張莉莉，翁孝剛，姚姝帆

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三臨床學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)與肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、代謝障礙密切相關(guān)。2020年國際專家達(dá)成共識正式把NAFLD命名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),這突出了代謝功能紊亂在MAFLD發(fā)病中的重要作用[1-2]。MAFLD在一般人群中的患病率約為25.0%,在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中可高達(dá)75.0%[3-4];而T2DM又可增加MAFLD發(fā)生肝硬化、肝纖維化、肝癌的風(fēng)險[5]。一項針對50萬人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),高血糖水平與糖尿病患者發(fā)生MAFLD的風(fēng)險相關(guān),血糖控制不佳可能會促進(jìn)T2DM患者并發(fā)MAFLD[6]。近年來,血糖波動逐漸成為評估血糖控制的重要指標(biāo),較傳統(tǒng)的金標(biāo)準(zhǔn)糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)更能反映血糖變化。目前,監(jiān)測血糖的方法主要有2種:一種是動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring,CGM),CGM可連續(xù)、完整地反映血糖情況,但因CGM價格昂貴、操作復(fù)雜而在臨床未能普及;另一種是自我血糖監(jiān)測(self-monitoring of blood glucose,SMBG),每日測量7～8次血糖值,這可較為準(zhǔn)確地估計糖尿病患者的血糖波動,且與CGM有較好的相關(guān)性。盡管關(guān)于血糖波動與糖尿病大血管、微血管等并發(fā)癥的相關(guān)研究較多,但探討血糖波動與T2DM合并MAFLD的相關(guān)研究較少?；诖?本研究通過SMBG計算血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of mean blood glucose,SDBG)、餐后血糖波動幅度(postprandial glucose excursions,PPGE)、最大血糖波動幅度(large amplitude of glycemic excursions,LAGE),探討血糖波動與T2DM合并MAFLD的關(guān)系,為臨床T2DM合并MAFLD的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021年1月至2021年10月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者230例為研究對象,其中男138例,女92例;年齡18 ～ 80(53.91±13.56)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2020版《中國2型糖尿病防治指南》[7]中T2DM的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn);(2)符合《代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介》[8]中MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)年齡18～80歲;(4)病歷資料完整;(5)患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征等糖尿病急性并發(fā)癥者;(2)其他分型糖尿病者;(3)合并皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)等其他影響糖代謝的疾病者;(4)近期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者;(5)合并酒精性、病毒性、自身免疫性或藥物性肝病者;(6)合并嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染者;(7)合并急性心肌梗死、失代償期心力衰竭及急性腦血管病者;(8)合并精神疾病不能配合者。本研究獲得新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集通過查閱病歷收集患者的性別、年齡、病程、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓,并計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測抽取患者空腹肘靜脈血 5 mL,應(yīng)用生物化學(xué)儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C),總膽紅素、結(jié)合膽紅素、未結(jié)合膽紅素、白蛋白(albumin,ALB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平;應(yīng)用全自動糖化血紅蛋白分析儀測定HbA1c;采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、空腹C肽(fasting C-peptide,FC-P),并計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance index,HOMA-IR),HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.2.3 SDBG、PPGE、LAGE的檢測所有患者于入院后進(jìn)行飲食及運(yùn)動指導(dǎo),每日進(jìn)行7次指尖血糖監(jiān)測(餐前、餐后2 h、睡前),計算SDBG(7次血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差,正常參考值<2.0 mmol·L-1)、PPGE(餐后2 h與所對應(yīng)餐前血糖差值絕對值之和的平均值,正常參考值<2.2 mmol·L-1)、LAGE(每日最大與最小血糖值之差,正常參考值<4.4 mmol·L-1)[9]。分別以SDBG、PPGE、LAGE的參考值為標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)患者的SDBG、PPGE、LAGE將患者分為正常組和異常組。

1.2.4 脂肪肝的檢測患者均于入院第2日清晨空腹行腹部B超檢查,根據(jù)是否存在脂肪肝分為單純T2DM組和T2DM合并MAFLD組。

2 結(jié)果

2.1 單純T2DM組與T2DM合并MAFLD組患者臨床資料比較結(jié)果見表1。230例T2DM患者中,合并MAFLD患者153例(66.5%)。T2DM合并MAFLD組患者的BMI、舒張壓、總膽紅素、結(jié)合膽紅素、未結(jié)合膽紅素、ALB、ALT、AST、FPG、TG、FINS、FC-P、HOMA-IR、SDBG、PPGE、LAGE顯著高于單純T2DM組,年齡、病程顯著低于單純T2DM組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 單純T2DM組與T2DM合并MAFLD組患者的臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients between the simple T2DM and T2DM combined with MAFLD group

2.2 SDBG、PPGE、LAGE正常組與異常組患者M(jìn)AFLD患病率比較SDBG正常組和SDBG異常組患者M(jìn)AFLD患病率分別為51.1%(23/45)、70.3%(130/185);SDBG正常組患者M(jìn)AFLD患病率顯著低于SDBG異常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.970,P<0.05)。PPGE正常組和PPGE異常組患者M(jìn)AFLD患病率分別為52.4%(22/42)、69.7%(131/188);PPGE正常組患者M(jìn)AFLD患病率顯著低于PPGE異常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.610,P<0.05)。LAGE正常組和LAGE異常組患者M(jìn)AFLD患病率分別為43.5%(10/23)、69.1%(143/207);LAGE正常組患者M(jìn)AFLD患病率顯著低于LAGE異常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.090,P<0.05)。

2.3 T2DM合并MAFLD影響因素的logistic回歸分析結(jié)果見表2。以是否合并MAFLD為因變量,將單純T2DM組與T2DM合并MAFLD組間比較有差異的變量作為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析,采用向前法擬合模型,結(jié)果顯示,病程、BMI、總膽紅素、TG、FINS、SDBG是T2DM合并MAFLD的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。

表2 T2DM患者發(fā)生MAFLD影響因素的logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of influencing factor for MAFLD in patients with T2DM

3 討論

近年來,MAFLD的患病率與T2DM及肥胖人群呈現(xiàn)出一致的增長趨勢。MAFLD的高患病率帶來了巨大的全球健康負(fù)擔(dān),其肝臟相關(guān)并發(fā)癥及其引發(fā)的心血管疾病和肝外其他器官惡性腫瘤等重大肝外疾病嚴(yán)重影響患者的健康[10-12]。研究顯示,MAFLD與T2DM相互影響、相互促進(jìn)[13],MAFLD影響著全球約1/4的成年人,而在T2DM患者中其患病率更高。本研究結(jié)果顯示,T2DM患者中MAFLD患病率為66.5%,遠(yuǎn)超一般人群。T2DM與MAFLD之間有著復(fù)雜雙向的關(guān)系,當(dāng)2種疾病合并存在時,T2DM更難控制、MAFLD更易進(jìn)展。因此,探討T2DM合并MAFLD的危險因素并加以干預(yù)有利于這2種疾病的優(yōu)化管理。

超重/肥胖作為MAFLD新定義的3個標(biāo)準(zhǔn)之一,與MAFLD有著很強(qiáng)的病理聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn),與單純T2DM組相比,T2DM合并MAFLD組患者的BMI明顯增高,且在調(diào)整其他混雜因素后,BMI仍是T2DM合并MAFLD的獨(dú)立危險因素。一項包括10 625 411名參與者的大型薈萃分析表明,超重和肥胖與較高的全因死亡率密切相關(guān)[14]。肥胖又可分為代謝健康型和代謝不健康型[15],區(qū)別二者的主要依據(jù)是是否存在代謝相關(guān)風(fēng)險因素,如血壓、血脂、血糖異常等。與代謝不健康型肥胖相比,代謝健康型肥胖患者發(fā)生血壓、血脂、血糖異常的風(fēng)險更低,但仍有研究證明后者與MAFLD發(fā)生嚴(yán)重肝纖維化相關(guān)[16]。以上結(jié)果突出了健康生活方式及進(jìn)行體質(zhì)量管理的重要性,因此,為避免T2DM及MAFLD患者病情的惡化,醫(yī)療保健人員及臨床工作者應(yīng)重視超重/肥胖高風(fēng)險人群的監(jiān)測。

盡管有多種復(fù)雜的機(jī)制參與MAFLD的發(fā)生,IR引起的肝臟脂肪堆積仍是核心問題。脂肪(主要是TG)在肝細(xì)胞內(nèi)的積聚是 MAFLD 的先決條件,IR能促進(jìn)碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂質(zhì),同時增加糖異生,為新生脂肪形成提供底物,進(jìn)一步加重肝內(nèi)脂肪的蓄積。本研究結(jié)果顯示,T2DM合并MAFLD組患者的HOMA-IR及TG水平顯著高于單純T2DM組;多因素分析結(jié)果顯示,FINS水平和TG與T2DM合并MAFLD獨(dú)立相關(guān),提示T2DM合并MAFLD患者有著更嚴(yán)重的IR和血脂代謝異常。與T2DM患者中MAFLD高發(fā)病率不同,1型糖尿病患者中MAFLD發(fā)病率相對較低[17],這更體現(xiàn)了IR在MAFLD發(fā)生機(jī)制中的重要作用。

本研究結(jié)果顯示,與單純T2DM組相比,T2DM合并MAFLD組患者的FPG水平更高,且反映血糖波動的指標(biāo)SDBG、PPGE、LAGE也顯著升高,而2組患者HbA1c比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;以SDBG、PPGE、LAGE正常參考值分組后,SDBG、PPGE、LAGE異常組MAFLD的患病率均高于正常組。這提示,T2DM合并MAFLD患者有著更嚴(yán)重的糖代謝紊亂,血糖波動越大,T2DM患者發(fā)生MAFLD的風(fēng)險越高;多因素logistic分析顯示,SDBG是T2DM合并MAFLD的獨(dú)立危險因素。有研究表明,反映長期血糖波動的指標(biāo)HbA1c可變異性獨(dú)立地增加糖尿病患者M(jìn)AFLD發(fā)生的風(fēng)險[18]。日本一項對T2DM合并MAFLD患者進(jìn)行肝活檢的研究表明,HbA1c水平與肝纖維化相關(guān)[19]。武攸等[20]研究發(fā)現(xiàn),T2DM合并MAFLD患者葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間與肝纖維化風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。SCHIAFFINI等[21]通過動態(tài)監(jiān)測血糖發(fā)現(xiàn),血糖波動與肝臟纖維化程度呈正相關(guān)。由此可見,糖尿病患者的血糖控制與MAFLD的臨床結(jié)果聯(lián)系緊密,實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制可能是預(yù)防和治療MAFLD的新策略,而糖尿病患者的血糖管理不僅要重視HbA1c的達(dá)標(biāo),更要盡可能減少血糖水平的波動幅度,使血糖在達(dá)標(biāo)的同時維持平穩(wěn)狀態(tài)。

綜上所述,血糖波動與T2DM患者合并MAFLD密切相關(guān),控制血糖波動對防治MAFLD有積極作用。MAFLD的普遍流行及治療的限制性使其成為新的公共問題,臨床防治MAFLD不僅需要消化科醫(yī)生的不懈努力,而且更離不開糖尿病學(xué)家的密切合作。