張曉麗 葛一平 楊荷丹 楊 寅 李新宇 林 彤

1 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所激光科,南京,210042;2 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所藥物研究室,南京,210042;3 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所、江蘇省皮膚病與性病分子生物學(xué)重點實驗室,南京,210042

氨甲環(huán)酸是預(yù)防和治療出血性疾病的一種重要藥物,其通過結(jié)合和可逆性阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸結(jié)合位點抑制纖溶酶原的活化,高劑量時可直接抑制纖溶酶活性。此外,氨甲環(huán)酸還具有減少黑素生成、抑制血管生成、抗炎等作用。在皮膚科,該藥多用于治療黃褐斑、遺傳性血管性水腫[1-3],有報道其也可改善玫瑰痤瘡、炎癥后色素沉著、Riehl黑變病等多種皮膚疾病[4,5]。氨甲環(huán)酸以口服、外用、皮內(nèi)注射和微針導(dǎo)入為主,在合理劑量和療程下應(yīng)用安全性較好,但經(jīng)系統(tǒng)用藥時也可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)。本文就氨甲環(huán)酸系統(tǒng)和局部應(yīng)用后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行總結(jié)并提出相應(yīng)的處理建議。

1 系統(tǒng)應(yīng)用氨甲環(huán)酸引起的不良反應(yīng)

1.1 胃腸道不適和月經(jīng)不規(guī)則 氨甲環(huán)酸最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適如胃部灼熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等和月經(jīng)不規(guī)則如月經(jīng)過少、月經(jīng)稀發(fā)、痛經(jīng)等,被大家熟知[1,3,6]。此類不良反應(yīng)耐受性良好,可自行緩解,餐后服藥和經(jīng)期停服也可減少其發(fā)生率。

1.2 藥物過敏反應(yīng) 過敏反應(yīng)是氨甲環(huán)酸較為常見的皮膚不良反應(yīng),輕型表現(xiàn)為皮膚紅斑、丘疹、瘙癢等,嚴重者也可導(dǎo)致過敏性休克,表現(xiàn)為用藥后迅速出現(xiàn)全身潮紅、心動過速、呼吸困難,甚至心臟驟停[7]。此外,氨甲環(huán)酸也可引起蕁麻疹型藥疹伴血管性水腫,嚴重者還可導(dǎo)致固定性藥疹、中毒性表皮壞死松解[8-10]。氨甲環(huán)酸是一種合成的賴氨酸類似物,賴氨酸在許多過敏原中與IgE抗體結(jié)合,誘導(dǎo)Ⅰ型藥物過敏反應(yīng),也可經(jīng)其他免疫性和非免疫性機制導(dǎo)致多種類型的藥物反應(yīng)[11]。在使用氨甲環(huán)酸治療前,應(yīng)考慮到潛在的過敏反應(yīng)風(fēng)險,詳細詢問過敏病史。發(fā)生過敏反應(yīng)后,首先立即停藥,建議患者避免使用氨甲環(huán)酸和其他賴氨酸衍生物。過敏反應(yīng)較輕時,停藥后可自行緩解或給予對癥治療。當(dāng)發(fā)生過敏性休克時,應(yīng)予患者吸氧、升壓,維持生命體征,同時給予腎上腺素皮下或肌內(nèi)注射等治療。出現(xiàn)重癥藥疹時,可考慮給予糖皮質(zhì)激素及其他有效治療。

1.3 血栓形成 氨甲環(huán)酸的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括貧血和血栓形成。一項針對氨甲環(huán)酸與血栓形成風(fēng)險的研究中,女性月經(jīng)過多者平均每人服用該藥15 g(每日3次,每次1 g,共服用5天)后,靜脈血栓栓塞風(fēng)險增加[12]。部分專家認為氨甲環(huán)酸通過阻斷纖溶酶原的激活及抑制纖溶酶活性,最終減少了現(xiàn)有纖維蛋白復(fù)合物的溶解,而不是促進新的血栓形成[13]。既往口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的研究中僅有一例患者在開始治療6周后出現(xiàn)左下肢深靜脈血栓形成,但后來發(fā)現(xiàn)該患者有家族性蛋白S缺乏癥、自發(fā)性流產(chǎn)史及其他血栓栓塞事件的家族史[14]。目前多數(shù)與氨甲環(huán)酸相關(guān)的臨床研究均排除了有血栓栓塞性疾病及其他高凝危險因素的患者,尚未明確氨甲環(huán)酸是否會增加血栓形成風(fēng)險。

1.4 肝功能損傷 盡管氨甲環(huán)酸較少經(jīng)肝臟代謝,但該藥經(jīng)口服進入體內(nèi)后肝臟的藥物濃度較高,長期服用該藥仍可能導(dǎo)致肝功能受損。日本的學(xué)者報道一位中年女性因面部慢性濕疹和炎癥后色素沉著過度服用氨甲環(huán)酸治療2年后出現(xiàn)全身肌肉疼痛、食欲不振、倦怠等癥狀,轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶升高,停服氨甲環(huán)酸后迅速好轉(zhuǎn),考慮是氨甲環(huán)酸引起的藥物性肝損害[15]。盡管此類癥狀較為少見,長期服用該藥時仍建議定期監(jiān)測肝功能。

1.5 泌尿系統(tǒng) 因氨甲環(huán)酸主要經(jīng)腎小球濾過排泄,腎功能不全患者體內(nèi)藥物的消除速度減慢,血藥濃度升高,不良反應(yīng)風(fēng)險增加[16,17]。系統(tǒng)應(yīng)用氨甲環(huán)酸可引起輸尿管內(nèi)血凝塊阻塞、腎皮質(zhì)壞死,導(dǎo)致急性腎功能衰竭[18]。氨甲環(huán)酸引起的急性腎皮質(zhì)壞死非常罕見,常在合并嚴重低血壓、妊娠晚期、高齡等危險因素時出現(xiàn)[19]。

1.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 氨甲環(huán)酸可通過血-腦脊液屏障,增加腦水腫風(fēng)險,引起視力模糊、頭痛、頭暈、偏頭痛等癥狀,偶有藥物過量導(dǎo)致顱內(nèi)血栓形成[20]。小劑量口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑時也可導(dǎo)致面部麻木、手指/腳趾麻木、短暫性失憶癥、震顫等[14]。氨甲環(huán)酸也可能與癲癇、短暫性腦缺血發(fā)作、譫妄和中風(fēng)有關(guān)[21],但氨甲環(huán)酸相關(guān)性癲癇最常發(fā)生在心臟手術(shù)患者的術(shù)后早期,危險因素包括高齡、應(yīng)用大劑量氨甲環(huán)酸、合并腎功能障礙或心腦血管病等[22,23]。盡管氨甲環(huán)酸在皮膚科的應(yīng)用中較少出現(xiàn)癲癇發(fā)作的風(fēng)險,但仍應(yīng)避免給具有上述危險因素的患者用藥,且盡量使用最低有效劑量治療。

1.7 眼科疾病 氨甲環(huán)酸導(dǎo)致的色覺改變、視力喪失、視網(wǎng)膜靜脈和動脈阻塞已被報道[24,25]?？诜奔篆h(huán)酸治療黃褐斑的隨機對照臨床試驗研究中發(fā)現(xiàn)21例受試者中有1例出現(xiàn)視力模糊,余未報道明顯眼毒性[1]。由氨甲環(huán)酸引起的視力缺陷可能與血漿藥物濃度過高有關(guān),可在停藥后恢復(fù)。一例慢性腎功能衰竭的70歲女性患者因胃潰瘍服用氨甲環(huán)酸750 mg/d,5周后雙側(cè)眼結(jié)膜出現(xiàn)淡黃色假膜,血漿纖溶酶原活性降低,被診斷為木樣結(jié)膜炎[17]。木樣結(jié)膜炎是低纖溶酶原血癥最常見的臨床表現(xiàn),由于纖維蛋白溶解不足在上瞼板結(jié)膜形成富含纖維蛋白的假膜,常合并角膜受累,因瘢痕化、血管化、角膜軟化等導(dǎo)致失明[26]。此例患者可能因腎功能衰竭導(dǎo)致其服用氨甲環(huán)酸后不良反應(yīng)風(fēng)險增加,停藥6周后假膜逐漸消失,血漿纖溶酶原活性恢復(fù)正常。因此,接受長期治療(>3個月)的患者應(yīng)在開始治療前及治療過程中定期眼科檢查,包括視覺、視力、色覺、眼底和視野等,如果氨甲環(huán)酸治療后出現(xiàn)視力改變、眼睛疼痛、嚴重眼部刺激,應(yīng)停止治療。

1.8 其他 氨甲環(huán)酸可導(dǎo)致心悸、色素減退、面部多毛、毛發(fā)脫落增多、焦慮、抑郁、嗜睡、失眠等癥狀,此類癥狀在氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的臨床研究中多有報道[1,8,9]。此外,使用氨甲環(huán)酸治療后也可出現(xiàn)肌肉骨骼和呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng),包括背部疼痛、肌痛、關(guān)節(jié)疼痛、鼻腔和鼻竇充血、鼻竇炎等。

2 局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸引起的不良反應(yīng)

氨甲環(huán)酸可通過皮內(nèi)注射、微針導(dǎo)入、外用等途徑治療黃褐斑。皮內(nèi)注射和微針導(dǎo)入可引起輕度紅斑、水腫、疼痛、輕度刺激、皮膚干燥、瘙癢、短暫性色素沉著、色素減退等[27,28]。外用濃度2%～5%的氨甲環(huán)酸溶液、乳劑或霜劑治療黃褐斑安全性好,僅有局部紅斑、灼熱等,不良反應(yīng)報道較少。局部使用氨甲環(huán)酸引起全身性不良反應(yīng)風(fēng)險較低。

3 皮膚科系統(tǒng)用藥前評估與監(jiān)測

在皮膚科,需要系統(tǒng)應(yīng)用氨甲環(huán)酸者多為黃褐斑人群,且服用時間相對較長。在中國,氨甲環(huán)酸治療黃褐斑仍屬于超說明書用藥,目前臨床研究中使用劑量為500～1500 mg/d,經(jīng)典用藥方案為250 mg/次,每天2次,遠低于氨甲環(huán)酸止血治療劑量。服用不同劑量氨甲環(huán)酸(500～1500 mg/d)治療較常出現(xiàn)胃部不適、月經(jīng)過少或月經(jīng)不規(guī)律、失眠、頭痛、腰痛等癥狀,癥狀常較輕微可耐受,繼續(xù)服藥也可緩解[29,30]。

盡管氨甲環(huán)酸的嚴重不良反應(yīng)相對較少,但從系統(tǒng)應(yīng)用氨甲環(huán)酸引起的不良反應(yīng)介紹中發(fā)現(xiàn),低劑量口服氨甲環(huán)酸也可引起過敏反應(yīng)、血栓形成、藥物性肝損害、面部或手腳麻木、眼科疾病等[14,15,17,25]。因此,為預(yù)防氨甲環(huán)酸的嚴重不良反應(yīng),系統(tǒng)用藥前需進行全面的病史評估,排除氨甲環(huán)酸禁忌癥如活動性血管內(nèi)凝血、對氨甲環(huán)酸過敏、獲得性色覺缺陷癥、蛛網(wǎng)膜下腔出血等。高齡、妊娠期、口服避孕藥或合并有個人或家族性血栓栓塞性疾病、糖尿病、惡性腫瘤者也應(yīng)盡量避免服用該藥[31]。用藥前應(yīng)制定詳細的治療方案,明確藥物劑量、給藥時間及療程長短等。腎功能損害患者應(yīng)減少藥物劑量,治療開始后及治療過程中應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)適當(dāng)調(diào)整用藥方案,同時定期監(jiān)測凝血功能、D-二聚體、肝腎功能等并進行眼科隨訪,及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并采取必要的治療措施。

4 結(jié)語

近年來氨甲環(huán)酸在皮膚疾病中的應(yīng)用逐漸增多,總體來說,氨甲環(huán)酸的應(yīng)用是一種高收益-風(fēng)險比的治療方法,但系統(tǒng)應(yīng)用氨甲環(huán)酸可能會導(dǎo)致多種不良反應(yīng),故臨床醫(yī)生應(yīng)加以重視。臨床工作中應(yīng)謹慎使用氨甲環(huán)酸,建議以最低有效劑量治療,定期監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)。藥物過敏或合并其他危險因素者應(yīng)采用安全性更高的替代藥物進行治療。治療過程中需密切監(jiān)測可能的藥物不良反應(yīng)并及時處理,保證用藥安全性。