程 霞 張鵬偉 高佩娟 馬志剛

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅省蘭州市 730000; 2 甘肅省人民醫(yī)院腎病科

法布雷病(Fabry病)為一種罕見病,是由編碼α-半乳糖苷酶的GLA基因突變引起的X染色體連鎖性溶酶體貯積癥,以神經(jīng)酰胺三己糖苷為主無法正常代謝,漸進(jìn)性的沉積于人體各組織及器官如皮膚、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等,從而使機體產(chǎn)生一系列漸進(jìn)性損害。其發(fā)病率低且臨床工作中極易誤診,本文報道了1例遲發(fā)型法布雷病并對該疾病進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者男性,33歲,因發(fā)現(xiàn)蛋白尿6年收住入院。自訴入院6年前體檢時發(fā)現(xiàn)尿蛋白3+,偶伴少量泡沫尿,余無特殊不適。當(dāng)時就診于某市三甲醫(yī)院查“白蛋白44g/L 尿素氮3.5μmol/L 血肌酐76.9μmol/L 24h尿蛋白4g(血脂及其他數(shù)據(jù)不詳),腎穿刺活檢示局灶硬化型”,診斷為腎病綜合征予以強的松、代文(纈沙坦)、來氟米特等藥物治療(強的松起始劑量50mg,服用5～6個月后逐漸停藥,時長為1年左右)。2015—2020年尿蛋白未見明顯轉(zhuǎn)陰,24h尿蛋白波動于0.5～3.5g之間。近1年尿蛋白較前加重,為行第2次腎組織活檢術(shù)收住我科。既往行腎穿刺活檢術(shù)、闌尾切除術(shù)?；橛芳凹易迨窡o特殊。入院查體：生命體征平穩(wěn),體格檢查未見異常。

輔助檢查：血清白蛋白39g/L,血清肌酐35.8μmol/L,膽固醇6.52mmol/L,甘油三酯2.04mmol/L,低密度膽固醇4.46mmol/L。24h尿蛋白定量：3.44g。SDS-尿蛋白電泳：尿中分子量蛋白88.7%,尿大分子量蛋白11.3%。血常規(guī)：血紅蛋白181g/L,血小板340×109/L。免疫功能：IgG 7.15g/L,IgM 2.98g/L?？购丝贵w譜、抗磷脂酶A2受體抗體、抗腎小球基底膜抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳等均未見異常。心電圖示：竇性心律,電軸正常,異常心電圖 ST-T改變。腹部及泌尿系超聲：雙腎形態(tài)、大小、位置如常,左腎大小105mm×55mm,右腎大小117mm×68mm。雙腎實質(zhì)回聲略增強,皮髓質(zhì)界限尚清,內(nèi)未見腫物影,余未見異常。心臟彩超：左房、右室增大,左室向心性肥厚,二尖瓣關(guān)閉不全(輕度),三尖瓣返流(輕度),左室收縮功能正常[EF(Teich)=66%,FS=36%]。

腎組織活檢：光鏡：可見8個腎小球,其中1個腎小球球性硬化,2個腎小球節(jié)段性硬化,其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫性增生,足細(xì)胞明顯空泡變性。腎小管上皮細(xì)胞顆粒及空泡變性,個別腎小管基底膜增厚,管腔縮小,小灶狀萎縮,腎間質(zhì)小灶狀炎癥細(xì)胞浸潤伴輕度纖維化,小動脈管壁增厚,管腔狹窄(見圖1)。特殊染色：剛果紅、氧化剛果紅、光鏡a：PAS,×200 b：PASM,×400 c：Masson,×400;足細(xì)胞明顯空泡變性,呈泡沫狀,腎小管上皮細(xì)胞顆粒及空泡變性紅“O”均為陰性。免疫熒光：IgG(-)、IgA(-)、IgM(+)、C3(-)、C1q(-)、kappa(-)、lambda(-)、PLA2R(-)、TSHD7A(-)。電鏡：毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性。腎小囊壁層細(xì)胞空泡變性,無明顯增生。腎小球基底膜節(jié)段性增厚,足突彌漫融合,部分足細(xì)胞空泡變性呈泡沫狀,次級溶酶體增多并見大量髓樣小體和斑馬小體(見圖2),未見電子致密物沉積。最后報告：高度疑為Fabry病腎病,建議臨床完善相關(guān)基因檢查。

圖1 腎組活檢

圖2 腎組活檢

溶酶體貯積癥檢驗示：α-Gal A為0.41(參考范圍2.4～17.65),結(jié)果提示α-Gal A低于正常值范圍,符合Fabry病的改變。

基因檢測：在GLA基因上檢測出1個c.902G>A(p.Arg301Gln)的半合子變異位點,此變異為錯義變異,在Clinvar數(shù)據(jù)庫中被收錄為致病變異,c.902G>A變異在男性中通常會導(dǎo)致遲發(fā)型Fabry病,患者在男性通常在成年期出現(xiàn)心律失常、左心室肥厚(LVH)或蛋白尿以及腎功能不全導(dǎo)致腎衰竭。

患者入院后給予纈沙坦膠囊(80mg,1次/d)聯(lián)合貝那普利(20mg,1次/d)降壓降尿蛋白及調(diào)脂等對癥支持治療。院外繼續(xù)口服上述藥物治療,2個月后24h尿蛋白定量為1.04g,復(fù)查心臟彩超示雙室肥厚、左室舒張功能減低(Ⅰ級),給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片100mg,2次/d改善心功能,目前該患者仍在我院門診隨訪中,隨著半乳糖苷酶在我國的上市,后期考慮給予半乳糖苷酶進(jìn)行治療。

2 討論

法布雷病(Fabry disease,Fabry病)又稱“Aderson-Fabry病(Aderson-Fabry disease,AFD)”是一種罕見的X染色體連鎖性溶酶體貯積癥(LSDs)。主要由位于X染色體長臂中的Xq22編碼的α-半乳糖苷酶(α-Gal A)的GLA基因發(fā)生突變,使得α-Gal A的活性下降或功能喪失,導(dǎo)致溶酶體內(nèi)的鞘糖脂,尤其以神經(jīng)酰胺三己糖苷(Gb3)為主無法正常代謝,漸進(jìn)性的沉積于人體各組織及器官如皮膚、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等,從而造成機體產(chǎn)生一系列漸進(jìn)性損害[1-3]?；颊呖梢猿霈F(xiàn)四肢神經(jīng)性疼痛、少汗、皮膚血管角質(zhì)瘤(以坐浴區(qū)多見)、心室肥厚、腦卒中、蛋白尿、嚴(yán)重者腎功能不全等[4]。有數(shù)據(jù)表明,該病在國外的發(fā)病率為1/40 000～1/170 000,在國內(nèi)尚無人群患病率的統(tǒng)計數(shù)據(jù),上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院曾報道,在終末期腎衰透析患者中此病的患病率可達(dá)0.12%,在意大利,新生兒篩查的發(fā)病率為1∶3 100,而在臺灣,這一比率可達(dá)1∶1 500[1,4]。這表明這一疾病的診斷可能被大多數(shù)人忽視,主要與其多樣的臨床表型相關(guān),目前已知的GLA基因突變已經(jīng)有1 000多種,基因型與表型之間的關(guān)系極其復(fù)雜,因為同一基因表型可能導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn),因此該病在臨床上的誤診率及漏診率均較高。

已知的Fabry病主要有經(jīng)典型和遲發(fā)型兩種臨床表型。經(jīng)典型主要發(fā)生在α-Gal A活性低于1%的男性中,遲發(fā)型主要發(fā)生在α-Gal A活性高于1%的女性和男性中。由于Fabry病為X連鎖性疾病,通常情況下,男性雜合子表現(xiàn)更為嚴(yán)重,女性起病一般較晚,表現(xiàn)更多樣化,進(jìn)展也更為緩慢。經(jīng)典型的診斷標(biāo)準(zhǔn)為GLA基因發(fā)生突變、α-Gal A≤標(biāo)準(zhǔn)值的5%、出現(xiàn)一個或多個Fabry病的經(jīng)典表現(xiàn)如少汗、肢端疼痛、感覺異常、血管角質(zhì)瘤等[5-6]。在僅有GLA基因發(fā)生突變時,而沒有上述經(jīng)典型的臨床表現(xiàn)時歸于遲發(fā)型。

在經(jīng)典的亞型中血管內(nèi)皮細(xì)胞中會有明顯的鞘糖脂沉積,出現(xiàn)皮膚血管角質(zhì)瘤、肢端感覺異常、少汗癥等。隨著疾病的進(jìn)展將會出現(xiàn)心臟和腎臟的受累,出現(xiàn)心室肥厚、蛋白尿等。值得注意的是,腎臟的表現(xiàn)一般與殘存酶活性相關(guān),國外曾有一項研究表明,酶活性低于1%時,在22歲便可診斷為該病,當(dāng)酶活性在1%～7%時,這一診斷年齡可推遲至47歲[6]。此外,Gb3可以累及幾乎所有的腎臟細(xì)胞中,如內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞以及腎小管細(xì)胞,尤以足細(xì)胞為主,因此Fabry病可導(dǎo)致腎小球、血管、腎小管性疾病。蛋白尿的發(fā)生主要與Gb3沉積于足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,最終導(dǎo)致基底膜增厚和腎小球硬化有關(guān)[6-8]。足細(xì)胞是終末分化的細(xì)胞,意味著不可再生,當(dāng)足細(xì)胞受損甚至是丟失時將會導(dǎo)致蛋白尿的加重,嚴(yán)重時發(fā)展為慢性腎臟病。

Fabry病對腎組織的累及程度主要以腎活檢來確診,光鏡下可出現(xiàn)足細(xì)胞的空泡化、泡沫樣改變,電鏡下出現(xiàn)髓樣小體或斑馬體是Fabry腎病的典型病理表現(xiàn)[7]。在40%～60%的Fabry病患者中,還會出現(xiàn)心臟受累包括左心室肥厚、心肌缺血、心律失常等,收縮功能將在很大程度上會保留,主要以舒張功能受損為主[8]。

本例患者在入院時心臟彩超提示：左心室肥厚、左室收縮功能正常,在出院2個月后隨診時心臟彩超示：雙室肥厚、左室舒張功能減低(Ⅰ級),這與上述Fabry病對心臟受累的特點相契合。此外,該患者并沒有出現(xiàn)經(jīng)典的臨床表現(xiàn)及體征,也無相關(guān)陽性家族史,院外6年的治療期間僅存在單純的蛋白尿,入我院再次行腎組織活檢后報告提示高度懷疑Fabry病。隨后進(jìn)行了α-半乳糖苷酶活性的測定及基因檢測,其c.902G>A變異在男性中通常會導(dǎo)致遲發(fā)型Fabry病,通常在成年期出現(xiàn)心律失常、左心室肥厚(LVH)或蛋白尿以及腎功能不全導(dǎo)致腎衰竭。故結(jié)合上述臨床病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查結(jié)果該患者最終明確診斷為遲發(fā)型Fabry病。經(jīng)給予降壓、降尿蛋白及調(diào)脂等對癥治療2個月后尿蛋白較入院時減輕,在后期的隨訪過程中,復(fù)查心臟彩超出現(xiàn)雙室肥厚、左室舒張功能減低,給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片改善心功能,隨著該病納入醫(yī)保目錄,后期擬給予半乳糖苷酶進(jìn)行特異性治療。由于Fabry病會導(dǎo)致多系統(tǒng)改變,其臨床表現(xiàn)缺乏特異性,因此臨床誤診率極高。當(dāng)臨床病例中出現(xiàn)原因不明的蛋白尿或慢性腎臟病時我們需要考慮到這一疾病的可能,同時臨床工作中腎組織活檢術(shù)將對我們診斷一些原因不明性腎病具有重要的指導(dǎo)意義。