陳紅星 董明都 徐玉生 馬冬春

研究表明,2020年全球肺癌的新發(fā)病率占所有新發(fā)癌癥患者病例數(shù)第2位,而肺癌新增死亡病例在所有癌癥死亡病例數(shù)中占據(jù)首位[1]。非小細(xì)胞性肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是原發(fā)性肺癌中最為常見的類型,約占85%[2]。手術(shù)治療仍然是早期肺癌的首選治療方案[3-4],胸腔鏡解剖性肺葉切除術(shù)加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃已成早期肺癌診治的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式,當(dāng)前有研究表明解剖性肺段切除術(shù)對(duì)于選擇良好的早期NSCLC患者的預(yù)后與肺葉切除術(shù)相當(dāng)[5]。但部分研究認(rèn)為肺段切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率可能高出肺葉切除術(shù)近一倍[6]。本研究通過研究胸腔鏡下肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)對(duì)比老年NSCLC患者的3年總體生存率和無進(jìn)展生存期,旨在探討影響胸腔鏡下解剖性肺切除術(shù)預(yù)后的危險(xiǎn)因素,為手術(shù)方式選擇提供參考。

資料與方法

一、一般資料

回顧性收集安徽省廬江縣人民醫(yī)院2015年1月至2019年6月間行胸腔鏡下解剖性肺切除手術(shù)治療的150例NSCLC患者臨床資料,其中男性72例,女性78例。年齡60～81歲,平均(68.5±7.3)歲。分期標(biāo)準(zhǔn)為國際抗癌聯(lián)盟第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7],最終診斷結(jié)果依據(jù)2015年WHO肺癌病理分型標(biāo)準(zhǔn)[8]。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥60歲;②首次發(fā)現(xiàn)、首次治療的單發(fā)肺結(jié)節(jié);③腫瘤直徑<4cm;④手術(shù)切緣距離≥2cm;⑤無局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前行放、化療等新輔助治療者;②合并有心、肝、腎等其他器官嚴(yán)重疾病患者;③多原發(fā)灶者;④臨床資料不完善者。

本研究所有病例均簽署知情同意書,本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(20210511)。

二、手術(shù)方法

所有患者入院后均完善相關(guān)檢查,主要包括胸腹部CT平掃+增強(qiáng),頭顱MRI、腹部彩超、放射性核素骨掃描等了解原發(fā)病灶情況以及是否出現(xiàn)肝臟、腦部、腎上腺等部位轉(zhuǎn)移。同時(shí)術(shù)前行支氣管血管CT三維重建,模擬手術(shù)路徑,明確需要切除的段支氣管及其動(dòng)、靜脈等切除范圍。肺葉組和肺段組均行單孔胸腔鏡切除術(shù)。

1 肺葉切除術(shù) 患者健側(cè)臥位于手術(shù)床,行氣管插管及靜脈吸入復(fù)合全身麻醉。 切口位于患側(cè)腋中線或腋前線第4肋間隙或第5肋間隙,長約4.0 cm,逐層進(jìn)胸,充分止血后放置切口保護(hù)套。根據(jù)術(shù)前定位的結(jié)節(jié)位置進(jìn)行評(píng)估,對(duì)于結(jié)節(jié)位于肺葉外周并且缺乏術(shù)前病理學(xué)依據(jù)的患者,先行肺楔形切除術(shù)并行術(shù)中冰凍快速病理,病理結(jié)果提示為肺癌時(shí)則行胸腔鏡下肺葉切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中依次游離肺動(dòng)脈、肺靜脈及支氣管,并依次進(jìn)行離斷。肺裂發(fā)育不佳者使用一次性切口閉合器沿著肺裂進(jìn)行裁剪?；挤坞x體后清掃相關(guān)淋巴結(jié)。

2 肺段切除術(shù) 體位、麻醉同肺葉切除術(shù)。切口位于患側(cè)腋中線或腋前線第4肋間隙或第5肋間隙,長約3.0 cm,切口放置保護(hù)套。首先依據(jù)術(shù)前CT三維重建的解剖結(jié)構(gòu)依次離斷靶區(qū)的段動(dòng)脈、靜脈和支氣管。隨后使用改良“膨脹萎陷法”將段間交界顯示清晰,然后將內(nèi)側(cè)交界分離清晰,最后沿著外側(cè)段間交界進(jìn)行精準(zhǔn)的裁剪與縫合[9-10]。兩種手術(shù)方式均行淋巴結(jié)清掃術(shù)。

三、隨訪與觀察

術(shù)后3個(gè)月開始門診、住院或者電話隨訪,術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次,2年后每6個(gè)月隨訪一次,隨訪的內(nèi)容主要包括血液腫瘤指標(biāo)和胸部CT平掃,當(dāng)出現(xiàn)可能陽性結(jié)果時(shí)進(jìn)行規(guī)范性全身檢查進(jìn)行評(píng)估。生存時(shí)間定義為自患者術(shù)后開始至患者死亡或終止隨訪的時(shí)間。無進(jìn)展生存時(shí)間定義為自患者術(shù)后開始至出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。局部復(fù)發(fā)定義為同類型腫瘤出現(xiàn)在既往同一肺葉或者同側(cè)胸腔不同肺葉內(nèi)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為同一類型的腫瘤出現(xiàn)在對(duì)側(cè)胸腔或者肺外其他器官中。腫瘤類型由病理及免疫組化確定。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、總體生存率和無進(jìn)展生存率

所有患者均順利完成手術(shù)及隨訪過程,肺段切除組隨訪時(shí)間為39.0(35.5,41.3)個(gè)月,肺葉切除組隨訪時(shí)間為38.5(36.0,42.4)個(gè)月。肺段切除組的總生存期和無進(jìn)展生存期分別為(37.5±8.7)個(gè)月和(28.4±7.6)個(gè)月,而肺葉切除組總生存期和無進(jìn)展生存期分別為(39.0±8.5)個(gè)月和(35.4±7.0)個(gè)月。

Kaplan-Meier曲線顯示肺段切除組患者3年生存率為93.5%(95%CI:87.3%～99.8%),肺葉切除組的3年生存率為95.5%(95%CI:91.0%～99.9%),經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)顯示兩組患者3年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.608)(見圖1)。而兩組患者無進(jìn)展生存時(shí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)(見圖2)。

圖1 兩組患者的總體生存曲線

圖2 兩組患者的無進(jìn)展生存曲線

二、影響無進(jìn)展生存期的單因素分析

隨訪過程中肺段切除組18例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,發(fā)生率為29.03%;而肺葉切除組5例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,發(fā)生率為5.68%。比較相關(guān)因素在無進(jìn)展患者和復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移兩組患者中的差異(見表1)。

表1 兩組患者一般臨床特征比較[(n(%)]

三、影響無進(jìn)展生存期的多因素分析

應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)單因素分析有意義的自變量(年齡、腫瘤大小、切除淋巴結(jié)數(shù)量、淋巴結(jié)陽性、手術(shù)方式)進(jìn)行多因素分析,變量賦值方法(見表2)。 Cox回歸模型采用基于偏最大似然估計(jì)的向前法對(duì)肺癌胸腔鏡解剖性切除無進(jìn)展生存期的影響因素進(jìn)行多變量分析,將影響無進(jìn)展生存期的單因素分析中差異有顯著意義的因素(P<0.05)納入分析,結(jié)果顯示年齡>75歲、腫瘤>2 cm、切除淋巴結(jié)數(shù)量少是影響無進(jìn)展生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,相較于肺段切除,肺葉切除可延長無進(jìn)展生存期(見表3)。

表2 影響肺癌胸腔鏡切除術(shù)無進(jìn)展生存期相關(guān)因素的賦值

表3 影響肺癌胸腔鏡切除的無進(jìn)展生存期Cox回歸分析

討 論

隨著胸腔鏡技術(shù)地普及推廣,胸腔鏡下肺葉切除術(shù)已成為早期肺癌尤其是Ⅰ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式,但對(duì)于一些年齡較大、肺功能儲(chǔ)備較差的患者而言,肺葉切除術(shù)仍存在一定的爭議[11]。肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)同屬于解剖性切除,目前研究認(rèn)為對(duì)于一些病灶較小的肺部腫瘤,兩者臨床治療效果基本相同[12]。本研究結(jié)果顯示肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的3年總體生存率無顯著差異(P=0.608),而無進(jìn)展生存期方面,肺葉切除術(shù)明顯優(yōu)于肺段切除術(shù)(P=0.045)。本研究結(jié)果與湯井雙等[13]研究報(bào)道有所區(qū)別,該研究認(rèn)為對(duì)于早期肺癌而言,肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)術(shù)后3年總體生存率以及無進(jìn)展生存時(shí)間均無顯著差異。進(jìn)一步分析原因,考慮到可能與病例選擇有關(guān),上述文獻(xiàn)報(bào)道的研究病例均為腫瘤直徑≤2 cm的患者,本研究中部分患者腫瘤直徑在2～4 cm之間,較大瘤體直徑可能增加了肺段切除術(shù)中腫瘤切除與淋巴清掃的難度,從而導(dǎo)致患者肺段切除術(shù)后無進(jìn)展生存時(shí)間短于肺葉切除術(shù)。

本研究還通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析得出年齡>75歲、腫瘤直徑>2 cm以及切除淋巴結(jié)數(shù)量≤3個(gè)是影響早期NSCLC患者解剖性切除術(shù)后無進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡較大的患者通常對(duì)手術(shù)的耐受性較差,尤其是肺段切除術(shù)需要的手術(shù)時(shí)間更長[12],增加手術(shù)的操作難度。Stiles等[14]通過對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)行大樣本的回顧性分析,發(fā)現(xiàn)對(duì)于年齡≥66歲的患者而言,行肺段切除術(shù)后的NSCLC患者的腫瘤特異性死亡和全因死亡率明顯高于肺葉切除術(shù)患者。腫瘤直徑同樣影響著NSCLC患者的預(yù)后,通常認(rèn)為對(duì)于較小的腫瘤,肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)均有著較好的無進(jìn)展生存時(shí)間。Moon等[15]研究顯示,當(dāng)腫瘤直徑≤2 cm時(shí),兩種手術(shù)方式的無進(jìn)展生存時(shí)間無顯著差異(P>0.05),而Ijsseldijk等[16]的一項(xiàng)薈萃分析同樣表明,對(duì)于T1aN0M0期NSCLC患者,兩種手術(shù)方式的無進(jìn)展生存時(shí)間是無差異的。而一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫的成人NASCL患者術(shù)后資料研究分析,顯示當(dāng)瘤體直徑在3～4cm時(shí),肺葉切除術(shù)有著更好的無進(jìn)展生存時(shí)間[17]。切除淋巴結(jié)數(shù)量較少同樣是影響無進(jìn)展生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與Yendamuri等[18]研究結(jié)果相同,其原因可能是因?yàn)楫?dāng)區(qū)域淋巴結(jié)切除的較少,可能導(dǎo)致潛在的陽性淋巴結(jié)未能切除,而這些未切除的陽性淋巴結(jié)則導(dǎo)致肺癌的局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,進(jìn)而使得無進(jìn)展生存時(shí)間縮短。

本研究尚有一定的局限性,除了作為單中心回顧性研究固有的樣本量小、選擇性偏倚等缺點(diǎn)外,重要的一點(diǎn)就是未能探討病灶位置對(duì)手術(shù)方式選擇的影響,進(jìn)而影響到患者的預(yù)后。目前,美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南和歐洲胸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ESTS)指南[19]認(rèn)為病灶位于肺部較深位置時(shí),行肺段切除術(shù)可能會(huì)涉及更多的解剖單元,很難獲得充分的切緣,選擇肺段切除術(shù)的指征之一就是病灶位于肺實(shí)質(zhì)外周三分之一區(qū)域。因此,胸外科醫(yī)師應(yīng)充分利用CT三維重建技術(shù)[20]甚至聯(lián)合3D模型打印技術(shù)[21]術(shù)前對(duì)肺部腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)定位,評(píng)估其與鄰近組織的關(guān)系,從而指導(dǎo)手術(shù)方式選擇。

總之,肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)對(duì)早期NSCLC均有著較好的預(yù)后,但肺葉切除術(shù)的無進(jìn)展生存時(shí)間明顯優(yōu)于肺段切除術(shù),而年齡、腫瘤大小以及切除的淋巴結(jié)數(shù)量均能獨(dú)立影響早期NSCLC患者解剖性切除術(shù)后的無進(jìn)展生存時(shí)間。