陳俊潞，杜煜晗，楊 琪，杜惠蘭

（1.河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050200； 2.河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050017）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）屬于中醫(yī)學(xué)滑胎范疇。 我國(guó)專家共識(shí)建議將連續(xù)2 次及以上的妊娠28 周前丟失胎兒的流產(chǎn)稱為RSA［1］。近年來(lái)，RSA 的高發(fā)病率成為妨礙我國(guó)新生兒數(shù)量增長(zhǎng)的重要因素以及育齡婦女求醫(yī)的重要原因［2］。RSA 的致病機(jī)制復(fù)雜，目前已知與解剖結(jié)構(gòu)、胚胎染色體異常、環(huán)境等因素有關(guān)，但仍有相當(dāng)一部分原因不明。 目前西醫(yī)采取對(duì)因治療、期待治療、免疫治療以及輔助生殖技術(shù)等方法治療RSA。 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為RSA 的病因?yàn)闆_任損傷，胎元不固，主要為虛、瘀致病，孕前治療以補(bǔ)虛祛瘀為主，孕后以安胎為要。 現(xiàn)有研究多集中在致病機(jī)制和某一種或兩種療法聯(lián)合治療RSA 方面，對(duì)研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)的總結(jié)較少，對(duì)當(dāng)前研究的可視化分析也較為匱乏，故本研究通過(guò)CiteSpace 軟件對(duì)RSA近年來(lái)的研究發(fā)展熱點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)歸納。

1 文獻(xiàn)檢索

檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）中2000 年1 月1 日至2022 年3 月19 日關(guān)于RSA 的中文期刊文獻(xiàn)，檢索詞為“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”“習(xí)慣性流產(chǎn)”“滑胎”等同義詞，通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的清洗，納入期刊文獻(xiàn)，排除法律類、文學(xué)類、家畜類等非醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)，排除會(huì)議文獻(xiàn)、科研匯編等，所納入文獻(xiàn)均與RSA 主題關(guān)聯(lián)密切。 以Reforks格式導(dǎo)出并重命名為“download.txt”，使用CiteSpace軟件轉(zhuǎn)換格式，去除缺乏年份、作者等關(guān)鍵信息及軟件無(wú)法成功轉(zhuǎn)換的文獻(xiàn)，最終保留5489 篇。

2 研究方法

使用CiteSpace（5.8.R2）軟件，通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)作者、機(jī)構(gòu)以及關(guān)鍵詞的共現(xiàn)、聚類以及突現(xiàn)的相關(guān)分析，建立領(lǐng)域的研究圖譜，展現(xiàn)各個(gè)發(fā)展階段的熱點(diǎn)話題。 選擇時(shí)間節(jié)點(diǎn)為2000 年至2022 年，以4 年為時(shí)間切片，分別以作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞作為節(jié)點(diǎn)類型，在分析作者及機(jī)構(gòu)時(shí)不進(jìn)行剪裁，對(duì)關(guān)鍵詞分析時(shí)進(jìn)行剪裁，剪裁方式為尋徑、裁剪單個(gè)切片的網(wǎng)絡(luò)和修剪合并的網(wǎng)絡(luò)，其他關(guān)鍵信息設(shè)置為默認(rèn)值。 通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的處理，整理出RSA 的發(fā)展脈絡(luò)軌跡及各階段的熱點(diǎn)。

3 研究結(jié)果

3.1 發(fā)文量分析

近年來(lái)關(guān)于RSA 的醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)發(fā)文量總體趨勢(shì)見(jiàn)圖1。 從圖中可見(jiàn)，近年來(lái)發(fā)文量總體增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)平穩(wěn)，大致呈逐年增多的趨勢(shì)，2012 年以后，每年的文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)均在300 篇以上，且總體符合線性增長(zhǎng)。

圖1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表趨勢(shì)分析

3.2 作者及機(jī)構(gòu)合作分析

將重名的作者重命名為“作者名+ 單位”，將各機(jī)構(gòu)的名稱進(jìn)行規(guī)范化之后使用軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，如“xx 大學(xué)研究生院”“xx 醫(yī)院婦科”等修改為“xx 大學(xué)”“xx 醫(yī)院”，發(fā)文量較多的作者及機(jī)構(gòu)見(jiàn)表1、表2，作者合作網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖2，機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖3。

圖2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)

圖3 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)文獻(xiàn)研究機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)

表1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)文獻(xiàn)作者發(fā)文量統(tǒng)計(jì)

表2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)發(fā)文量統(tǒng)計(jì)

有13 位作者累計(jì)發(fā)文量在20 篇以上，馮曉玲（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院）發(fā)表文章81 篇，是RSA 領(lǐng)域發(fā)文量最高的學(xué)者，對(duì)學(xué)科發(fā)展起到了積極的推動(dòng)作用。 從作者合作網(wǎng)絡(luò)圖中可看出，存在5 個(gè)較大的科研團(tuán)隊(duì)和多個(gè)較小的科研團(tuán)隊(duì)，林其德、羅頌平團(tuán)隊(duì)出現(xiàn)的時(shí)間最早，后為以雷磊、張建平為核心的科研團(tuán)隊(duì)，近年對(duì)RSA 關(guān)注最多的團(tuán)隊(duì)是馮曉玲團(tuán)隊(duì)。 從筆者開(kāi)始研究的年份起至2022 年3 月19 日，多位學(xué)者頻密發(fā)文，其產(chǎn)生的累積效應(yīng)，有益于學(xué)科的進(jìn)步提高。在機(jī)構(gòu)中，有10 個(gè)機(jī)構(gòu)的發(fā)文量在20 篇以上，超過(guò)30 篇的有6 個(gè)機(jī)構(gòu)，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)及黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院為發(fā)文最多的機(jī)構(gòu)，此外上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)等對(duì)RSA 的研究也較多，彼此間有合作關(guān)系的機(jī)構(gòu)大多為同省醫(yī)院或大學(xué)及其附屬醫(yī)院。

3.3 關(guān)鍵詞分析

對(duì)詞義相同的關(guān)鍵詞進(jìn)行整理合并，如“原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”合并到“不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”，通過(guò)關(guān)鍵詞詞頻分析形成關(guān)鍵詞矩陣，在關(guān)鍵詞矩陣的基礎(chǔ)上生成關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜，見(jiàn)圖4。 通過(guò)軟件的解讀，產(chǎn)生17 個(gè)有意義的聚類，分別對(duì)應(yīng)以下三個(gè)大類別，三類互相交織，共同提升。

圖4 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)文獻(xiàn)研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

3.3.1 妊娠結(jié)局

此類別與檢索詞“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”等相關(guān)，主要描述了RSA 的妊娠結(jié)局，即流產(chǎn)。 患者多經(jīng)歷由先兆流產(chǎn)到自然流產(chǎn)，最終導(dǎo)致滑胎的不良妊娠結(jié)局，給患者自身及家庭帶來(lái)沉重的打擊。 關(guān)鍵詞“滑胎”“自然流產(chǎn)”等在本文研究的起始年份2000 年就已出現(xiàn)，主要研究?jī)?nèi)容包括對(duì)致使流產(chǎn)反復(fù)發(fā)生的病因?qū)W探析的總結(jié)綜述、對(duì)治療方案療效和安全性的評(píng)估、對(duì)多次流產(chǎn)妊娠失敗造成的焦慮抑郁心理的社會(huì)支持及干預(yù)治療等，2005 年出現(xiàn)“焦慮”“抑郁”等關(guān)鍵詞，逐漸重視對(duì)患者的心理干預(yù)［3-4］。

3.3.2 發(fā)病機(jī)制

此類別的聚類以發(fā)病機(jī)制為導(dǎo)向，中醫(yī)認(rèn)為RSA的主要病因病機(jī)是脾腎等臟腑功能失常，形成正虛邪實(shí)的發(fā)病機(jī)制，西醫(yī)研究認(rèn)為主要病因是免疫因素和染色體因素。

中醫(yī)學(xué)分析RSA 的病機(jī)，主要以臟腑辨證和氣血辨證為主，如腎虛、腎虛血瘀、氣血兩虛等。 名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)不僅包括名醫(yī)的用藥總結(jié)，還包含了對(duì)病因病機(jī)及診療思維邏輯的分析。 腎虛在RSA 的發(fā)生中有舉足輕重的地位，通過(guò)對(duì)提及病機(jī)的文獻(xiàn)進(jìn)一步的閱讀，多數(shù)醫(yī)家均同意腎虛是造成多次流產(chǎn)的原因，血瘀、血虛亦是。 且腎虛與血瘀常合并發(fā)生，腎虛血液運(yùn)行不暢可成瘀，而血瘀日久又會(huì)傷腎，發(fā)為“腎虛血瘀”。 氣血兩虛導(dǎo)致RSA 的原因?yàn)樘搫t不養(yǎng)，不養(yǎng)則失。 RSA 病機(jī)多端，除此之外，焦慮、抑郁不僅是RSA 造成的結(jié)局，也是流產(chǎn)反復(fù)發(fā)生的原因。

由于太陽(yáng)能具有清潔、無(wú)污染、可再生的特點(diǎn)，我國(guó)又出臺(tái)的新能源政策促使光伏產(chǎn)品質(zhì)量與數(shù)量齊升[1].面臨的首要問(wèn)題是對(duì)光伏發(fā)電組件進(jìn)行檢測(cè)與維護(hù)[2].而光伏系統(tǒng)主要采用直流電源，可以依據(jù)輸出端電壓、電流來(lái)判斷光伏組件運(yùn)行狀態(tài).因此，監(jiān)測(cè)光伏組件的輸出端電壓、電流具有重要意義.

對(duì)染色體異常致病的探尋主要涵蓋了核型異常和基因多態(tài)性兩方面［5］，染色體異常而致病不僅是女性染色體因素，男性因素也有報(bào)道［6］，且基于對(duì)染色體異常導(dǎo)致反復(fù)出現(xiàn)胚胎丟失的認(rèn)識(shí)，在21 世紀(jì)初，遺傳咨詢就頗受重視［7］。 基因多態(tài)性和遺傳易感性的存在，也使RSA 更易發(fā)生，是早期不明原因RSA的重要病因之一。 近年來(lái)，對(duì)染色體的研究日趨完善，話題熱度逐漸偏轉(zhuǎn)向免疫方面。 囊胚來(lái)自父系的基因會(huì)誘導(dǎo)母體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，即同種免疫，故母體需建立適當(dāng)?shù)拿庖吣褪?，可使胚胎健康發(fā)育至生產(chǎn)，反之，則會(huì)使母體攻擊胚胎造成流產(chǎn)［8］。 多數(shù)關(guān)鍵詞在初期時(shí)就已出現(xiàn)，如出現(xiàn)在第一時(shí)期的“主動(dòng)免疫”“蛻膜”“淋巴細(xì)胞”“細(xì)胞因子”“血清”等。 第二階段2004 年左右即出現(xiàn)了“自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）”、“血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）”等相應(yīng)關(guān)鍵詞并深入挖掘相應(yīng)機(jī)制，在2014 年達(dá)到最高峰后保持平穩(wěn)。 妊娠后，機(jī)體處于長(zhǎng)期的高凝狀態(tài)，易栓癥即血栓前狀態(tài)的產(chǎn)生，使得血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增高，從而造成流產(chǎn)。 抗磷脂綜合征（APS）是目前公認(rèn)的RSA最重要的危險(xiǎn)因素［9］，導(dǎo)致胎兒的氧供、血供不足，從而最終產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局［10］，是易栓癥中研究最多的一種疾病。

3.3.3 治療

治療總體上分為中西醫(yī)兩部分，西醫(yī)治療亦分為兩部分，一類為藥物治療，大致以抗凝藥和激素類藥物為主；一類為手術(shù)治療。

3.3.3.1 西醫(yī)治療

阿司匹林可抗血小板聚集［11］，低分子肝素可抑制凝血因子活性，二者被用于以血栓前狀態(tài)及自身免疫為病因的RSA 治療。 自身免疫是指提取男方淋巴細(xì)胞進(jìn)行主動(dòng)免疫治療產(chǎn)生封閉抗體，抑制免疫反應(yīng)，提高活產(chǎn)率，關(guān)鍵詞包括“免疫治療”“封閉抗體”等，是從研究起始到當(dāng)下的熱點(diǎn)內(nèi)容。 RSA 免疫學(xué)診斷和治療共識(shí)指導(dǎo)了在抗心磷脂抗體、血小板功能異常情況下阿司匹林聯(lián)合（或）低分子肝素的用法；二者聯(lián)合療法可緩解血栓前狀態(tài)，治療此類RSA。 相關(guān)文獻(xiàn)研究在近年更加豐富，包括相應(yīng)機(jī)制的探索［12］。

激素類藥物是治療RSA 的重要組成部分，“黃體酮”作為關(guān)鍵詞在2000 年就已經(jīng)出現(xiàn)，早期時(shí)多使用黃體酮與人絨毛膜促性腺激素（HCG）聯(lián)合治療，之后走向兩條路，一條為聯(lián)合或?qū)Ρ劝⑺酒チ?、地屈孕酮等西藥；一條因中醫(yī)藥行業(yè)的興起，為與中藥聯(lián)合治療，多為壽胎丸等補(bǔ)腎助孕類中藥。 地屈孕酮是人工孕激素類似物［13］，首次出現(xiàn)在中文期刊中的時(shí)間是2010 年，從出現(xiàn)伊始，對(duì)其研究的方向就較多，包括聯(lián)合HCG、主動(dòng)免疫、中藥等，驗(yàn)證了其臨床有效，成為新穎的治療RSA 的臨床用藥。 烯丙雌醇為雌激素類藥物，可保護(hù)胎盤功能［14］，一般聯(lián)合抑制子宮平滑肌收縮的利托君協(xié)同治療RSA，在2014 年至2018 年報(bào)道最多。

宮腔鏡作為檢查和治療手段，對(duì)RSA 的病因探尋及對(duì)因治療有重要意義，子宮的解剖異常和宮腔粘連等均可以引起流產(chǎn)，通過(guò)宮腔鏡，可明確病因并進(jìn)行相應(yīng)的矯治。 作為關(guān)鍵詞，“宮腔鏡” 在第二階段，約2004 年左右出現(xiàn)，而“子宮畸形”“宮腔粘連”則出現(xiàn)在2012 年左右。 近年來(lái)，從宮腔鏡出發(fā)，研究炎癥因子和卵巢功能的文章開(kāi)始出現(xiàn)，可能成為新的研究熱點(diǎn)話題。

3.3.3.2 中醫(yī)治療

孕前根據(jù)病機(jī)的不同，辨證求因以治本，腎虛者補(bǔ)腎，脾虛者健脾，氣血兩虛者益氣養(yǎng)血，血瘀者活血化瘀，通過(guò)多種治法以期讓母體達(dá)到適合的受孕狀態(tài)。 腎虛血瘀為根本病機(jī)的，治以補(bǔ)腎活血法，此類組方多見(jiàn)于補(bǔ)腎活血方和其他自擬方，使用此法有效率和活產(chǎn)率皆提高［17］。 補(bǔ)益脾腎氣血，用藥不局限于某些特定方劑，各醫(yī)家都有偏好用藥，如歸腎丸、滋腎育胎丸、四君子湯、四物湯、泰山磐石散以及諸多自擬方，總以補(bǔ)虛扶正為根本，預(yù)培其損。 此外，穴位貼敷、針灸等中醫(yī)外治法，在調(diào)整機(jī)體氣血陰陽(yáng)方面也有顯著益處。

因RSA 的特殊性，在孕后應(yīng)進(jìn)行保胎治療，壽胎丸為張錫純所創(chuàng)保胎名方，可補(bǔ)腎安胎，被廣泛用于治療RSA。 通過(guò)前期研究驗(yàn)證壽胎丸的臨床療效，之后注重從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上尋找治病機(jī)制，從小鼠的絨毛和蛻膜組織中探索其發(fā)揮作用的通道蛋白、凝血因子、免疫細(xì)胞等。 壽胎丸使用時(shí)不要拘泥于古人規(guī)定的四味藥，可聯(lián)合四物湯、胎元飲、當(dāng)歸芍藥散、生化湯加減化裁，聯(lián)合西藥低分子肝素、黃體酮、地屈孕酮等，用藥?kù)`活。

3.4 爆發(fā)詞分析

軟件共生成38 個(gè)爆發(fā)詞，大致可分為3 個(gè)階段，每個(gè)階段中都有其主要的研究方向。 對(duì)染色體的研究在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)都是熱點(diǎn)話題，尤其是異常核型的探究，在21 世紀(jì)早期尤為火熱，如“異常核型”“核型分析”“平衡易位”等在此時(shí)均已出現(xiàn)，持續(xù)爆發(fā)時(shí)間在7 年左右，但近年來(lái)，熱度相對(duì)降低。 之后的大方向是RSA 免疫學(xué)的發(fā)病機(jī)制，通過(guò)對(duì)蛻膜、絨毛的滋養(yǎng)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，從而明晰致病規(guī)律，為臨床藥物的研發(fā)、使用提供依據(jù)。 近期，在發(fā)病機(jī)制初步探索小有成就的基礎(chǔ)上，更加注重對(duì)藥物（如“阿司匹林”“環(huán)孢素”等）的臨床療效判定和結(jié)局指標(biāo)的觀察，以期更好地指導(dǎo)臨床用藥。 中醫(yī)方面，從“腎虛”的基本病機(jī)著手，以補(bǔ)腎為根本治療大法，臨證采取補(bǔ)腎活血、補(bǔ)腎健脾等原則對(duì)藥物進(jìn)行加減配伍，同樣取得了一定的療效。

4 總結(jié)

RSA 屬中醫(yī)學(xué)滑胎、數(shù)墮胎等范疇，首見(jiàn)于《諸病源候論》，該病具有反復(fù)發(fā)作、應(yīng)期而下的特點(diǎn)。 通過(guò)可視化軟件分析RSA 文獻(xiàn)的作者、機(jī)構(gòu)合作關(guān)系及研究熱點(diǎn)、發(fā)展脈絡(luò)，發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域的相關(guān)研究持續(xù)增長(zhǎng)，中醫(yī)相關(guān)研究也穩(wěn)中有增。 研究機(jī)構(gòu)以中醫(yī)藥大學(xué)和大學(xué)附屬醫(yī)院為多，作者間形成了多個(gè)穩(wěn)定的合作關(guān)系，較大的合作網(wǎng)絡(luò)以馮曉玲、林其德等5 個(gè)團(tuán)隊(duì)卓著。 在機(jī)構(gòu)中多以地理位置為線，同省市內(nèi)的高校、醫(yī)院間合作緊密，跨地域的交流不足。 關(guān)鍵詞聚類和爆發(fā)詞分析可明晰發(fā)展的結(jié)構(gòu)脈絡(luò)及各個(gè)階段的熱點(diǎn)前沿。 作為常見(jiàn)的臨床疾病，相關(guān)研究主要在發(fā)病機(jī)制，并由發(fā)病機(jī)制推導(dǎo)治病方法，在聚類中，機(jī)制類和治療類規(guī)模遠(yuǎn)超其他類別。 多數(shù)重點(diǎn)詞頻，不論是機(jī)制研究還是臨床用藥在早期就已出現(xiàn)，在發(fā)展中完善，且不斷有新詞產(chǎn)生，為學(xué)界注入新的活力。

4.1 西醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

西醫(yī)目前認(rèn)為RSA 能確定的發(fā)病機(jī)制為染色體異常和免疫因素。 4%～8%的RSA 夫婦因染色體的異常核型和多態(tài)性而丟失胎兒，在胚胎中更是高達(dá)50%［18］。 一項(xiàng)涉及1510 人次的研究證實(shí)，夫妻染色體異常的原因主要是結(jié)構(gòu)異常，占比為89%，如易位、倒位等［5］；在對(duì)絨毛的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)原因更多的是數(shù)目異常，約為90%，以常染色體三體為多見(jiàn)［19］。對(duì)RSA 患者的胎盤進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)微小RNA 的差異表達(dá)可能參與RSA 的進(jìn)程［20－21］。 免疫因素主要為同種免疫和自身免疫。 同種免疫因素是指母胎免疫耐受失衡，母胎界面細(xì)胞因子的水平、表達(dá)異常對(duì)RSA 的發(fā)生有重要影響。如Th1 細(xì)胞和Th2 細(xì)胞，二者相互制約，在RSA 的患者中，二者比例失衡［22］。NK 細(xì)胞識(shí)別并殺傷胚胎中來(lái)自父系的異體抗原從而造成妊娠丟失，NK 細(xì)胞的數(shù)量在患者與正常孕婦中有差異，改變NK 細(xì)胞數(shù)量可能會(huì)對(duì)此型RSA 患者有所裨益［23］。 自身免疫系統(tǒng)疾病會(huì)使流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高，其中最常見(jiàn)為APS，一類為產(chǎn)科APS，以胎盤功能不全、子癇前期等為主的病理妊娠；另一類主要為血栓前狀態(tài)，凝血因子異常，胎盤微血管栓塞，胎兒失活［24］。 蛋白組學(xué)驗(yàn)證認(rèn)為導(dǎo)致APS 發(fā)生的差異蛋白可能與跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)通路和過(guò)度激活補(bǔ)體系統(tǒng)有關(guān)［25］。

治療上，阿司匹林、低分子肝素、黃體酮、地屈孕酮等藥物已經(jīng)被證實(shí)有效。 一項(xiàng)納入了9 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta 分析顯示，使用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素能有效提高活產(chǎn)率［RR=1.22，95%CI（1.15，1.30），P＜0.00001］，降低不良反應(yīng)［RR=0.31，95%CI（0.16，0.61），P=0.0005］［26］，阿司匹林是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局推薦的妊娠C 類藥物，無(wú)明顯不良反應(yīng)，較為安全；低分子肝素作為抗凝藥，對(duì)血小板影響小且不能通過(guò)胎盤［27］，在治療RSA 患者時(shí)，二者常聯(lián)合用藥。 妊娠后孕酮持續(xù)分泌，改善子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)胚胎植入，在流產(chǎn)患者中，孕酮水平低，黃體酮在保胎時(shí)可提升孕酮水平，促進(jìn)胚胎發(fā)育［28］，但學(xué)界也對(duì)其安全性提出了質(zhì)疑，出現(xiàn)過(guò)子代致畸的報(bào)道［29］，而作為人工激素類似物的地屈孕酮，在療效上與黃體酮類似，十余年來(lái)未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，是較安全的激素類藥物。 環(huán)孢素之前主要應(yīng)用于自身免疫病和器官移植后的排異反應(yīng)治療，近年來(lái)有研究表明其可以調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡，從而改善妊娠結(jié)局。對(duì)應(yīng)用環(huán)孢素治療RSA 的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其可提高妊娠成功率［RR=1.24，95%CI（1.13，1.37），P＜0.001］，降低妊娠期高血壓的發(fā)病率［RR=0.22，95%CI（0.08，0.63），P=0.005］［30］。

4.2 中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

相較于西醫(yī)對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查的重視，中醫(yī)司外揣內(nèi)、四診合參確定患者的病因病機(jī)，抓住疾病的本質(zhì)，整體審查，辨證論治。 RSA 病機(jī)復(fù)雜，是多臟腑損傷共同造成的結(jié)果，沖任損傷，胎元不固，甚則兩精雖能合但無(wú)法成形。 腎脾虧虛與RSA 的發(fā)生密切相關(guān)，腎為先天之本，藏精主生殖，為胎孕的關(guān)鍵，只有當(dāng)腎氣旺盛時(shí)，方可成孕。 孕后胎兒的生長(zhǎng)也依賴于母體腎氣滋養(yǎng)，腎中陰陽(yáng)不足，胎元不固，動(dòng)而不安，發(fā)為胎墮，若數(shù)墮胎，則為滑胎。 腎又與血的形成密切相關(guān)，腎中藏精，精化血，精又可生髓，髓又化血。 同時(shí)，脾為后天之本，氣血生化之源，運(yùn)化水谷精微化生氣血。脾腎虧虛，母體氣血虧虛，沖任不足，胎元不能受到來(lái)自于母體的濡養(yǎng)，故屢孕屢墮。此外，瘀血亦是造成本病的關(guān)鍵病理因素，婦人素有瘀血積于沖任胞宮，胞脈損傷，癥瘕內(nèi)阻，惡血存內(nèi)，新血不生，胎元不榮，則半產(chǎn)漏下，難以保全。

中醫(yī)根據(jù)疾病病機(jī)，審證論治，虛則補(bǔ)之，實(shí)則瀉之。 因RSA 涉及到孕前、孕后兩個(gè)方面，所以治療需要分階段施治，孕前預(yù)培其損，對(duì)病機(jī)針對(duì)性治療，防重于治；孕后積極保胎，助正常生產(chǎn)。

瘀血為離經(jīng)之血，《血證論》提出：“離經(jīng)之血，雖清血鮮血，亦是瘀血?！睆垥x峰認(rèn)為流產(chǎn)便是因血栓形成所致，流產(chǎn)后勢(shì)必會(huì)胞中停瘀，所以在分三步治療RSA 時(shí)，首先要將沖任胞宮中的瘀毒清除，選用生化湯，之后根據(jù)不同月經(jīng)周期的生理變化用藥，調(diào)經(jīng)助孕，孕后盡早安胎，予自擬補(bǔ)腎安胎處方［31］。 羅頌平認(rèn)為補(bǔ)腎不能忘脾，四君子湯一方面滋后天助先天，另一方面健脾助氣血運(yùn)化，沖任通盛；對(duì)于子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病，“癥瘕礙胎”，在孕前軟堅(jiān)消癥，尋因論治，選用桂枝茯苓丸加味；防治不僅是在孕前，孕后的監(jiān)測(cè)同樣至關(guān)重要，不能出現(xiàn)胎漏、胎動(dòng)不安的癥狀后再安胎，不同病因患者遣方不同，虛者予壽胎丸及滋腎育胎丸等，瘀者予圣愈湯、助孕丸等［32］。 談?dòng)绿岢觥白剃幯a(bǔ)陽(yáng)方序貫療法”，經(jīng)后期陰長(zhǎng)陽(yáng)消故滋陰，經(jīng)前期陽(yáng)長(zhǎng)陰消故補(bǔ)陽(yáng)，陰陽(yáng)兼顧；并重視心-腎-胞宮軸的作用，認(rèn)為藏泄在于心腎相交、肝脾調(diào)和，故要交通心腎、顧護(hù)肝脾、調(diào)和諸臟；中西醫(yī)結(jié)合給藥，采用黃體支持療法，顯效迅速；心理疏導(dǎo)也有輔助作用，緩解焦慮抑郁，調(diào)達(dá)氣血［33］。 章勤認(rèn)為本病本虛標(biāo)實(shí)，脾腎兩虛為本，易夾濕、熱、瘀，兩期分治，孕前扶正，或補(bǔ)腎健脾，或清熱利濕，或活血祛瘀，為受孕打好基礎(chǔ)，孕后祛邪安胎，以何氏清淡潤(rùn)和之法補(bǔ)腎益氣、固沖安胎［34］。 管鳳麗等［15］從“八脈屬于腎”等理論出發(fā)，認(rèn)為RSA 的發(fā)生與奇經(jīng)有關(guān)，脾腎虧虛，沖任不足，帶脈不固，并據(jù)此分兩步走治療，未孕時(shí)通補(bǔ)奇經(jīng)，孕后補(bǔ)腎健脾、固帶升提。

孕后保胎的諸多方藥中，使用最多的為壽胎丸以及由其加減化裁而來(lái)的滋腎育胎丸、補(bǔ)腎活血方等。 以CNKI 為例，固定“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”等主題詞不變，分別增加“中醫(yī)”和“壽胎丸”，發(fā)現(xiàn)對(duì)壽胎丸的研究占所有中醫(yī)研究的1/3。 張錫純指出“男女生育皆賴腎臟作強(qiáng)，腎旺自能蔭胎”，壽胎丸僅四味藥，組方精簡(jiǎn)卻不失巧思［35］，方中桑寄生可補(bǔ)益肝腎，菟絲子補(bǔ)腎固沖，續(xù)斷、阿膠補(bǔ)血滋陰，四藥合用，可益腎固精、滋陰養(yǎng)血，諸藥合用，共奏補(bǔ)腎固沖安胎之效。“沖為血海，任主胞胎”，腎氣足，沖任調(diào)，則胎氣固。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)其發(fā)揮功效的機(jī)制也在逐漸完善，研究發(fā)現(xiàn)，桑寄生、菟絲子具有雌激素類似作用［36］，續(xù)斷可抑制子宮平滑肌收縮，阿膠可改善母胎界面免疫［37］。 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)顯示壽胎丸發(fā)揮作用的關(guān)鍵成分為槲皮素、山奈酚等，關(guān)鍵基因?yàn)樵型荏w、白細(xì)胞介素-10 等，作用機(jī)制主要涉及缺氧誘導(dǎo)因子信號(hào)通路、腫瘤壞死因子信號(hào)通路等，通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)、生物學(xué)過(guò)程、信號(hào)通路的整體調(diào)節(jié)，共同達(dá)到維持正常妊娠的作用［38］。

5 小結(jié)

綜上所述，對(duì)RSA 的研究眾多，但仍存在不足。主要研究多元化，局部研究與整體總結(jié)并行，每個(gè)階段均有熱點(diǎn)話題，多條路線推動(dòng)學(xué)科發(fā)展，“染色體”“阿司匹林”“地屈孕酮”“預(yù)培其損”“環(huán)孢素”等接連成為各階段的熱點(diǎn)和前沿，未來(lái)的發(fā)展方向可能為免疫方向、中醫(yī)藥的療效和機(jī)制研究、環(huán)孢素的使用等。同時(shí)，本研究有固有的局限性和缺陷，文章所納入的文獻(xiàn)僅為來(lái)源于CNKI 的中文期刊文獻(xiàn)，CiteSpace軟件也存在轉(zhuǎn)碼上的限制，部分文獻(xiàn)因識(shí)別失敗而剔除分析，且缺少引用文獻(xiàn)的信息，不能對(duì)引用情況進(jìn)行分析以進(jìn)一步深入反映研究熱點(diǎn)，文章結(jié)論存在局限性，未來(lái)可增加文獻(xiàn)量和多名研究者共同分析，得出更加準(zhǔn)確和客觀的信息。