高 瀾 勞力民

1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系,杭州,310011;2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科,杭州,310009

中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)是一種嚴(yán)重的、危及生命的皮膚黏膜反應(yīng),可見(jiàn)于任何年齡段,主要病因是藥物和感染[1],引起TEN的藥物有非甾體類(lèi)抗炎藥、芳香族類(lèi)抗癲癇藥、抗痛風(fēng)類(lèi)藥、抗菌藥、生物制劑及中成藥等,相關(guān)病原體則包括支原體或單純皰疹病毒等。致敏藥物以非共價(jià)方式與TCR或HLA蛋白相互作用,直接激活T細(xì)胞,細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD3+CD56+NK T細(xì)胞(NKT細(xì)胞)產(chǎn)生可溶性細(xì)胞毒性因子,如顆粒溶素,介導(dǎo)表皮細(xì)胞凋亡。典型的臨床表現(xiàn)包括廣泛的皮膚/黏膜紅斑、水皰和嚴(yán)重的表皮壞死松解,病情進(jìn)展快,可多器官受累,死亡率高(14.8%～48%)[2,3]。隨著藥物基因組學(xué)和個(gè)性化醫(yī)學(xué)時(shí)代的發(fā)展,借助相關(guān)等位基因預(yù)測(cè)TEN的風(fēng)險(xiǎn),可在一定程度上阻止其發(fā)生。本文就近年有關(guān)TEN的病因及危險(xiǎn)因素最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥物

1.1 藥物HLA易感基因 SJS/TEN有種族和遺傳傾向,尤其是亞裔患者藥物誘導(dǎo)的SJS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)更高,特別是抗癲癇藥物[4-7]及復(fù)合感冒藥[8-10]。藥物基因組學(xué)研究已經(jīng)揭示了HLA基因和SJS/TEN之間的聯(lián)系(表1)。這些HLA相關(guān)的SJS/TEN具有高度特異性,與SJS/TEN相關(guān)的HLA等位基因代表了藥物基因組學(xué)指導(dǎo)患者治療的生物標(biāo)志物。此外,某些單核苷酸多態(tài)性(SNPs)已被證明與特定的HLA基因型具有協(xié)同作用和疊加作用,使患者發(fā)生SJS可能性增加。

表1 HLA基因與SJS/TEN的遺傳相關(guān)性[11-13]

1.2 其他基因變異 CYP450也是一個(gè)重要的遺傳因子。CYPs參與藥物代謝。CYP450基因有57個(gè)變異,變異均表現(xiàn)功能差異,CYP450變異導(dǎo)致藥物代謝緩慢的患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)很高。Chung等的一項(xiàng)研究表明,在臺(tái)灣、日本和馬來(lái)西亞發(fā)現(xiàn)的CYP2C9*3變異與嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)和苯妥英清除率降低密切相關(guān)[14]。Ciccacci等在莫桑比克人群中發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)CYP2B6基因變異(T983C和G516T),該代謝酶基因的遺傳變異與奈韋拉平藥物清除率降低及SJS/TEN的易感性密切相關(guān)(OR=4.2,P=0.0047)[15]。

1.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑及靶向抗腫瘤藥 免疫檢查點(diǎn)抑制劑,通過(guò)激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞,包括結(jié)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(PD-L1)的單克隆抗體。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可導(dǎo)致包括皮膚在內(nèi)的多種臟器的免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse event, irAE),大多數(shù)皮膚不良事件是低級(jí)別的,少于3%進(jìn)展為嚴(yán)重的3級(jí)或4級(jí)反應(yīng),SJS/TEN發(fā)生率更低,但死亡率高(50%)[16]。SJS/TEN潛伏期長(zhǎng),可在治療開(kāi)始后幾周至幾個(gè)月發(fā)病[17]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致SJS/TEN發(fā)病的機(jī)制尚未完全闡明,免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷腫瘤細(xì)胞及表皮-真皮交界處或其他皮膚層中共同表達(dá)的抗原,使皮膚內(nèi)T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào),導(dǎo)致皮膚和黏膜內(nèi)細(xì)胞毒性及炎癥反應(yīng)發(fā)生。該過(guò)程伴隨著藥物特異性的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞聚集并最終導(dǎo)致大量角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡[18,19]。抗CTLA-4單抗的皮膚irAEs發(fā)生率比PD-1和PD-L1單抗高,分別為4345%和1834%[20]。但PD-1單抗SJS/TEN發(fā)生率高于CTLA-4單抗,截至2022年3月,通過(guò)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)報(bào)告了538例PD-1單抗發(fā)生SJS/TEN(其中帕博利珠單抗255例,納武利尤單抗224例,阿特珠單抗55例,西米普利單抗4例);CTLA-4單抗(伊匹單抗)102例;PD-L1單抗24例(阿維魯單抗3例,德瓦魯單抗21例)[21]。另外,靶向抗腫瘤藥 BRAF/mek激酶抑制劑[22]、細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6抑制劑[23]、EGFR抑制劑[24]均有發(fā)生SJS/TEN報(bào)道。

2 感染

人類(lèi)皰疹病毒(HHV)-6[25]、EB病毒(EBV)[26]、肺炎支原體[27-30]、新型冠狀病毒感染[31]與SJS/TEN的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。肺炎支原體、新型冠狀病毒等感染可直接導(dǎo)致SJS/TEN的發(fā)生,Jouhar等[31]報(bào)道了一例無(wú)用藥史、既往健康的COVID-19患兒進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房后發(fā)展為T(mén)EN,接受了靜脈丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢菌素治療后痊愈。Yachoui等[27]報(bào)道了一例無(wú)用藥史的呼吸道支原體感染患者出現(xiàn)了黏膜部位SJS,甲潑尼龍40 mg/d治療2天后癥狀迅速緩解。有研究報(bào)道在臨床有1463%的SJS/TEN兒童可檢測(cè)到肺炎支原體血清抗體[28,29],肺炎支原體被認(rèn)為是復(fù)發(fā)性SJS發(fā)作的主要觸發(fā)因素,尤其在兒童和青少年中[28,30]。人類(lèi)皰疹病毒、EB病毒(EBV)等也可與藥物有交叉反應(yīng)激發(fā)或加重SJS/TEN。HHV包括單純皰疹病毒(HSV-1和HSV-2)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、EB 病毒(EBV)和巨細(xì)胞病毒(CMV),是一種普遍存在的病原體,可長(zhǎng)期潛伏細(xì)胞內(nèi),終身感染并作為持久性抗原,刺激機(jī)體產(chǎn)生持久性交叉反應(yīng)記憶T細(xì)胞,識(shí)別藥物修飾抗原,導(dǎo)致SJS/TEN的發(fā)生[32]。HSV病毒可激發(fā)加重HLA-B*15:02陽(yáng)性者卡馬西平的SJS-TEN,使過(guò)敏反應(yīng)持續(xù)[33-35]。Teraki等[25]報(bào)道一例唑尼沙胺導(dǎo)致的TEN患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素、靜脈丙種球蛋白治療皮疹好轉(zhuǎn)后9天因HHV-6感染再次高熱、皮疹加重。Mittmann等[36]的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)艾滋病患者SJS/TEN的發(fā)病率增高100倍,為0.1%～0.2%。

3 自身免疫性疾病及其他危險(xiǎn)因素

Frey等的一項(xiàng)病例-對(duì)照研究顯示,紅斑狼瘡(OR=16.00, 95%CI: 1.79～143.15)、慢性腎病(OR=2.12, 95%CI: 1.14～3.96)、活動(dòng)性惡性腫瘤(血液系統(tǒng)惡性腫瘤為主)(OR=2.01, 95%CI: 1.27～3.18)SJS/TEN發(fā)病率顯著增高[37]。Parperis等回顧分析了2013年1月至2018年12月在亞利桑那州一家燒傷中心30例自身免疫性疾病患者,發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病患者在藥物的影響下更容易發(fā)展為T(mén)EN,觀察到2例新診斷的SLE患者由潛在的自身免疫性疾病引發(fā)SJS/TEN[38]。Fan等報(bào)道一例32歲女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者服用蝦青素后出現(xiàn)SJS-TEN[39]。Case等報(bào)道一例Anti-MDA-5抗體陽(yáng)性的皮肌炎患者在使用萬(wàn)古霉素、頭孢曲松和阿奇霉素后出現(xiàn)SJS[40]。腎功能不全、肝功能障礙以及同時(shí)使用競(jìng)爭(zhēng)或抑制酶的藥物可影響苯妥英鈉代謝,導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)[32]。有研究表明別嘌呤醇高劑量給藥、腎衰竭和利尿劑使用將增加別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[41,42]。

4 小結(jié)

中毒性表皮壞死松解癥是可危及生命的嚴(yán)重皮膚黏膜反應(yīng)。藥物是其主要病因,藥物基因組學(xué)揭示HLA基因與芳香族類(lèi)抗癲癇藥、非甾體類(lèi)抗炎藥等引起SJS/TEN具有密切聯(lián)系,CYP450變異可導(dǎo)致藥物代謝減慢并增加SJS/TEN風(fēng)險(xiǎn),通過(guò)相關(guān)等位基因檢測(cè)預(yù)測(cè)TEN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),可一定程度上阻止TEN的發(fā)生。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(包括CTLA-4、PD-1、PD-L1單克隆抗體)亦可導(dǎo)致包括SJS/TEN在內(nèi)的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)。人類(lèi)皰疹病毒、EB病毒、新型冠狀病毒、肺炎支原體等感染因素與SJS/TEN的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。自身免疫性疾病、活動(dòng)性惡性腫瘤等其他因素也是SJS/TEN的潛在危險(xiǎn)因素,去除病因,積極治療感染、自身免疫性疾病等伴發(fā)的危險(xiǎn)因素有助于提高SJS/TEN的療效。