李玥萌, 闞璇

近幾十年來過敏性疾病的發(fā)病率急劇增高引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注,研究的重點(diǎn)主要是過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及如何建立新的治療措施來控制過敏反應(yīng)的流行。除了規(guī)避過敏原外,目前兒童過敏性疾病依賴于常規(guī)藥物和抗IgE單克隆抗體等新型靶向藥物治療,藥物治療能夠有效地減輕道高反應(yīng)、緩解臨床癥狀,但都無法改變疾病的進(jìn)程。有效的變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy,AIT)可以誘導(dǎo)、建立、保持針對(duì)特異性過敏原的免疫耐受,從而改善臨床癥狀、減少藥物的需求量,還可以降低停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),是目前唯一針對(duì)過敏性疾病病因來控制其發(fā)展進(jìn)程的治療手段,可獲得長期療效。治療周期長、費(fèi)用高、依從性差及發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高是目前AIT的主要限制因素。AIT已有百余年的歷史,ARIA(allergic rhinitis and its impact on asthma)和GINA(global initiative for asthma)指南將AIT作為中重度過敏性鼻炎方面(+/-結(jié)膜炎)及中度可控哮喘的附加治療措施[1-2]。近年來通過AIT的新型給藥途徑來治療特異性皮炎、食物過敏成為了一個(gè)新的研究領(lǐng)域,但是AIT對(duì)其他過敏性疾病是否有效,目前的證據(jù)尚不充分[3]?，F(xiàn)就AIT的作用機(jī)制、臨床療效及研究前景進(jìn)行綜述。

1 AIT作用機(jī)制

AIT是針對(duì)IgE介導(dǎo)的過敏性疾病,使患兒反復(fù)接觸特異性變應(yīng)原提取物,并逐步增加給藥劑量直至達(dá)到維持劑量,從而誘導(dǎo)、建立、保持針對(duì)特異性過敏原的免疫耐受,是一種具有長期療效且可以提高患兒生活質(zhì)量的治療方法。目前AIT的機(jī)制主要包括:誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg細(xì)胞)的生成;調(diào)節(jié)特異性抗體IgG4和IgA;調(diào)節(jié)抑制性細(xì)胞因子及細(xì)胞表面分子的作用;調(diào)節(jié)Th1/Th2分化平衡紊亂等。

1.1 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)及調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg細(xì)胞)的生成 Treg細(xì)胞在建立適應(yīng)性免疫耐受方面扮演著重要的角色,有效的特異性免疫治療及高劑量過敏原暴露均可誘導(dǎo)特異性CD4+Treg細(xì)胞的產(chǎn)生。特異性免疫治療給藥劑量遞增的初始階段,可促使Th0細(xì)胞向Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化,Treg細(xì)胞可以產(chǎn)生抑制性調(diào)節(jié)細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β和白細(xì)胞介素-35,同時(shí)Treg細(xì)胞也可以表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)和程序性死亡受體-1(programmed cell death-1,PD-1)等表面分子,這些都有助于抑制Th2細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)進(jìn)展,調(diào)節(jié)Th1/Th2分化平衡紊亂。Treg細(xì)胞還可以直接或間接調(diào)節(jié)B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體類型,抑制IgE的產(chǎn)生,同時(shí)促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生過敏原特異性IgG4、IgA,它們可以競(jìng)爭(zhēng)性地與肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面的抗原結(jié)合,從而建立免疫耐受。白細(xì)胞介素-10誘導(dǎo)產(chǎn)生的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞可以抑制免疫反應(yīng),缺乏Breg細(xì)胞將會(huì)導(dǎo)致過敏反應(yīng)惡化,還可以通過抑制樹突狀細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞表面共刺激分子的表達(dá),下調(diào)MHC Ⅱ類分子表達(dá),從而降低這些細(xì)胞的抗原提呈的能力[4]。通過對(duì)比接受AIT治療的過敏患者和接受高劑量過敏原暴露的非過敏性養(yǎng)蜂人的兩項(xiàng)研究結(jié)果,可以發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-10誘導(dǎo)產(chǎn)生的Breg細(xì)胞數(shù)量存在差異,證明了白細(xì)胞介素-10和Breg細(xì)胞在過敏反應(yīng)中重要作用[5]。然而,哮喘和過敏性鼻炎患者在Breg細(xì)胞亞群和白細(xì)胞介素-10表達(dá)水平方面并未發(fā)現(xiàn)明顯差異[6]。

越來越多的證據(jù)表明濾泡性輔助T細(xì)胞(follicular helper T cells,TFH)的調(diào)節(jié)是AIT能否成功建立免疫耐受的關(guān)鍵[7]。據(jù)報(bào)道過敏性鼻炎患者TFH2增多,而經(jīng)過AIT治療后,TFH2減少量與癥狀藥物綜合評(píng)分存在正相關(guān)聯(lián)系[8]。濾泡性調(diào)節(jié)T細(xì)胞(follicular regulatory T cell,TFR)和Breg細(xì)胞可以調(diào)節(jié)TFH2的活化水平。叉頭螺旋轉(zhuǎn)錄因子P3是控制Treg細(xì)胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,TFR是一種表面具有C-X-C基序趨化因子受體5(recombinant chemokine C-X-C-motif receptor 5,CXCR5)的特殊類型Treg細(xì)胞,TFR抑制TFH細(xì)胞介導(dǎo)的抗體產(chǎn)生[9-10]。過敏性鼻炎患者TFR數(shù)量減少或功能受損,而這些TFR的缺陷又與IgE的產(chǎn)生和過敏性鼻炎的嚴(yán)重程度有關(guān)。經(jīng)過AIT的治療后,機(jī)體內(nèi)的TFR數(shù)量增多,同時(shí)提高了對(duì)IgE的抑制作用[10]。

1.2 調(diào)節(jié)性抗體IgG4及IgA 在過敏患者體內(nèi),過敏原-IgE復(fù)合物與B細(xì)胞表面低親和力IgE受體FcεⅡ(CD23)結(jié)合,活化的B細(xì)胞表面HLAⅡ類分子上表達(dá)加工過的抗原肽,刺激相關(guān)肽特異性T細(xì)胞活化、增殖、產(chǎn)生細(xì)胞因子。IgG4可以阻斷過敏原-IgE復(fù)合物與B細(xì)胞結(jié)合,是IgE促進(jìn)T細(xì)胞活化過程中的一個(gè)替代性阻斷抗體[11-15]。最近的一項(xiàng)研究調(diào)查了預(yù)防性舌下含服屋塵螨(house dust mite,HDM)免疫療法在HDM敏感但非過敏兒童中的免疫調(diào)節(jié)作用,研究結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,接受治療的兒童IgG抗體的表位譜更加廣泛[16]。Shamji等[17]在一項(xiàng)橫斷面研究中,對(duì)比了接受皮下注射免疫治療(subcutaneous immunotherapy,SCIT)過敏性鼻炎組、未接受治療過敏性鼻炎組以及非特異性對(duì)照組鼻液和血清中提摩西草特異性IgE和IgG4水平,結(jié)果顯示未接受治療過敏性鼻炎組的IgE水平高于非特異性對(duì)照組和接受SCIT治療組(P<0.001),接受SCIT治療組的IgG4水平高于未接受治療組(P<0.001),證明了鼻腔局部IgG4相關(guān)抑制性與AIT的臨床反應(yīng)密切相關(guān),且鼻腔分泌物sIgG4比血清中sIgG4變化更為顯著。

1.3 調(diào)節(jié)抑制性細(xì)胞因子及細(xì)胞表面分子 多項(xiàng)研究比較了SCIT、舌下含服免疫治療(sublingual immunotherapy,SLIT)以及安慰劑產(chǎn)生Treg細(xì)胞數(shù)量之間的聯(lián)系[18]。Treg細(xì)胞可以產(chǎn)生調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β,對(duì)抑制Th2和B細(xì)胞起到了重要作用[14]。白細(xì)胞介素-10是主要的調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子,通過Treg-B細(xì)胞之間的相互作用,抑制B細(xì)胞產(chǎn)生IgE,刺激過敏原特異性IgG4產(chǎn)生,同時(shí)可以下調(diào)肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞的活性,緩解過敏癥狀。轉(zhuǎn)化生長因子-β有助于生成Treg細(xì)胞并發(fā)揮免疫抑制作用,抑制樹突狀細(xì)胞的抗原提呈作用,下調(diào)Th2細(xì)胞的表達(dá)[19-20]。PD-1和CTLA-4等是Treg細(xì)胞表面表達(dá)的負(fù)向調(diào)控T淋巴細(xì)胞激活的跨膜蛋白。PD-1可以抑制T細(xì)胞的活化,同時(shí)減少T細(xì)胞進(jìn)入血液的數(shù)量[21]。CTLA-4在抑制T細(xì)胞活化的同時(shí),也是抑制Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的關(guān)鍵分子,CTLA-4缺陷會(huì)導(dǎo)致Treg的調(diào)節(jié)功能下降,B細(xì)胞免疫應(yīng)答水平升高[22]。AIT可以促進(jìn)PD-1和CTLA-4的表達(dá),抑制T細(xì)胞活化,誘導(dǎo)免疫耐受[14]。見圖1。

圖1 特異性免疫治療作用機(jī)制

1.4 調(diào)節(jié)Th1/Th2分化平衡紊亂 Mosmann等[23]描述了CD4+T細(xì)胞經(jīng)過抗原刺激和微環(huán)境作用可以分化產(chǎn)生Th1和Th2細(xì)胞。其中,Th1細(xì)胞分泌γ干擾素、白細(xì)胞介素-2、腫瘤壞死因子-α等,激活巨噬細(xì)胞,消滅細(xì)胞內(nèi)病原體,在細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用;而Th2細(xì)胞則分泌白細(xì)胞介素-4、-5、-6、-10、-13等,活化嗜酸性粒細(xì)胞,殺死細(xì)胞外病原體,在體液免疫中發(fā)揮功能,同時(shí)能夠刺激B細(xì)胞增殖,促進(jìn)抗體的產(chǎn)生。Th1/Th2細(xì)胞的分化平衡維持了機(jī)體的穩(wěn)態(tài)[24]。如果T細(xì)胞表達(dá)水平過高,則會(huì)導(dǎo)致哮喘等過敏性疾病。特異性免疫治療給藥劑量遞增的起始階段,可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化,抑制Th2細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的作用,從而調(diào)節(jié)Th1/Th2分化平衡紊亂。

2 AIT在兒童過敏性疾病的應(yīng)用現(xiàn)狀

AIT主要應(yīng)用于治療哮喘、過敏性鼻炎、特異性皮炎、食物過敏等疾病。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示,接受樺木花粉AIT治療的過敏性鼻炎患者在之后6年的隨訪過程中,不再需要常規(guī)藥物治療,同時(shí)也降低了新發(fā)哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[25]。一項(xiàng)以人口為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究證明AIT治療可以減緩哮喘嚴(yán)重程度的發(fā)展進(jìn)程[26]。在百余年的發(fā)展過程中,AIT發(fā)展出了多種給藥途徑,臨床上最常使用的為SCIT和SLIT,其中SCIT是最傳統(tǒng)的AIT給藥途徑;SLIT是世界衛(wèi)生組織提倡的,近20年來最受關(guān)注的給藥途徑。這兩種途徑在臨床上應(yīng)用最為廣泛[27]。近年來兒童新出現(xiàn)的食物過敏治療策略也一直備受關(guān)注,通過嚴(yán)格規(guī)避過敏食物的對(duì)癥治療措施無法真正解決疾病困擾,甚至有可能會(huì)出現(xiàn)危及生命的過敏反應(yīng)以及限制飲食帶來的不良反應(yīng),食物AIT在治療食物過敏的領(lǐng)域開辟了新的發(fā)展前景。目前又出現(xiàn)了口服免疫治療(oral immunotherapy,OIT)、外皮注射免疫治療(epicutaneous immunotherapy,EPIT)和淋巴內(nèi)注射免疫治療(Intralymphatic immunotherapy,ILIT)等有前景的新型給藥途徑,來提高AIT的有效性和依從性,并減少不良反應(yīng)的發(fā)生率[28-29]。

2.1 SCIT的臨床應(yīng)用 SCIT根據(jù)劑量遞增階段注射頻率的不同,可分為常規(guī)免疫治療和加速免疫治療,后者又可分為集群免疫治療和沖擊免疫治療。常規(guī)免疫治療劑量遞增階段需要3～6個(gè)月,此間每周注射1次,而集群免疫治療可將劑量遞增階段縮短至6周[27]。SCIT是一個(gè)多世紀(jì)以來應(yīng)用最廣泛的途徑,據(jù)報(bào)道SCIT可以改善過敏性哮喘和過敏性鼻結(jié)膜炎臨床癥狀,提高患兒生活質(zhì)量,但也存在著注射部位不適、依賴醫(yī)療單位、建立耐受時(shí)間長以及嚴(yán)重超敏反應(yīng)等缺點(diǎn)[30]。SCIT治療后哮喘日間癥狀評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為-0.59,[95%CI-0.83～-0.35];每日用藥評(píng)分的SMD為-0.53,[95%CI -0.80～-0.27];氣道高反應(yīng)性的SMD為-0.61,[95%CI -0.79～-0.43][31]。Dhami等[32]在一項(xiàng)Meta分析中納入了98項(xiàng)有關(guān)哮喘患者接受SCIT的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)SCIT治療在成人和兒童均可以降低哮喘日間癥狀及每日用藥評(píng)分。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用HDM-SCIT治療輕度至中度HDM敏感性哮喘患兒,可以減少β2受體激動(dòng)劑的使用量,同時(shí)上調(diào)呼氣峰流速值[33]。Uchida等[34]研究顯示HDM-SCIT沖擊免疫治療可以抑制HDM特異性Th2介導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答,減少吸入性糖皮質(zhì)激素的劑量(P<0.05)。Rice等[35]通過一項(xiàng)關(guān)于哮喘兒童SCIT有效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明,SCIT可以減少常規(guī)藥物的治療,提高患兒生活質(zhì)量,上調(diào)第一秒呼氣容積。Cools等[36]將患者分為在兒童期接受HDM-SCIT組、HDM及花粉SCIT組、未經(jīng)SCIT治療組,對(duì)照組出現(xiàn)頻繁哮喘癥狀的風(fēng)險(xiǎn)是接受SCIT治療的3倍,使用抗哮喘藥物的頻率也更高,盡管統(tǒng)計(jì)意義并不顯著。Wahn等[25]發(fā)現(xiàn)接受SCIT治療的患者顯著減少了過敏性鼻炎和哮喘藥物的吸入量,同時(shí)降低了新發(fā)哮喘癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。SCIT必須由手法嫻熟的臨床醫(yī)師在具有搶救設(shè)備的臨床環(huán)境下操作,治療前需要對(duì)患兒進(jìn)身體狀況進(jìn)行全面評(píng)估,目的是為減少不良反應(yīng)及過敏性休克發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),接受SCIT治療后患兒至少需要經(jīng)過30 min的臨床觀察,以確?？梢郧‘?dāng)處理系統(tǒng)性不良反應(yīng)[37]。Lee等[38]研究發(fā)現(xiàn)24%的患者經(jīng)歷了SCIT的不良反應(yīng),但僅有1例過敏性休克的病例。

2.2 SLIT的臨床應(yīng)用 SLIT是一種相對(duì)安全的舌下給藥途徑,操作相對(duì)簡便,安全性和耐受性良好,經(jīng)過臨床醫(yī)師指導(dǎo)后可在家中自行使用,因而更適宜低年齡兒童。就功效而言,SLIT可能不如傳統(tǒng)的SCIT[39],然而因其簡單、方便而在臨床實(shí)踐中得以廣泛應(yīng)用。對(duì)患有多年HDM過敏性鼻炎兒童受試者進(jìn)行研究,結(jié)果表明兒童對(duì)HDM-SLIT耐受性良好,且可以改善HDM引起的過敏性鼻炎癥狀[40-41]。Valovirta等[42]對(duì)812例5～12歲的兒童進(jìn)行了雙盲安慰劑對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)花草木粉舌下免疫治療可以降低哮喘癥狀發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),減少藥物的使用次數(shù),同時(shí)對(duì)治療過敏性鼻結(jié)膜炎也有長期積極的臨床效果,但對(duì)哮喘發(fā)作的時(shí)間長度沒有影響。據(jù)報(bào)道2/3 SLIT引起過敏反應(yīng)是由于接受了多種過敏原治療,這表明多種過敏原SLIT引起系統(tǒng)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高[43-44]。研究發(fā)現(xiàn)SLIT標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率僅有1.4/100 000 000,幾乎所有全身不良反應(yīng)均發(fā)生在第一組次治療時(shí),因此第一次SLIT最好在醫(yī)生的看護(hù)下進(jìn)行[45-46],但80%的患者可能會(huì)出現(xiàn)類似花粉-食物過敏綜合征的局部反應(yīng)(如口腔瘙癢、感覺障礙、黏膜腫脹及喉嚨刺痛)[47]。SLIT需要3年以上的治療周期來改變過敏性疾病的自然病程,因此其依從性成為了一個(gè)值得關(guān)注的問題。Imanaka等[48]研究發(fā)現(xiàn)由于平均收入低、治療地點(diǎn)變化的可能性大(以及隨后治療中主治醫(yī)生的變化),青少年和年輕人比老年人更有可能終止SLIT免疫治療。

2.3 OIT的臨床應(yīng)用 OIT被認(rèn)為是食物過敏的新型治療方法,尤其適用于主要對(duì)牛奶、雞蛋、花生過敏的兒童[49-54]。在脫敏治療期間,可以觀察到隨著增加食物過敏原的劑量,機(jī)體逐步建立一種“無應(yīng)答狀態(tài)”,此時(shí)患者處于免疫耐受狀態(tài)[55]。然而,人們開始擔(dān)心OIT治療后免疫耐受的持久性和建立免疫耐受的安全性。一項(xiàng)關(guān)于花生OIT治療的Meta分析報(bào)道,在誘導(dǎo)脫敏的過程中,與安慰劑對(duì)照組相比,OIT治療方案顯著增加了過敏反應(yīng)的發(fā)生率,這說明需要對(duì)OIT治療方法安全性的予以重視[56]。

2.4 EPIT的臨床應(yīng)用 EPIT是一種通過將處理過的貼片涂抹于皮膚上的新型AIT治療方法[14]。治療需首先考慮應(yīng)用低過敏性的分子,同時(shí)也需要重視不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Jones等[28]對(duì)74例花生過敏的患兒進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn),評(píng)估EPIT治療花生過敏的安全性和有效性,結(jié)果顯示接受花生EPIT的患兒IgG4水平及IgG4/IgE比例升高,同時(shí)抑制嗜堿性粒細(xì)胞活顆粒,下調(diào)花生特異性Th2細(xì)胞因子,適度的EPIT治療具有較高的安全性,并且對(duì)年幼兒的反應(yīng)效果更佳。其余幾項(xiàng)有關(guān)牛奶、花生過敏患兒的EPIT臨床試驗(yàn)也得到了預(yù)期的結(jié)果[29,57-58]。

3 兒童AIT治療的局限性

一部分懼怕針頭的患兒家屬認(rèn)為注射免疫治療是一種痛苦的創(chuàng)傷性治療措施,這可能需要醫(yī)療工作者在進(jìn)行免疫治療的過程中盡量限制注射的次數(shù)。少量研究顯示將AIT注射的次數(shù)最小化可以使患兒感到更加舒適,并且增加患兒的依從性。一項(xiàng)研究調(diào)查了患兒及其監(jiān)護(hù)人對(duì)AIT注射次數(shù)的看法,研究發(fā)現(xiàn)大部分受試兒童[55.3%(21/38)]愿意接受3次甚至更多的注射,并且表示“患兒愿意接受所有臨床相關(guān)的過敏原免疫治療,盡管可能會(huì)增加注射次數(shù)”。

對(duì)接受SLIT治療的受試者分別進(jìn)行療程為期3年、4年或5年的開放式對(duì)照隨訪表明,為期4年的療程是最好的選擇[59],另一項(xiàng)兒童對(duì)照試驗(yàn)表明,3年療程與5年療程療效基本一致[60]。Borg等[61]丹麥的一項(xiàng)全國性研究發(fā)現(xiàn),皮下和舌下治療的依從率每年都逐漸下降;第3年,皮下和舌下治療的依從率分別為57%和53%。Musa等[62]對(duì)236名過敏性鼻炎患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)SCIT和SLIT的平均治療時(shí)間分別為31個(gè)月和15.9個(gè)月,SCIT患者依從性較差的常見原因是注射頻率(82.2%)、治療周期(70.9%)、去醫(yī)療中心的通勤時(shí)間(67.7%);而SLIT依從性較差的原因是吃藥不便(43.4%)、未經(jīng)治療癥狀好轉(zhuǎn)(30.2%)、對(duì)療效不佳的預(yù)期(25.0%)。對(duì)患兒及其家屬進(jìn)行關(guān)于治療周期長和療效緩慢的教育,以及密切隨訪來有效預(yù)防、治療不良反應(yīng),是提高依從性和治療結(jié)果的重要因素。

4 AIT的前景展望

雖然大量研究證明了AIT的有效性,但是有幾個(gè)問題仍然需要關(guān)注:(1)過敏原提取物的標(biāo)準(zhǔn)化及維持治療時(shí)過敏原的最佳劑量;(2)AIT長期療效的真實(shí)性,例如停藥后持續(xù)緩解癥狀或預(yù)防疾病進(jìn)展;(3)多種過敏原的聯(lián)合治療法在有效性和安全性方面沒有得到充分評(píng)估;(4)依從性仍然是一個(gè)主要問題,部分可以通過密切隨訪加以改善;(5)現(xiàn)有的Meta分析匯集了不同提取物和不同過敏原的臨床試驗(yàn)結(jié)果,結(jié)果存在較高的異質(zhì)性,仍然無法加以推廣。

AIT是目前唯一通過過敏原暴露來改變免疫應(yīng)答的治療方法,研究表明AIT不僅可以改善過敏性鼻炎的癥狀,也對(duì)哮喘有短期或長期的治療效果,包括改善癥狀嚴(yán)重程度、減少藥物用量以及遠(yuǎn)期療效。然而,在兒童哮喘指南中,是否應(yīng)用AIT尚存在爭(zhēng)議,可能是由于抗原提取物存在異質(zhì)性,將不同過敏原AIT治療結(jié)果綜合起來進(jìn)行Meta分析也是一份具有挑戰(zhàn)性的工作。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)且有效的工具單獨(dú)對(duì)每一種過敏原提取物進(jìn)行研究來評(píng)價(jià)各自的安全性和有效性也是非常有價(jià)值的。