蔣文婷 ,張 紅,李貴森,2

(1. 西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,四川 瀘州 646000 ; 2. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科,四川 成都 610072)

原發(fā)性IgA腎病是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎,需通過(guò)腎活檢診斷,病理特點(diǎn)為IgA在腎小球系膜細(xì)胞區(qū)沉積。其臨床及病理表現(xiàn)多樣化,在診斷時(shí),許多IgA腎病患者沒(méi)有臨床癥狀,因體檢或者非腎臟疾病就醫(yī)而發(fā)現(xiàn),這部分患者可能被忽視。即使診斷出來(lái),也可能因?yàn)榛颊邿o(wú)明顯臨床癥狀,蛋白尿水平低,病理改變較輕微,不容易引起臨床醫(yī)生和患者充分重視。但即使是無(wú)癥狀性IgA腎病患者也可能表現(xiàn)為進(jìn)行性過(guò)程,發(fā)展為慢性腎衰竭,并在長(zhǎng)期隨訪后最終進(jìn)展為終末期腎臟病(end stage kidney disease, ESKD)[1,2]。既往許多研究[3～5]對(duì)于IgA腎病的病因、臨床及病理特點(diǎn)等進(jìn)行了分析,這些臨床和組織學(xué)的信息大多是基于那些因蛋白尿高于1～2 g/d且合并臨床癥狀而進(jìn)行診斷性腎活檢的患者,對(duì)于無(wú)癥狀性IgA腎病或輕度蛋白尿的IgA腎病患者重視不足。這部分患者是否都意味著臨床和病理均表現(xiàn)良好現(xiàn)在還不完全清楚。本研究分析了四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科3年內(nèi)經(jīng)腎活檢確診的163例無(wú)癥狀性且為輕度蛋白尿的IgA腎病患者,并進(jìn)一步探討這類(lèi)患者的臨床及腎臟病理的特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年1月至2021年12月在四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢診斷[6]為IgA腎病患者163例,納入標(biāo)準(zhǔn):臨床無(wú)明顯癥狀(多體檢或其他檢查偶然發(fā)現(xiàn),無(wú)浮腫和肉眼血尿,無(wú)嚴(yán)重高血壓和腎功能損害相關(guān)癥狀),且尿蛋白定量<1.0 g/24 h。排除標(biāo)準(zhǔn):系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性紫癜、乙肝相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性腎臟損害,或患者合并惡性腫瘤、急性腎損傷及近期嚴(yán)重感染等。本研究由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法根據(jù)臨床特征進(jìn)行以下方式分組:單純血尿組(鏡下所見(jiàn)紅細(xì)胞≥3個(gè)/HP且尿蛋白定量<0.15 g/24 h)、血尿+蛋白尿組(鏡下所見(jiàn)紅細(xì)胞≥3個(gè)/HP且尿蛋白定量>0.15 g/24 h)、單純蛋白尿組(鏡下所見(jiàn)紅細(xì)胞<3個(gè)/HP且尿蛋白定量>0.15 g/24 h)。

1.3 觀察指標(biāo)臨床資料的收集包括患者的年齡、性別、病程等一般資料以及腎穿前血尿素氮(BUN),血肌酐(SCr),尿酸(UA),估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate, eGFR),24小時(shí)尿蛋白(24-hour urinary protein,24 h-UP),血清白蛋白(ALB),甘油三酯(TG),總膽固醇(TC),低密度脂蛋白(LDL),免疫球蛋白(IgA,IgG,IgM)與補(bǔ)體(C3,C4)等實(shí)驗(yàn)室資料。腎穿刺活檢標(biāo)本行免疫熒光,光鏡HE染色、MASSON染色、PASM染色及電鏡檢測(cè),確診為原發(fā)IgA腎病。并按照2017年牛津病理分型[7]對(duì)組織切片評(píng)分及對(duì)有無(wú)免疫球蛋白如IgA、 IgG、IgM沉積及補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C1q等沉積進(jìn)行報(bào)告。上述要求2 位病理醫(yī)生分別對(duì)患者的病理切片閱片獲得,且要求腎活檢組織腎小球數(shù)目不少于8個(gè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,方差齊者兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),三組間比較采用單因素方差分析,不齊者采用非參數(shù)檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以M((P25,P75)表示,采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示,采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Logistic回歸分析評(píng)估合并腎功能不全的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎活檢時(shí)人口學(xué)資料及臨床特點(diǎn)共納入163例IgA腎病患者,其中男63例,女100例,男女比例1∶1.59。發(fā)病年齡16～67歲,中位年齡34歲。病程2天至13年,中位病程8月。因體檢發(fā)現(xiàn)尿檢異常最常見(jiàn),其中確診時(shí)高血壓34例,占20.86%。24 h-UP為(0.576± 0.19)g,腎活檢時(shí)SCr水平為(83.92± 2.64)μmol/L,eGFR為(93.37±2.35)ml/(min·1.73m2)。

2.2 三組患者臨床資料比較163例IgA腎病患者中血尿合并蛋白尿133例,單純蛋白尿19例,單純血尿11例。三組平均動(dòng)脈壓、24 h-UP、血清ALB、TG及補(bǔ)體C3水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05),其中單純血尿組24 h-UP水平低于血尿合并蛋白尿組及單純蛋白尿組,但血清ALB水平高于其他兩組(P<0.05);單純蛋白尿組平均動(dòng)脈壓、TG及補(bǔ)體C3水平高于其他兩組(P<0.05)。其余臨床指標(biāo)三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組患者臨床指標(biāo)比較

2.3 腎臟病理特點(diǎn)

2.3.1免疫熒光結(jié)果 免疫熒光結(jié)果顯示:在免疫球蛋白沉積方面,以IgA合并IgM沉積最為常見(jiàn),共74例,其次為單純以IgA型沉積62例,以IgA、IgG合并IgM沉積的共20例,以IgA合并IgG沉積的最為少見(jiàn),僅有7例,且IgA沉積強(qiáng)度以+++為主,占41.4%。在補(bǔ)體沉積方面,在163例患者中共有123例伴有補(bǔ)體沉積(75.9%),其中單純以C3沉積最常見(jiàn),共115例, C3及C1q沉積共8例。

2.3.2光鏡結(jié)果 在163例患者中,牛津病理分型以M0S0E0T0C0、M0S0E1T0C0兩者所占比例最高,分別為27.6%及18.4%,其余所占比例均較小。其中有系膜細(xì)胞增多的患者共41例(25.15%),有毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多的患者共61例(37.42%),有節(jié)段性腎小球硬化患者共52例(31. 9%),有腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化的患者10 例(6.13%)及有新月體形成的患者共35例(21.47%)。

2.3.3三組病理資料比較 三組節(jié)段小球硬化(S)及新月體形成(C) 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。單純蛋白尿組及血尿合并蛋白尿組節(jié)段性腎小球硬化分布高于單純血尿組(P<0.05)。血尿合并蛋白尿組新月體形成的分布均高于單純性血尿組及單純蛋白尿組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組病理指標(biāo)比較 [n(%) ]

2.4 IgA腎病患者合并腎功能不全的危險(xiǎn)因素分析163例無(wú)癥狀性輕度蛋白尿IgA腎病患者中,腎功能不全定義為eGFR低于60 ml/(min·1.73 m2),腎活檢時(shí)共有25例(15.34%)患者合并腎功能不全。Logistics多因素分析結(jié)果顯示,年齡、是否合并高血壓、尿蛋白水平及牛津病理分型中的有無(wú)腎小球硬化及有無(wú)新月體形成是無(wú)癥狀輕度蛋白尿IgA腎病患者合并腎功能不全的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 無(wú)癥狀I(lǐng)gA腎病患者合并腎功能不全的影響因素分析

3 討論

與發(fā)達(dá)國(guó)家不同的是,中國(guó)透析和移植登記報(bào)告顯示原發(fā)性腎小球腎炎是中國(guó)成人發(fā)生(ESKD)的主要原因[8],而不是高血壓腎病和糖尿病腎病,IgA腎病是最主要的原發(fā)性腎小球腎炎,通常表現(xiàn)為無(wú)癥狀的尿路異常[9,10]。

在本研究的163例無(wú)癥狀性且表現(xiàn)為輕度蛋白尿的IgA腎病患者中男女比例為1∶1.59,以中青年為主,中位年齡為34歲,中位病程為8個(gè)月。IgA腎病的起病形式多樣化,本研究中患者因體檢發(fā)現(xiàn)尿檢異常就診最為常見(jiàn),提示IgA腎病起病多隱匿,需要引起重視。本研究中患者大多數(shù)表現(xiàn)為血尿合并蛋白尿,平均蛋白尿水平為0.576 g/24 h,34例(20.86%)合并高血壓,25例(15.34%)活檢時(shí)出現(xiàn)腎功能不全,但無(wú)患者感到不適。了解為什么這些具有可識(shí)別腎臟危險(xiǎn)因素的患者沒(méi)有及時(shí)就診是預(yù)防這種結(jié)果的關(guān)鍵,一個(gè)原因是對(duì)腎臟疾病嚴(yán)重程度的低估,這只依賴于臨床癥狀。不幸的是,包括腎功能不全和尿液異常在內(nèi)的危險(xiǎn)因素往往是無(wú)癥狀的,故在臨床工作中,在考慮此類(lèi)患者時(shí),需要引起重視,做到早發(fā)現(xiàn)、早診治,阻止腎臟損害的繼續(xù)進(jìn)展。

牛津分型[7]作為最新提出的病理分型,最大的優(yōu)點(diǎn)在于它的可重復(fù)性。其包括系膜細(xì)胞增多(M0/M1)、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多(E0/E1)、節(jié)段腎小球硬化(S0/S1)、小管萎縮/間質(zhì)纖維化的程度(T0/T1/T2)、新月體形成(C0/C1/C2)。但牛津分型同樣存在局限性,其中之一就在于入選的病例不包括極輕(24 h-UP<0.5 g)及極重[eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]的兩組患者,并且有意入選了腎功能有下降趨勢(shì)的患者,影響了其整體代表性。既往很多研究[11～14]也證實(shí)了上述病理指標(biāo)是長(zhǎng)期以來(lái)被廣泛認(rèn)識(shí)的IgA腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素且與預(yù)后密切相關(guān),本研究納入了163例無(wú)癥狀性輕度蛋白尿的IgA腎病患者,其中包括了一部分24 h-UP≤ 0.5 g的患者,進(jìn)一步探討牛津病理分型指標(biāo)在表現(xiàn)為無(wú)癥狀性輕度蛋白尿患者中的分布及關(guān)系。結(jié)果顯示,病理分型中M1 41 例 (25.15%) ,E1 61 例 (37.47%) ,S1 52 例(31. 65%) ,T1-2 10 例(6. 13%) 及C1-2 35例(21.47%),其中系膜細(xì)胞增生、節(jié)段性腎小球硬化及新月體形成所占比例并不低,這些指標(biāo)與疾病進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān),提示此類(lèi)臨床表現(xiàn)輕微的患者病理表現(xiàn)不一定輕,需要引起重視。不同尿檢類(lèi)型的IgA腎病患者中表現(xiàn)為單純蛋白尿組及血尿合并蛋白尿組的患者較單純血尿組患者更易發(fā)生節(jié)段腎小球硬化,血尿合并蛋白尿較單純血尿及單純蛋白尿更易形成新月體,表明在不同類(lèi)型的患者中,其病理分布也不盡相同。

Xu等[15]研究分析了牛津分型在IgA腎病中與腎功能的關(guān)系,該研究納入的IgA腎病患者的平均蛋白尿水平為1.2 g/24 h,發(fā)現(xiàn)牛津分型評(píng)分中的S1、T2和C2與IgA腎病患者腎功能下降獨(dú)立相關(guān),認(rèn)為以改善這些病變的早期損傷為目標(biāo)的治療可能對(duì)延緩腎臟進(jìn)展至關(guān)重要。Shen等[1]研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)癥狀I(lǐng)gA腎病患者中血尿、蛋白尿、高血壓、小管間質(zhì)病變與腎功能水平獨(dú)立相關(guān)。本研究進(jìn)一步分析了在無(wú)癥狀輕度蛋白尿IgA腎病患者中合并腎功能不全的影響因素,發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、蛋白尿水平、有腎小球硬化及有新月體形成為IgA腎病患者中合并腎功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這些和文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。將來(lái)可以進(jìn)一步探討影響無(wú)癥狀I(lǐng)gA腎病患者預(yù)后的相關(guān)的因素。Du等[16]在2142例IgA腎病患者中發(fā)現(xiàn)有新月體的患者較無(wú)新月體患者臨床指標(biāo)中血尿素氮、24 h-UP及血尿水平更高,而血紅蛋白、ALB水平更低,病理指標(biāo)中 M1、E1、 S1、及T1/T2比例高,但在本研究中,新月體形成與上述指標(biāo)未見(jiàn)明顯相關(guān)性,需要進(jìn)一步的大規(guī)模研究。

綜上,本研究探討了無(wú)癥狀性IgA腎病患者臨床及病理兩方面的特點(diǎn),強(qiáng)調(diào)了盡早行腎活檢的重要性及必要性:在臨床特點(diǎn)方面此時(shí)患者的腎功能損傷程度已不同,故應(yīng)盡早行腎活檢明確診斷,進(jìn)而延緩其腎臟損傷。病理方面證實(shí)了在無(wú)臨床表現(xiàn)的IgA腎病患者中,一部分患者已存在腎小球硬化、新月體形成等病理表現(xiàn),比例并不小,這些與預(yù)后密切相關(guān),腎活檢有助于明確腎臟病理?yè)p傷程度。