王姍姍，石中華

南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（南京市婦幼保健院），江蘇 南京 211166

足月胎膜早破（premature rupture of membrane，PROM）是指孕婦在臨產(chǎn)前胎膜自然破裂，妊娠達(dá)到或超過37周發(fā)生的胎膜早破［1-2］。中華醫(yī)學(xué)會(huì)產(chǎn)科學(xué)組《胎膜早破的診斷與處理指南》推薦，無剖宮產(chǎn)指征者破膜后2～12 h 內(nèi)積極引產(chǎn)可以顯著減少孕婦和新生兒感染，降低絨毛膜羊膜炎和新生兒新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）的入住率［3］。然而，該指南僅推薦了足月胎膜早破的引產(chǎn)時(shí)間窗，對(duì)于精準(zhǔn)的引產(chǎn)時(shí)機(jī)，尤其是伴有妊娠合并癥或并發(fā)癥的孕婦，引產(chǎn)時(shí)機(jī)暫無明確的建議。妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，目前發(fā)病率高達(dá)16.5%～18.0%，并呈急劇上升趨勢(shì)［4］。臨床GDM足月胎膜早破孕婦群體基數(shù)大，且母兒潛在感染風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常胎膜早破孕婦［5-8］。GDM足月胎膜早破孕婦是否需要更加積極地實(shí)施催產(chǎn)素引產(chǎn)是臨床值得思考的話題。因此，本研究探討了GDM 足月胎膜早破孕婦不同的引產(chǎn)時(shí)機(jī)對(duì)母兒結(jié)局的影響，為GDM足月胎膜早破孕婦的臨床決策提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選擇2017年6月—2021年7月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（南京市婦幼保健院）規(guī)律產(chǎn)檢并住院分娩的所有孕婦為篩選對(duì)象，根據(jù)嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入GDM足月胎膜早破催產(chǎn)素引產(chǎn)的孕婦共585 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床病例資料完整、足月單胎、頭先露、無剖宮產(chǎn)指征、孕期診斷GDM。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕前糖尿病、孕期診斷為糖尿病合并妊娠、多胎妊娠、胎兒發(fā)育異常、輔助生殖受孕、妊娠期高血壓疾病、妊娠期甲狀腺功能異常、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、B 族溶血性鏈球菌陽性等。按照三分法，根據(jù)PROM距離啟動(dòng)催產(chǎn)素（oxytocin）引產(chǎn)的時(shí)間間隔（P-O）的第33%位為5.9 h，第67%位為8.7 h，取時(shí)間整數(shù)分為3組：A組201例（2～6 h）；B 組204 例（6～9 h）；C 組180 例（9～12 h）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022LSKY-024），患者均知情同意。

GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療采用IADPSG 標(biāo)準(zhǔn)［9］，孕24～28 周行75 g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）：空腹血糖≥5.1 mmol/L、1 h 血糖≥10.0 mmol/L、2 h血糖≥8.5 mmol/L，滿足一項(xiàng)即可診斷為GDM。對(duì)于GDM患者，給予孕期專業(yè)營養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。血糖控制目標(biāo)：餐前血糖≤5.3 mmol/L，餐后2 h 血糖≤6.7 mmol/L，對(duì)飲食及運(yùn)動(dòng)管理后仍血糖控制不良者，給予胰島素控制血糖［10］。其他妊娠期合并癥及并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考第9 版《婦產(chǎn)科學(xué)》［11］。新生兒相關(guān)疾病的診斷及分類均參考第九版《兒科學(xué)》［12］。

1.2 方法

本研究為回顧性研究，所有臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均通過院內(nèi)五級(jí)結(jié)構(gòu)化電子病例系統(tǒng)數(shù)據(jù)檢索獲取，再經(jīng)雙人人工核對(duì)。具體數(shù)據(jù)包括：①孕婦基本特征［年齡、孕前體重指數(shù)（body mass index，BMI）、孕次、產(chǎn)次、分娩孕周、胎膜早破時(shí)間、催產(chǎn)開始時(shí)間、胎兒娩出時(shí)間、總催產(chǎn)時(shí)間、第一產(chǎn)程、第二產(chǎn)程、第三產(chǎn)程、抗生素使用時(shí)間、PROM 距離分娩（delivery）的時(shí)間（P-D）等］；②妊娠期糖尿病孕期血糖指標(biāo)（OGTT-空腹、OGTT-1 h、OGTT-2 h等）；③妊娠結(jié)局（母親結(jié)局，如剖宮產(chǎn)、產(chǎn)間發(fā)熱、絨毛膜羊膜炎、胎兒宮內(nèi)窘迫、子宮收縮乏力、產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥病率及剖宮產(chǎn)的手術(shù)指征等；新生兒結(jié)局，如新生兒NICU 住院、新生兒肺炎、新生兒顱內(nèi)出血、新生兒敗血癥、新生兒低血糖、高膽紅素血癥等）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的數(shù)值變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，3組間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK 法；非正態(tài)分布的數(shù)值變量，3 組比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，各組間比較采用Steel-Dwass 檢驗(yàn)。分類變量以例數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，各組間比較采用Bonferroni法調(diào)整顯著性。分析中采用Linear-by-Linear-association 趨勢(shì)檢驗(yàn)引產(chǎn)間隔時(shí)間ABC各組的線性趨勢(shì)，結(jié)果用P趨勢(shì)表示。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 孕婦基本臨床資料比較

比較3 組孕婦基本臨床資料，結(jié)果顯示，3 組孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、分娩孕周、OGTT-空腹、OGTT-1 h、OGTT-2 h 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。3 組產(chǎn)婦的總催產(chǎn)時(shí)間、第一產(chǎn)程、第二產(chǎn)程、第三產(chǎn)程時(shí)長均無差異。3 組新生兒體重?zé)o差異（P＞0.05）。但3組的抗生素使用時(shí)間及P-D時(shí)間隨著PO時(shí)間的延遲而增加（P趨勢(shì)＜0.05），其中A組的抗生素使用時(shí)間與B 組無明顯差異，但均比C 組短（P＜0.05）；A組P-D時(shí)間短于B組和C組（P＜0.05，表1）。

表1 三組孕婦基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data of the three groups（）

表1 三組孕婦基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data of the three groups（）

與A 組比較，*P ＜0.05；與B組比較，#P ＜0.05；△：P趨勢(shì)。

2.2 孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局比較

3 組孕產(chǎn)婦的剖宮產(chǎn)、產(chǎn)間發(fā)熱、絨毛膜羊膜炎、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率隨著P-O 的延長而升高（P趨勢(shì)＜0.05）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，A組剖宮產(chǎn)率均小于B 組和C 組（P＜0.05）；A 組的產(chǎn)間發(fā)熱率及胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率均顯著低于其他兩組（P＜0.05）；A組絨毛膜羊膜炎發(fā)生率顯著低于C 組（P＜0.05），與B組相比無顯著差異（P＞0.05）；3 組孕產(chǎn)婦的子宮收縮乏力發(fā)生率、產(chǎn)后出血率及產(chǎn)褥病率無顯著性差異（P＞0.05，表2）。

表2 3組孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局比較Table 2 Comparison of maternal pregnancy outcomes among the three groups ［n（%）］

2.3 孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)指征比較

分析3組孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)的手術(shù)指征，結(jié)果顯示，3組剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦中子宮收縮乏力、胎兒宮內(nèi)窘迫、持續(xù)性枕橫/后位、宮內(nèi)感染、引產(chǎn)失敗的發(fā)生率無明顯差異。但隨著P-O 時(shí)間的延長，因子宮收縮乏力而剖宮產(chǎn)的比例增加（P趨勢(shì)＜0.05，表3）。

表3 3組孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)手術(shù)指征比較Table 3 Comparison of indications for intermediate cesarean section in the three groups ［n（%）］

2.4 新生兒不良結(jié)局分析

分析3組新生兒的不良結(jié)局，結(jié)果顯示，新生兒肺炎、新生兒顱內(nèi)出血的發(fā)病率隨著P-O 的延長而增加（P趨勢(shì)＜0.05）。新生兒肺炎感染率及新生兒顱內(nèi)出血發(fā)生率A 組與B 組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但明顯低于C 組（P＜0.05）。新生兒NICU 住院率、新生兒敗血癥、新生兒低血糖、高膽紅素血癥發(fā)生率3組間均無明顯差異（P＞0.05，表4）。

表4 3組新生兒不良結(jié)局分析Table 4 Analysis of adverse neonatal outcomes in the three groups ［n（%）］

3 討論

足月胎膜早破占足月妊娠的8%，胎膜早破期待觀察中，陰道內(nèi)細(xì)菌可能通過上行性乃至血源性途徑，誘發(fā)母體感染及新生兒感染［13］。催產(chǎn)素能有效提高陰道分娩率［14］，但若催產(chǎn)素使用時(shí)機(jī)不當(dāng)則會(huì)增加母兒并發(fā)癥的發(fā)生率，如宮縮過強(qiáng)、胎兒宮內(nèi)窘迫、絨毛膜羊膜炎，甚至子宮破裂等［15-16］。因此，足月胎膜早破孕產(chǎn)婦臨床管理的焦點(diǎn)在于是期待觀察等待自然臨產(chǎn)還是積極催產(chǎn)素引產(chǎn)。國外多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究試驗(yàn)表明，期待觀察患者中，約50%將在24 h 內(nèi)自然臨產(chǎn)，95%將在3 d 內(nèi)臨產(chǎn)，但她們發(fā)生母體感染、新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)均高于積極引產(chǎn)者［17-18］。因此，2018 年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）建議，對(duì)于足月胎膜早破的患者立即引產(chǎn)，可降低母體感染和新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)，減少治療費(fèi)用，并且不會(huì)增加剖宮產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)［19］。2020 年ACOG 對(duì)此建議做了適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充，推薦足月胎膜早破無分娩禁忌證應(yīng)建議積極引產(chǎn)，適當(dāng)進(jìn)行短時(shí)間期待治療是合理的［1，20］。然而，我國由于缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，目前中華醫(yī)學(xué)會(huì)的指南［3］暫支持足月胎膜早破的女性盡早住院評(píng)估母體健康狀況，對(duì)無剖宮產(chǎn)指征者破膜后2～12 h 內(nèi)積極引產(chǎn)。臨床上足月胎膜早破催產(chǎn)素引產(chǎn)的精準(zhǔn)時(shí)機(jī)如何把控，伴有妊娠合并癥或并發(fā)癥孕婦隨著催產(chǎn)素引產(chǎn)時(shí)機(jī)的延長是否顯著增加不良結(jié)局、引產(chǎn)時(shí)機(jī)是否需要更加積極，這些重要問題的答案，對(duì)于臨床決策尤為重要。

GDM作為臨床最常見的妊娠并發(fā)癥，發(fā)病率正逐年攀升，高達(dá)16.5%～18.0%［21］。GDM 孕婦長期處于高血糖環(huán)境，對(duì)病原微生物的抵抗力下降，其妊娠期間生殖道、蛻膜、羊膜感染均可能引起絨毛膜羊膜炎，GDM孕婦發(fā)生胎膜早破會(huì)使宮腔暴露于病原微生物，更加容易誘發(fā)母體感染［7，22］；此外，絨毛膜羊膜炎發(fā)生后，GDM孕婦體內(nèi)高水平的炎癥因子及病原體會(huì)升高胎兒體內(nèi)內(nèi)毒素水平，增加胎兒感染的風(fēng)險(xiǎn)［23］。因此，本研究主要針對(duì)有GDM并發(fā)癥的足月胎膜早破患者，探討如何合理選擇催產(chǎn)素引產(chǎn)時(shí)機(jī)。

有專家在胎膜早破人群中研究發(fā)現(xiàn)，足月胎膜早破6 h內(nèi)實(shí)施催產(chǎn)素引產(chǎn)在可以顯著減少抗生素使用、縮短分娩潛伏期、降低胎心異常發(fā)生率以及縮短住院時(shí)間［24］，這與本研究結(jié)果基本一致。然而該研究并未指出不同引產(chǎn)時(shí)機(jī)對(duì)母體及新生兒感染等不良結(jié)局的影響，且未重點(diǎn)討論GDM胎膜早破這一高危人群的催產(chǎn)素引產(chǎn)。本研究結(jié)果給予我們新的啟示：①期待觀察的利弊。針對(duì)GDM胎膜早破的高風(fēng)險(xiǎn)人群，延長期待觀察的時(shí)間確實(shí)可以使一小部分短時(shí)間內(nèi)自然臨產(chǎn)的孕婦避免了催產(chǎn)素的使用，然而總體來說并沒有減少催產(chǎn)素使用的時(shí)間，而且增加了抗菌素的使用；本研究發(fā)現(xiàn)，即使按照指南建議，嚴(yán)格控制在破水后12 h 內(nèi)引產(chǎn)，并給予充分的抗菌素預(yù)防感染，也會(huì)明顯增加GDM孕婦的絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)間發(fā)熱和胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率；②積極實(shí)施催產(chǎn)素引產(chǎn)的利弊。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GDM 足月胎膜早破孕婦在破膜后2～6 h 內(nèi)積極實(shí)施催產(chǎn)素引產(chǎn)，雖然可能增加了催產(chǎn)素使用率，但是并未增加催產(chǎn)素導(dǎo)致的胎兒窘迫發(fā)生率、催產(chǎn)時(shí)間及產(chǎn)程延長。積極實(shí)施催產(chǎn)素引產(chǎn)的孕婦臨床獲益更多，包括明顯提高陰道分娩率，降低母體并發(fā)癥發(fā)生率（如剖宮產(chǎn)、絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)間發(fā)熱、胎兒宮內(nèi)窘迫等），降低新生兒并發(fā)癥發(fā)生率（如新生兒敗血癥、新生兒顱內(nèi)出血等），減少抗菌素的使用。

綜上所述，對(duì)于GDM 足月胎膜早破孕婦，積極評(píng)估并排除陰道分娩禁忌證后，產(chǎn)科醫(yī)師盡早在破膜后2～6 h 內(nèi)給予催產(chǎn)素引產(chǎn)，一方面可以顯著提高陰道分娩率，另一方面可以顯著降低母兒不良結(jié)局發(fā)生率。此外，針對(duì)GDM 的孕婦，孕期應(yīng)加強(qiáng)宣教，破水后應(yīng)立即入院并核實(shí)孕周及胎位，評(píng)估胎兒狀況，盡早進(jìn)行催產(chǎn)素引產(chǎn)。雖然本研究的人群來源于江蘇省內(nèi)15個(gè)城市，但數(shù)據(jù)來源于一家醫(yī)療中心的回顧性研究，未來有望納入多中心臨床數(shù)據(jù)，甚至開展多中心隨機(jī)對(duì)照研究，以期獲得更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)來支持本研究的結(jié)論。