45%的CSU被認為是由自身免疫機制所介導[18]。其中,對于IgG抗體介導的Ⅱb型自身免疫反應,奧馬珠單抗的作用機制可能與游離IgE水平下降進而下調(diào)肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面FcεRⅠ的表達相關[19]。因此,IgG介導的自身免疫標志物,如ASST、嗜堿性粒細胞組胺釋放試驗、抗甲狀腺抗體、抗核抗體被認為與奧馬珠單抗反應緩慢或無反應相關[20]。研究表明,ASST陽性患者可能表現(xiàn)出對奧馬珠單抗治療的緩慢反應[10,20]。然而,本研究中快反應組與慢反應組在人口統(tǒng)計學、臨床及實驗室基線特征上未發(fā)現(xiàn)顯著差異。原因可能在于CSU發(fā)病機制復雜,奧馬珠單抗可能通過多種途徑發(fā)揮治療作用,因此,難以用單一的生物標志物預測奧馬珠單抗的療效、應答等。

本研究中不良反應事件的發(fā)生率為1.64%(1/61),為輕度不良反應事件,且未發(fā)現(xiàn)呼吸困難、過敏性休克等嚴重不良反應。既往報道中常見的不良反應有注射部位局部反應、注射后蕁麻疹皮損加重、上呼吸道感染等,絕大多數(shù)不良事件為輕度或中度[2, 5, 8-9]。Tharp等[13]對真實世界研究進行的meta分析顯示奧馬珠單抗治療CSU的平均不良事件發(fā)生率為4.0%。國內(nèi)一項納入235例CSU患者的真實世界研究結果顯示,奧馬珠單抗治療期間2.55%(6/235)的患者報告了不良事件,未發(fā)生嚴重不良反應事件[9]。因此,奧馬珠單抗治療CSU具有良好的安全性。

綜上,本研究結果顯示,奧馬珠單抗治療CSU具有顯著的有效性及良好的安全性,但本研究納入的病例有限,隨訪時間較短,仍需在今后納入更多的病例對奧馬珠單抗治療CSU的有效性和安全性進行長期觀察,并進行相關生物標志物等方面研究,以便更好地協(xié)助臨床評估及治療。