張維,李奇穗,鄧長剛,黃薇,孫艷雨,袁婧

神經(jīng)梅毒(neurosyphilis, NS)是由梅毒螺旋體(treponema pallidum, TP)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的慢性傳染病,可表現(xiàn)為無癥狀感染或神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[1]。HIV與NS傳播途徑和易感人群相似,并且都可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。據(jù)報(bào)道[2]合并HIV/AIDS者更易發(fā)生神經(jīng)梅毒,對(duì)人體器官的破壞性大,致殘率和病死率高。HIV感染可以加速神經(jīng)梅毒的進(jìn)展[3],改變NS的臨床表現(xiàn)。由于其臨床表現(xiàn)復(fù)雜、缺乏特異性,使HIV/AIDS人群感染神經(jīng)梅毒后更易延誤診治。本研究對(duì)2017年1月—2021年12月重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心收治的HIV/AIDS合并神經(jīng)梅毒人群的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,以期加深臨床工作者對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí),為HIV/AIDS合并神經(jīng)梅毒的診治工作提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染科2017年1月—2021年12月出院診斷同時(shí)包含“HIV/AIDS”和“神經(jīng)梅毒”,并進(jìn)行了腰椎穿刺檢查的所有患者。排除同時(shí)合并顱內(nèi)其他感染,如結(jié)核、細(xì)菌、真菌、病毒等;合并其他神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病者、妊娠期婦女、資料不全者均需排除。本研究經(jīng)重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并免除患者知情同意書。

1.2方法

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) HIV/AIDS患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國艾滋病診療指南(2021版)》[4]。神經(jīng)梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型標(biāo)準(zhǔn)參照《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南(2020年)》[5]:①血液檢測:TPPA陽性,RPR陽性;②腦脊液檢測:白細(xì)胞計(jì)數(shù)>20×106/L,總蛋白>500 mg/L;③腦脊液TPPA和/或RPR陽性。

1.2.2NS治療方案 除抗HIV病毒及常規(guī)對(duì)癥、支持治療外,均給予驅(qū)梅治療:注射用青霉素鈉300～400萬U,1次/4 h,靜脈注射,連續(xù)10～14 d。青霉素過敏者,選用頭孢曲松鈉2 g/d,靜脈注射,連續(xù)10～14 d。之后使用芐星青霉素鈉240萬U肌肉注射,1次/周,連續(xù)3周。

1.2.3療效判定 以患者出院或死亡為時(shí)間截點(diǎn)進(jìn)行療效評(píng)定。好轉(zhuǎn)為患者出院時(shí)臨床癥狀減輕,腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總蛋白下降,頭顱CT/MRI較基線檢查結(jié)果改善,血和/或腦脊液RPR滴度下降。

2 結(jié)果

2.1神經(jīng)梅毒患者的基本情況 本研究共納入86例HIV合并神經(jīng)梅毒患者,其中有癥狀組70例,無癥狀組16例,平均年齡(37.63±1.36)歲,男84例,占97.67%。已啟動(dòng)HAART治療 42例(48.84%),54例(62.79%)患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL,60例(69.77%)HIV RNA>1 000 CPs/mL,感染途徑以同性性行為感染為主(56.98%)。兩組在年齡、感染途徑(同性性行為、異性性行為)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

2.2頭顱影像學(xué)檢查及有癥狀組臨床分型 86例患者中75例行顱腦MRI檢查,11例行顱腦CT檢查。

表1 86例神經(jīng)梅毒患者基本情況 例(%)

無癥狀組16例:缺血灶8例(50.00%),腦白質(zhì)病變3例(18.75%),腦萎縮5例(31.25%),腦膜增厚8例(50.00%),3例(18.75%)未見明顯異常。有癥狀組共70例,36例(51.43%)缺血灶,8例(11.43%)腦白質(zhì)病變,15例(21.43%)發(fā)生腦萎縮,12例(17.14%)梗死灶,2例(2.86%)腦炎樣改變,1例(1.43%)可見脊髓病灶,46例(65.71%)見腦膜增厚,3例(4.29%)未見明顯異常。有癥狀組具體臨床分型如下:腦脊膜型26例(37.14%),腦膜血管型38例(54.29%), 麻痹性癡呆5例(7.14%), 脊髓梅毒1例(1.43%)。

2.3兩組患者血清梅毒RPR滴度比較 86例神經(jīng)梅毒患者,其血TPPA均呈陽性,故就血清梅毒RPR滴度進(jìn)行比較。以RPR滴度≥1∶64最常見,為44例,占51.16%。兩組患者血液PRP滴度均未出現(xiàn)1∶8,其余RPR滴度分布情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

2.4兩組患者腦脊液指標(biāo)比較 全部患者腦脊液TPPA均呈陽性,有癥狀組腦脊液總蛋白明顯高于無癥狀組,而HIV RNA則低于無癥狀組(P<0.05),但在患者腦脊液壓力、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液RPR陽性方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05),見表3。

表2 兩組患者血清梅毒PRP滴度比較 例(%)

表3 兩組患者腦脊液指標(biāo)比較

2.5兩組患者治療后預(yù)后比較 86例患者有66例復(fù)查腰椎穿刺術(shù),其中無癥狀組8例,有癥狀組58例;共70例復(fù)查頭顱CT/MRI,其中無癥狀組10例,有癥狀組60例;80例復(fù)查血RPR,其中無癥狀組12例,有癥狀組68例。兩組在腦脊液總蛋白下降(χ2=6.491,P=0.019)、頭顱CT/MRI改善(χ2=5.526,P=0.036)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但在腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(χ2=4.342,P=0.58)、腦脊液RPR滴度下降(χ2=0.024,P=1.000)、血RPR下降(χ2=1.569,P=0.348)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2例腦膜血管型患者,因高齡、基礎(chǔ)疾病多,繼發(fā)墜積性肺炎導(dǎo)致呼吸衰竭死亡,其余患者均好轉(zhuǎn)出院。有癥狀組住院時(shí)間(20.57±4.65)d,長于無癥狀組(17.25±2.24)d,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.774,P=0.007)。

3 討論

近20年梅毒發(fā)病率一直呈上升趨勢[1],隨著有效的HAART治療以及HIV暴露前后預(yù)防措施的出現(xiàn),無保護(hù)性性行為增多,HIV/AIDS和梅毒的合并感染率有所上升[6]。NS可發(fā)生于梅毒任何階段,部分患者在CD4 細(xì)胞及局部IFN-γ干擾素的作用下可使腦脊液中的梅毒螺旋體自發(fā)清除[7]。然而合并HIV感染導(dǎo)致的免疫受損,病原持續(xù)感染使NS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高,但臨床表現(xiàn)不典型,可能無任何癥狀存在。因此HIV/AIDS合并NS早期診斷及治療仍面臨挑戰(zhàn)。

本研究男性明顯多于女性,可能與感染途徑以男男同性性行為(占56.98%)為主有關(guān)。有無臨床表現(xiàn)與CD4計(jì)數(shù)、血HIV RNA、是否HAART治療無關(guān),與Martínez-Ayala等[8]報(bào)道一致,可能與HAART持續(xù)時(shí)間、血梅毒滴度、腦脊液HIV RNA有關(guān)。約1/5(16/86)無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征,無癥狀組年齡相對(duì)較小但血RPR均≥1∶16,滴度較高,這與Sun等[9]將血清TRSUT滴度≥1∶16作為是HIV感染并發(fā)無神經(jīng)癥狀NS的預(yù)測因子一致。本研究中血清RPR滴度≥1∶64最常見,提示合并HIV感染人群,血清RPR滴度越高,其發(fā)生神經(jīng)梅毒的風(fēng)險(xiǎn)可能越大[10]。因此HIV/AIDS合并高梅毒滴度感染患者雖然無臨床癥狀,仍建議常規(guī)進(jìn)行腰椎穿刺術(shù),把診斷及治療窗提前,避免延誤病情。本研究中無癥狀神經(jīng)梅毒頭顱影像學(xué)僅3例(18.75%)未見明顯異常,這與HIV陰性無癥狀神經(jīng)梅毒MRI多無特殊不一致[11],并且本研究結(jié)果還顯示有癥狀組腦脊液HIV RNA高于無癥狀組,部分病例腦脊液HIV RNA高于血HIV RNA,可能與HIV逃逸有關(guān)[12]。有癥狀組存在更高的腦脊液總蛋白,因?yàn)镠IV感染可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性改變[13],引起腦脊液蛋白升高,TP更容易通過血腦屏障,導(dǎo)致NS的發(fā)生,這與Haule等[14]報(bào)道一致,因此HIV合并TP感染頭顱影像學(xué)更易出現(xiàn)陽性結(jié)果。

本研究中有癥狀組以腦膜血管型(54.29%)和腦脊膜型(37.14%)為主,臨床可能被誤診為腦梗死、精神類疾病、其他腦膜炎等[15],可能導(dǎo)致住院時(shí)間延長,與本研究一致。經(jīng)治療后有癥狀組在腦脊液總蛋白下降、頭顱CT/MRI改善方面優(yōu)于無癥狀組,可能與有癥狀組治療前腦脊液HIV RNA明顯高于無癥狀組,聯(lián)合有效抗HIV治療后HIV感染引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性控制有關(guān)[13]。但在腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、腦脊液RPR滴度下降、血RPR下降方面無明顯差異。有2例患者死亡,死亡原因?yàn)閴嫹e性肺炎引起的呼吸衰竭。

本研究為回顧性研究,病例總數(shù)較少,未把臨床癥狀等客觀指標(biāo)納入研究,缺少后續(xù)的隨訪數(shù)據(jù),可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定偏倚,將來的研究應(yīng)注意增加樣本量,收集長期隨訪數(shù)據(jù)。